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Verfahren zur Herstellung von neuen Östra-4, 9-dien-3 , 17-diolen und Estern derselben
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Östra-4, 9-diene und insbesondere Östra- - 4, 9-dien-3ss, 17-diole sowie 17-Ester derselben, Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen eine halogenierte Kohlenwasserstoffseitenkette mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in der 17 a -Stel- lung auf.
Die neuen Verbindungen können durch die allgemeinen Formeln
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veranschaulicht werden, in denen Y eine halogenierte Kohlenwasserstoffseitenkette mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen, wie den Trifluorvinyl-, Trifluorpropinyl-, 3', 3', 3'-Trifluorpropenyl- oder einen Halogenäthinylrest, wie den Chlor- oder Bromäthinylrest, bedeutet, während R ein Wasserstoffatom oder
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Butyryl-, Caprylylrest od. dgl., und R, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, der der gleiche sein kann wie der Rest R. Es ist zu bemerken, dass die 3, 5 (10), 9-Triene Enolacylate der entsprechenden 3-Oxo-4, 9-diene sind.
Die Herstellung der Produkte erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man die entsprechenden 3-Oxoverbindungen mit einem stereospezifischen Reduktionsmittel reduziert, wie mit Lithiumalu- miniumhydrid-tri-tert.-butylat in einem inerten organischen Lösungsmittel, oder mit einem andern
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indem man ein Gemisch aus der entsprechenden 3-Oxoverbindung und dem Reduktionsmittel in Tetra- hydrofuran etwa 1 h bei Zimmertemperatur sich selbst überlässt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch zunächst etwa 15 min auf 00C und dann etwa 1 h auf Zimmertemperatur gehalten. Die anfängliche Reaktionsperiode bei der niedrigen Temperatur ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Die Verbindung 17a-Chloräthinyl-östra-4, 9-dien-38, 17-diol wird unmittelbar durch Reduktion der entsprechenden 3-Oxoverbindung hergestellt. Dieses Produkt lässt sich in das 3-Acyloxyderivat überführen, indem man von der leichten Veresterung der 3-ständigen Hydroxygruppe Gebrauch macht.
Durch unmittelbareAcylierung von 17α-Chloräthinyl-17-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on erhält man
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ein Gemisch aus dem 17 - Acylat und dem Enolacetat der 3-Oxoverbindung, z. B. 3,17-Diacetoxy- - 17a-chloräthinyl-östra-3, 5 (10), 9-trien. Dieses Gemisch kann chromatographisch zerlegt werden.
Durch entsprechende Wahl des Zeitpunktes der Acylierung (bezogen auf die erfindungsgemässe ste- reospezifischeReduktion) erhält man entweder 3ss- oder 17ss-Monoacylate oder gegebenenfalls entweder symmetrische oder asymmetrische Diacylate der 4, 9-Diene. Zur Herstellung von Diestern wird vorzugs-
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acylat kann durch Veresterung des reduzierten Produktes, nämlich des 3ss, 178 - Diols, erhalten werden.
Es ist zu beachten, dass die Enolester, d.h. die 3ss,17ss-Diacyloxy-3,5(10),9-triene, symmetrische Diester sind.
Die Alkanoylester sind durch Umsetzung des betreffenden Ausgangsstoffes mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Alkancarbonsäureanhydrid oder einem Alkanoylhalogenid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, erhältlich. Die Veresterung in der 38-Stellung erfolgt leichter als diejenige in der 17ss-Stellung. Im allgemeinen wird die Acylierung in der Stellung 3 einfach dadurch erreicht, dass man die Reaktionsteilnehmer mehrere Stunden bei Zimmertemperatur sich selbst überlässt, oder dass man sie 10 - 30 min auf dem Dampfbad erhitzt. Die Veresterung in der 178-Stellung erfolgt am besten, indem man das Reaktionsgemisch mindestens 5 h auf dem Dampfbad stehen lässt.
Die neuen Verbindungen sind Progestationsmittel und eignen sich in der Humanmedizin zur Behandlung verschiedener Leiden, die eine Therapie mit einem Progestationshormon erfordern. Sie können, entsprechend den Eigenschaften der jeweiligen aktiven Verbindung und der pharmazeutischen Praxis für sich allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabfolgt werden. Im allgemeinen wird die Verbindung in Dosierungen der gleichen Grössenordnung verabfolgt wie andereProgestations- mittel, z. B. Noräthisteron, und die Dosierung kann in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Elixieren oder Sirupen erfolgen, die sich besonders zur oralen Darreichung eignen. Für die parenterale Applikation verwendet man flüssige Verdünnungsmittel in sterilem Zustand.
Zu den bevorzugten, zur Herstellung der neuen Verbindungen verwendbaren Ausgangsstoffen gehören diejenigen der allgemeinen Formel
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in der Y die obige Bedeutung hat.
Diese Verbindungen können aus 3-Methoxy-östra-2, 5 (10)-dien-17-on oder der äquivalenten Alkoxyverbindung hergestellt werden.
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Das oben erwähnte 3-Methoxy-2, 5 (10)-dien kann mit Trifluorvinylmagnesiumbromid zu dem 17et- Trifluorvinylderivat umgesetzt werden. Diese Verbindung lässt sich durch die folgende Formel veranschaulicnen :
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Ein Trifluorpropinylsubstituent wird in die 17a- Stellung des 3-Alkoxy-2, 5 (10)-diens durch Umsetzung mit Trifluorpropin eingeführt, welches zuvor mit Äthylmagnesiumbromid behandelt worden war.
Die 3-Methoxy-17a-trifluorpropinylverbindung entspricht der Formel
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Die, wie oben angegeben, hergestellten, in der 17 a -Stellung durch ungesättigte Halogenkohlenwasserstoffseitenketten substituierten 3-Alkoxy-östra-2, 5 (10)-dien-17ss-ole werden sodann durch Umsetzung mit einer schwachen organischen Säure, vorzugsweise einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, in die in der 17a-Stellung entsprechend substituierten 178-Hydroxy-östra-5 (10)-en-3-one übergeführt. Zum Beispiel wird ein Gemisch des Steroids mit Eisessig in einer wässerigen Lösung in abs. Äthanol und Dioxan mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich das gewünschte Produkt bildet.
Das so erhaltene 17a-Trifluorpropinyl-5 (10) -en wird zu dem 17a- (3', 3', 3'-Trifluorpropenyl) - - derivat reduziert. Die Umsetzung kann an einem Edelmetallkatalysator, wie einem Lindlar-Katalysator (mit Blei entaktiviertes Palladium auf Kalziumcarbonat), bei einem höheren Druck durchgeführt werden.
Die durch die oben angegebene Reihe von Reaktionen erhaltenen, in der 17 a -Stellung durch eine halogenierte Kohlenwasserstoffseitenkette mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen substituierten 17ss-Hydroxy- - östra-5 (10)-en-3-one entsprechen der allgemeinen Formel
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