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Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporinderivaten.
Unter den Verbindungen mit dem Kern der Produkte vom Cephalosporin C-Typ gibt es solche der Klasse des Cephalosporin CA, welche in 3-Stellung des Thiazinringes einen Methyl-tert.-amino- substituenten enthalten, der ein inneres Salz oder Zwitterion bildet.
Die neuen, nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen gehören zur Klasse der Cephalosporin CA-Verbindungen, für die das Cephalosporin CA selbst der Prototyp ist :
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Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung können durch die folgende Formel
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veranschaulicht werden, worin R a-Thienyl, ss -Thienyl, a-Furyl oder ss-Furyl bedeutet, m und n Ooder 1 sind und Rl, das einen Substituenten in der 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes symbolisiert, einen Cyano-, Carboxyl-, Carbamyl-, N-Methylcarbamyl-, Carbo-(C1-C4)-alkoxy-, Hydroxy- oder (C1-C4)- - Alkanoyl-Rest bedeutetj sie umfassen auch die Salze derselben mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren.
Bei der Benennung der neuen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, ist es üblich, die Grundstruktur des gesättigten, ring-kondensierten ss-Lactamthiazins als "Cepham"
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zu bezeichnen und die Verbindungen als Derivate davon zu benennen, wobei die Bezeichnung"Cephem" auf die Grundstruktur mit einer einzigen olefinischen Bindung hinweist. Nach diesem System wird Cephalosporin CA selbst als 7- (5'-Aminoadipamido)-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure be-
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lung 7 befindlichen Radikale sowie der Pyridinverbindung, die zur Substitution der Acetoxygruppe in Stellung 3 angewendet wird, hervorzuheben.
So kann 7- (a-Thienylacetamido)-3- (4'-carbamylpyridinomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als a-Thienylmethylisonicotinamid-cephalosporin CA bezeichnet werden.
Die folgenden Verbindungen veranschaulichen Beispiele für nach der Erfindung herstellbare Cephalosporin CA - Verbindungen :
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-Thienylmethyl-3-butyrylpyridin-cephalosporin CAss-Furylisobutylnicotinat-cephalosporin CA und die Salze derselben mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydro-
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bequem aus der analogen Cephalosporin C-Verbindung, welche die gewünschte Acylamidogruppe in Stellung 7 und die charakteristische Acetoxymethylgruppe in Stellung 3 aufweist, durch Vermischen in wässeriger Lösung mit einem Überschuss des entsprechenden substituierten Pyridins und Umsetzung bei erhöhter Temperatur erhalten werden.
Die Reaktion wird zweckmässig bei PH-Werten von etwa 3 bis 8, 5, vorzugsweise bei pH-Werten von 6 bis 7, und bei Temperaturen von etwa 40 bis etwa 1000 C, vorzugsweise bei etwa 50-75 C, durchgeführt. Unter den bevorzugten Bedingungen ist eine Reaktionszeit von 4 bis 8 h im allgemeinen ausreichend. Niedrige Temperaturen erfordern längere Zeit, während höhere Temperaturen dazu führen können, dass das Produkt abgebaut wird. Die Cephalosporin C-Verbindung kann in Form der freien Säure oder als Salz verwendet werden. Die Pyridinverbindung soll in wenigstens äquimolarem Verhältnis zur Cephalosporin C-Verbindung und vorzugsweise in wesentlichem Überschuss benutzt werden, z.
B. in einem Molverhältnis von 3 : 1 bis 10 : 1 oder mehr, um einen möglichst hohen Umwandlungsgrad der Cephalosporin C-Verbindung zu erreichen ; der verwendete Überschuss kann bequem rückgewonnen und wiederverwendet werden. Unter den Reaktionsbedingungen wird die Acetoxygruppe abgespalten und durch die substituierte Pyridinverbindung ersetzt, wobei die Verknüpfung der letzteren mit der verbleibenden Methylengruppierung direkt mit dem Ringstickstoffatom erfolgt und ein quaternäres Ammoniumderivat gebildet wird, das wieder mit der Carboxylgruppe
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in Stellung 4 ein inneres Salz bildet.
Das gewünschte Produkt kann bequem aus der Reaktionsmischung durch Eindampfen zur Trockne unter Vakuum, Verreiben mit Aceton zur Entfernung der Ausgangsmaterialien und wiederholtes Fällen aus wässeriger Lösung durch Zugabe von Aceton erhalten werden. In vielen Fällen ist es zweckmässig, das Produkt direkt aus wässeriger Lösung umzukristallisieren, indem man es in Wasser bei erhöhter Temperatur auflöst und dann die Lösung kühlt.
Das gewünschte Cephalosporin C-Ausgangsmaterial kann in bequemer Weise durch Acylieren von 7-Aminocephalosporansäure mit einem Acylierungsmittel der gewünschten Struktur unter üblichen Bedingungen erhalten werden. Ein geeignetes Acylierungsmittel ist das entsprechende thienyl- oder furyl- - substituierte Acy1chlorid oder -bromid. Die Acylierung wird in Wasser oder in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter im wesentlichen neutralen Bedingungen und insbesondere
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h.wässerigem, 50 vol.-tigemAceton und einer genügenden Menge Natriumbicarbonat vermischt, um die Auflösung zu begünstigen, wobei die Konzentration der 7-Aminocephalosporansäure etwa 1 bis etwa
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Zimmertemperatur erwärmen,
worauf sie auf einen PH- Wert von etwa 2 angesäuert und mit Äthylacetat oder einem andern unmischbaren Lösungsmittel extrahiert wird. Der Äthylacetatextrakt wird unter Verwendung von Kaliumhydroxyd oder einer andern Base auf einen pH-Wert von etwa 4, 5 eingestellt und mit Wasser extrahiert. Die wässerige Lösung wird abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge Wasser aufgenommen und das acylierte Produkt wird durch Zugabe eines grossen Überschusses von Aceton und erforderlichenfalls von Äther gefällt. Das dabei erhaltene kristalline Material wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Die Acylierung der 7-Aminogruppe kann auch mit der entsprechenden Carbonsäure ausgeführt werden, wenn diese zusammen mit einem äquimolaren Anteil oder einer grösseren Menge eines Carbodiimids eingesetzt wird, wobei die Acylierung bei in solchen Fällen üblichen Temperaturen verläuft.
Beliebige der Carbodiimide sind für diesen Zweck wirksam, in denen der wirksame Rest die-N=C=N- - Struktur ist. Erläuternde Beispiele umfassen N, N'-Diäthylcarbodiimid, N, N'-Di-n-propylcarbodiimid, N, NI - Diisopropylcarbodiimid, N, N 1- Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'- Diallylcarbodiimid, N, N'-bis.
- (p-Dimethylaminophenyl)-carbodiimid, N-Äthyl-N'- (4"-äthylmorpholinyl)-carbodiimid u. dgl. sowie andere geeignete Carbodiimide, wie sie in den USA-Patentschriften Nr. 2, 938, 892 und Nr. 3, 065, 224 beschrieben sind.
Die Acylierung der 7-Aminogruppe kann auch mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden Carbonsäure, zweckmässig dem entsprechenden Säureanhydrid, oder einem gemischten Anhydrid, dem Azid oder einem aktivierten Ester durchgeführt werden. Andere geeignete Derivate können leicht ermittelt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, die lediglich erläuternden, jedoch keineswegs beschränkenden Charakter haben. Die antibiotischen Wirksamkeiten, die nachfolgend angegeben sind, wurden gegen Staphylococcus aureus 209 P unter Anwendung einer entsprechenden Modifikation der Methode von Higgens et al., Antibiotics 0 ; 0 Chemotherapy, 3,50-54 (Januar [1953]) und Loo et al., Journal of Bacteriology, 50,701-709 [1945] durchgeführt.
Beispiel l : (X-Thienylmethylisonicotinamidcephalosporin CA.
Eine Mischung von 101 g des Natriumsalzes von 7- (a-Thienylacetamido) -cephalosporansäure, 200 g Isonicotinamid und 11 Wasser wird 40 h auf 37, 50 C erhitzt und dann unter Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton verrieben (10 l, 5 l und 5 l). Das in Aceton unlösliche Material, das 105 g wiegt, wird mit 300 ml Wasser versetzt, schwach erwärmt, abgekühlt und filtriert.
Das wasserunlösliche Material wird mit 700 ml Aceton verrührt, dann abgetrennt und an der Luft getrocknet. Das dabei erhaltene Produkt, das 32 g wiegt, wird in heissem Wasser gelöst und umkristallisiert. Man erhält 18, 4 g 7-(α-Thienylacetamido)-3-(4'-carbamylpyridinomethyl)-3-cephem- -4-carbonsäure mit einem F. von 147 bis 1500 C (Zers.) mit Maxima im UV-Absorptionsspektrum bei 233 und 262 ma = 16650 bzw. 13550).
Eine umkristallisierte Probe des Produktes zeigte eine antibiotische Aktivität von 690 Penicillin G-Einheiten je mg. Das Produkt ist in Lösung (10 y/ml) in 1/10-molarem Phosphatpuffer im pH-Bereich von 4, 5 bis 7, 5 bei 40 C während eines Monats stabil.
Beispiel 2: α-Thienylmethylnicotinamid-cephalosporin CA.
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1, 0 g Natriumsalz der 7- (a-Thienylacetamido) -cephalosporansäure und 2, 0 g Nicotinamid werden in 50 ml Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wird unter Verwendung von In-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2, 5 eingestellt und es wird 18 h auf 400 C erhitzt. Die Mischung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Aceton (100 ml und 50 ml) verrieben. Das acetonunlösliche Material wird in 3, 5 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 36, 5 ml Aceton wiedergefällt. Die Feststoffe werden mit 40 ml Aceton verrieben und unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält 420 mg 7- (a-Thienylacetamido) -3- (3'-carbamylpyridinomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure mit Maxima im UV-Absorptionsspektrum bei 232 und 260 mg (e = 10 700 bzw. 7750). Die antibiotische Wirksamkeit beträgt 260 Penicillin G-Einheiten/mg.
Beispiel 3 : a-Thienylmethyl-3-hydroxypyridin-cephalosporin CA'
200 mg 7- (a-Thienylacetamido) -3 - (3 l-hydroxypyridinomethyl) -3 -cephem -4- carbonsäure werden gemäss Beispiel 2 durch Umsetzung von 1, 0 g des Natriumsalzes von 7- (a-Thienylacetamido) -cephalo- sporansäure mit 2, 0 g 3-Hydroxypyridin hergestellt. Das Reaktionsprodukt zeigte Maxima im UV-Absorptionsspektrum bei 236 und 322 mg ! ( = 12000 bzw. 2200) sowie eine antibiotische Wirksamkeit von 200 Penicillin G-Einheiten/mg.
Beispiel 4 : a-Thienylmethyl-3- (N'-methylcarbamyl)-pyridin-cephalosporin CA.
370 mg 7- ( < x-Thienylacetamido)-3- (3'- [N"-methylcarbamyl] -pyridinomethyl)-3-cephem-4-car- bonsäure werden nach Beispiel 2 durch Umsetzung von 1, 0 g des Natriumsalzes von 7 - (a-Thienylacet- amido)-cephalosporansäure mit 2, 0g 3- (N'-Methylcarbamyl)-pyridin erhalten. Das Reaktionsprodukt hat Maxima im UV-Absorptionsspektrum bei 235 und 260 mu (e = 13500 bzw. 8 900) und eine antibiotische Aktivität von 260 Penicillin G-Einheiten/mg.
Eine umkristallisierte Probe des Reaktionsproduktes zeigte eine antibiotische Wirksamkeit von 570 Penicillin G-Einheiten/mg.
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bonsäure werden durch Umsetzung von 1, 0 g des Natriumsalzes von 7- (a-Thienylacetamido) -cephalo- sporansäure mit 2,0 g 4-(N'-Methylcarbamyl)-pyridin bei pH 2,9 erhalten, wobei Verfahrensweise und Reaktionsbedingungen wie im Beispiel 2 angewendet werden. Ein 340 mg-Anteil des so erhaltenen Produktes wird durch Auflösen in 2 ml Wasser, Fällung mit 40 ml Aceton, Abfiltrieren, Verreiben mit 40 ml Aceton und Trocknen unter Vakuum gereinigt.
Die Ausbeute an gereinigtem Produkt beträgt 220 mg ; die Absorptionsmaxima im UV-Spektrum liegen bei 232 und 264 mu (e = 11600 bzw. 6550), die antibiotische Aktivität beträgt 490 Penicillin G-Einheiten/mg.
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und der pH-Wert wird unter Verwendung von In-Salzsäure auf 2, 8 eingestellt. Zur Lösung gibt man 6 g 4-Cyanopyridin und erhitzt die Mischung 20 h auf 400 C. Das Reaktionsprodukt wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Acetonanteilen von 500,250 und 250 ml verrieben und dann unter Vakuum getrocknet. Ausbeute 2, 75 g.
Der so erhaltene Festkörper wird in 4 ml Wasser gelöst, mit 80 ml Aceton verrieben und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 75 g. Der Feststoff wird erneut in 4 ml Wasser aufgelöst, mit 100 ml Aceton gefällt, durch Dekantieren abgetrennt, mit 100 ml Aceton verrieben und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 16 g. Der Festkörper wird in 3 ml Wasser gelöst und 3 Tage gekühlt, während welcher Zeit sich ein kristalliner Festkörper ausscheidet. Dieses Material wird abgelöst und gerührt, worauf die Mischung in Eis gekühlt und zentrifugiert wird ; die flüssige Phase wird dekantiert. Es wird 1 ml Wasser zugesetzt und Zentrifugieren sowie Dekantieren werden wiederholt. Der Festkörper wird mit 5 ml Aceton verrieben und im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 70 mg 7- (a-Thienylacetamido) - -3-(4'-cyanopyridinomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure; Absorptionsmaxima im UV-Spektrum bei 2 : 32 und 236 mu (e -20600 bzw . 11300); antibiotische Wirksamkeit entsprechend 500 Penicillin G-Einheiten/mg.
Beispiel 8: α-Thienylmethyl-4-carbomethoxypyridin-cephalosporin CA.
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25 g Natriumsalz von 7- (a-Thienylacetamido) -cephalosporansäure werden in 250 ml Wasser gelöst und zur Lösung werden 50 g Methylisonicotinat zugegeben. Die Mischung wird 41 h auf 370 C erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird viermal mit 1250 ml-Anteilen Aceton verrieben und dann im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 18, 13 g.
Das unreine Produkt wird in 40 ml Wasser gelöst und die Lösung wird gekühlt. Die dabei erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert (etwa 4 g), aus 40 ml Wasser umkristallisiert, mit 40 ml Aceton verrieben und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 1, 6 g 7- (a-Thienylacetamido) -3- (4'-carbomethoxypyridino) - - 3-cephem-4-carbonsäure mit Maxima im UV-Absorptionsspektrum bei 226und263 mil (C = 18600 bzw.
12030) sowie einer antibiotischen Aktivität von 430 Penicillin G-Einheiten/mg.
Beispiel 9 : α-Thienylmethyl-3-cyanopyridin-cephalosporin CA.
3 g Natriumsalz von 7- (a-Thienylacetamido)-cephalosporansäure werden mit 6 g 3-Cyanopyridin während 17, 5 h in der im Beispiel 7 angegebenen Weise zur Reaktion gebracht.
Der Rückstand aus der Reaktionsmischung wiegt 2, 69 g und wird in 5, 3 ml Wasser gelöst, zur Abscheidung von Feststoffen gekühlt, dekantiert, mit 2 ml Wasser verrieben, zentrifugiert, dekantiert und erneut mit 10 ml Aceton verrieben, dekantiert, und unter Vakuum getrocknet. DieAusbeutebeträgt 0, 47 g 7-(α-Thienylacetamido)-3-(3'-cyanopyridino)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. = 127-1280 C.
Die UV-Absorptionsmaxima liegen bei 235 und 264 my (E = 14700 bzw. 10750) und die antibiotische Aktivität beträgt 407 Penicillin G-Einheiten/mg.
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10 : 7- ( < x-Thienylacetamido)-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.Kaliumthiocyanat und 100 g Pyridin in 500 ml Wasser wird unter Verwendung von 10 ml sirupöser Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 6, 5 eingestellt und dann auf 600 C während 6 h unter Rühren erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 25%obigem Amberlite LA-1 (einem flüssigen organischen Anionenaustauscher auf Aminbasis, der in der Acetatform verwendet wird) in Methylisobutylketon, einmal mit 1, 01 und einmal mit 0, 75 I gewaschen, wobei die Kontaktzeit in jedem Falle etwa 20 min beträgt. Abschliessend wird mit 500 ml Methylisobutylketon gewaschen.
Die gewaschene wässerige Schicht wird mit Kristallen der 7- (a-Thienylacetamido) -3-pyridino- methyl-3-cephem-4-carbonsäure beimpft und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Der dabei erhaltene kristalline Festkörper wird abfiltriert, zweimal mit kleinen Volumsmengen kalten Wassers und dann mit einem Überschuss von Äthyläther gewaschen sowie unter Vakuum getrocknet. Man erhält 41 g 7-(α-Thienylacetamido)-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes.
Analyse :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 92% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 12% <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 11% <SEP> S <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 43% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 65% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 36% <SEP> N <SEP> = <SEP> zes <SEP> = <SEP> 14, <SEP> 31% <SEP>
<tb> 14, <SEP> 700 <SEP> ; <SEP> 0. <SEP>
<tb>
Das Reaktionsprodukt zeigt in Infrarot-Absorptions- und Kernmagnetresonanzspektrum, die mit der erwarteten Struktur in Übereinstimmung stehen. Es hat ein durch Titration ermitteltes scheinbares Molekulargewicht von 425 und einen pKa-Wert von 3, 2. Im UV-Absorptionsspektrum zeigt es Maxima bei 239 und 252 mit, wobei molare Extinktionskoeffizienten von 15160 bzw. 13950 vorliegen. Im biologischen Test zeigt es gegen penicillinempfindliche Staphylococcen eine Aktivität entsprechend 1590 Penicillin G-Einheiten/mg.
Die Verbindungen, wie sie gemäss der Erfindung erhalten werden, sind durch Beständigkeit gegen- über der zerstörenden Wirkung der Penicillinase, minimale Toxizität, hohe Aktivität gegen ein breites Spektrum von grampositiven pathogenen Keimen, niedrige, aber wirksame Aktivität gegen zahlreiche gramnegative pathogene Keime und anhaltende (prolongierte) Wirksamkeit nach intramuskulärer Injektion gekennzeichnet, wobei diese Wirksamkeit 7 - 14 Tage oder länger dauert.
Die Verbindungen sind gegen penicillinresistenten Staphylococcus aureus hoch aktiv, sogar in Gegenwart von Serum. In der nachstehenden Tabelle sind die Bereiche der minimalen Hemmkonzentration (MIC) der Verbindungen nach den Ausführungsbeispielen angegeben, wobei die Ermittlungen in beiden Fällen in Gegenwart und in Abwesenheit von Menschenblutserum und gegenüber vier klinisch isolierten penicillinresistenten Staphylococcus aureus-Stämmen nach der Gradientplattenmethode durchgeführt wurden.
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<tb>
<tb>
MIC <SEP> in <SEP> ml <SEP> : <SEP>
<tb> Beispiel
<tb> Nr. <SEP> : <SEP> ohne <SEP> Serum <SEP> : <SEP> mit <SEP> Serum <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 4-0. <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 5-2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0-2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 1, <SEP> 0-3, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 0-2, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 9-4, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8-1, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 8-1, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 3-0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 7-1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0,
<SEP> 3 <SEP>
<tb>
Die Verbindungen sind auch in hohem Masse gegen hämolytische Streptococcen wirksam, wie durch die folgenden Angaben veranschaulicht wird, die eine mittlere wirksame Dosis (EDso) gegen ss-hämolytischen Streptococcus-Stamm C203 an Mäusen angeben, wobei die Verabfolgung oral 1 h nach der Infektion und ein weiteres Mal 4 h später durchgeführt wurde :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> ED, <SEP> mg/kg, <SEP> x2
<tb> Nr. <SEP> :
<SEP>
<tb> 1 <SEP> 1, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 8 <SEP> < <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 1, <SEP> 1
<tb>
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Hemmkonzentrationen von Verbindungen nach den Ausführungsbeispielen 1 - 9 gegen eine Anzahl von gramnegativen Organismen, ermittelt nach der Gradientplattenmethode, an :
EMI6.4
<tb>
<tb> MIC <SEP> in <SEP> γ/ml:
<tb> Organismus <SEP> : <SEP> Beispiel <SEP> :
<SEP>
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP>
<tb> Shigella
<tb> sonnei <SEP> 4 <SEP> 20 <SEP> 23 <SEP> 18 <SEP> 14 <SEP> 22 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 15
<tb> Shigella <SEP> N-9x <SEP> 3,6 <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 15 <SEP> 16 <SEP> 18 <SEP> 13 <SEP> 43 <SEP> 44
<tb> E. <SEP> coli <SEP> N-10x <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 49 <SEP> 23 <SEP> 16 <SEP> 21 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> 15
<tb> E. <SEP> coli <SEP> N-26x <SEP> 4 <SEP> 19 <SEP> 25 <SEP> 19 <SEP> 15 <SEP> 18 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 15
<tb> Klebsiella
<tb> pneumoniae <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 12 <SEP> 13 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 11
<tb> K.
<SEP> pneumoniae
<tb> K-1x <SEP> 3 <SEP> 19 <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> 29
<tb> Aerobacter
<tb> aerogenes <SEP> 4 <SEP> 21 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 13 <SEP> 17 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 13
<tb> x <SEP> = <SEP> klinisch <SEP> isoliert.
<tb>
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Die Verbindung des Beispiels 10 zeigt gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen minimale Hemmkonzentrationen wie die folgenden :
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<tb>
<tb> Organismus <SEP> : <SEP> MIC, <SEP> y/ml <SEP> : <SEP>
<tb> Aerobacter <SEP> aerogenes <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Shigella <SEP> sp. <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 0,1 <SEP>
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> albus <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 0, <SEP> 0078 <SEP>
<tb>