CH479594A - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryl-alkyl-1-Basen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryl-alkyl-1-BasenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryl-alkyl-1-Basen
Durch die US-Patentschrift 2 858 312 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
bekannt geworden. In dieser Formel bedeuten RI und R2 Alkoxy-oder Hydroxylreste ; R3 ist ein niederer Al- kylrest. R4 bedeutet einen niederen Alkylrest oder einen Furfuryl-oder Cyclohexylrest. Diese Verbindungen sollen als Mittel zur Senkung des Blutdruckes verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.2
oder ihrer Salze, wobei RI und R2 gleich oder verschie- den sind und Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, R3 ein niederer Alkylrest ist, X, Y und Z gleich oder verschieden sind und Methylenreste, Athylenreste, Athylidenreste oder Carbonylreste bedeuten, und R4 Wasserstoff oder einen Aryl-, Alkaryl-, Alkoxyaryl-, Halogenaryl-, Dialkylaminoaryl-, Carbäthoxyaryl-, Acyl-, Carbamido-, Arylcarbamido-, Carbureido-, Arylcarbureido-, Acylcarbamido-oder Acylcarbureido-Rest bedeutet und ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
unter Hydrierung mit einer Verbindung der Formel
EMI1.4
oder ihrem Salz umsetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können dazu verwendet werden, das gegebenenfalls darin am Stickstoffatom des Heteroringes sitzende Wasserstoffatom auszutauschen gegen einen organischen Substituenten R4.
Dieser Austausch kann dadurch erfolgen, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel I
EMI1.5
mit einem Isocyansäurederivat der allgemeinen Formel
O=C=NR4 worin R4 a) einen-CO-NH2-Rest, b) Wasserstoff, c) eine Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halo genphenyl-, Alkylaminophenyl-oder Carbäthoxy- phenylgruppe bedeutet, umsetzt und wobei im Fall a) Nitrobiuret, im Falle b) Kaliumcyanat in Gegenwart von Säuren und im Falle c) ein entsprechendes Phenylisocyanat mit der Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
ImFall derUmsetzung gemäss c) liegt derO= C=N- Rest der Cyansäure in den Ausgangsstoffen (Phenylisocyanaten) frei vor und ist zufolge seiner Bindung an den Aromatenkern beständig. Bei den Ausgangsstoffen der Umsetzungen nach a) und b) wird er intermediär gebildet und hernach sofort an die Piperazinbase angelagert.
Im Falle von a) ist für diese intermediäre Entstehung des Isocyansäureesters die Wirkung der stark polaren NO2-Gruppe im Nitrobiuret verantwortlich. Im Falle b) entsteht aus dem Kaliumcyanat und Säure zunächst die freie Cyansäure, die sich in die tautomere Isocyansäure umlagert.
Die neuen Verbindungen können als therapeutische Mittel zur Beeinflussung des zentralen Nervensystems, zum Beispiel als Sedativa oder Hypnotika verwendet werden.
Die nach solchen Verfahren hergestellten Basen kann man in ihre Salze überführen.
Es wurde ferner gefunden, dass man die erhaltenen Razemate mit einer optisch aktiven Säure umsetzen und aus den so erhaltenen Salzen durch fraktioniertes Ausfällen oder durch fraktioniertes Kristallisieren die optisch aktiven Isomere gewinnen kann. Zur Herstellung der optisch aktiven Isomere kann man aber auch so vorgehen, dass man schon optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.
Beispiel 1 N- [1-Phenylpropyl- (2)]-piperazin
EMI2.1
Eine Lösung von 536 g (4 Mol) Phenylaceton und 690 g (8 Mol) Piperazin in 3 1 Athanol wird nach Zusatz von 100 g Raney-Nickel 8 Stunden bei 100 C unter 50 atü Wasserstoffdruck geschüttelt. Die filtrierte Lösung wird eingedampft, der Rückstand fraktioniert in Vakuum destilliert. Das N- [1-Phenylpropyl- (2)]-piperazin siedet bei 108-125 C/0, 5 mm. Es wird noch einmal rektifiziert.
Kp. 115-125 C, Fp. desHydrochlorids 270-275 C
Ausbeute : g
Beispiel 2 N- [p-Methoxyphenylpropyl- (2)]-piperazin
EMI2.2
Eine Lösung von 49 g (0, 3 Mol) p-Methoxyphenylace- ton und 78 g (0,9 Mol) Piperazin in 300 ml Athanol wird nach Zusatz von 20 g Raney-Nickel nach Beispiel 1 hydriert und aufgearbeitet.
Kp. o o. 138139 C
Ausbeute : 28 g
Beispiel 3 N- [1-Phenylpropyl- (2)]-homopiperazin
EMI2.3
Eine Lösung von 54 g (0,4 Mol) Phenylaceton und 200 g (2 Mol) Homopiperazin in 400 ml Athanol wird nach Zusatz von 20 g Raney-Nickel nach Beispiel 1 hydriert und aufgearbeitet.
Kp.", a 115-120 C
Ausbeute : 17 g
Beispiel 4 4- [I-Phenylpropyl- (2)]-2-ketopiperazin
EMI2.4
Eine Lösung von 74 g (0,55 Mol) Phenylaceton und 80 g (0, 80 Mol) 2-Ketopiperazin in 400 ml Athanol wird nach Zusatz von 15 g Raney-Nickel, wie oben beschrie- ben, hydriert. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum destilliert, die Fraktion des rohen 4- [I-Phenylpropyl- (2)]-2-ketopiperazins siedet bei 170-190 C/0, 5 mm.
Diese Fraktion wird in Wasser aufgenommen, mehrmals ausgeäthert und die wässrige Schicht eingedampft. Der feste Rückstand wird durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropanol/Ather vom schwerer löslichen 2-Ketopiperazin befreit, dann noch einmal aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
Fp. 83-87 C
Ausbeute : g
Beispiel 5 N- [1-Phenylpropyl- (2)]-N'-o-äthylphenylpiperazin
EMI2.5
Eine Lösung von 41,5 g (0,31 Mol) Phenylaceton und 47,5 g (0,25 Mol) N-o-Äthylphenylpiperazin in 400 ml Athanol wird unter Zusatz von 15 g Raney-Nickel, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet.
Kp. 165-175 C, Fp. des Hydrochlorids 250-253 C
Ausbeute : 18,5 g
Beispiel 6 N- [1-Phenylpropyl-(2)]-N'-p-chlorphenylpiperazin
EMI3.1
Eine Lösung von 67 g (0,5 Mol) Phenylaceton und 78 g (0,4 Mol) N-p-Chlorphenylpiperazin in 300 ml Athanol wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert. Aus der heiss filtrierten Lösung kristallisiert das Reaktionsprodukt. Es wird aus Athanol umkristallisiert.
Fp. 90-92 C, Fp. des Hydrochlorids 212-214 C
Ausbeute : 72 g
Beispiel 7 N- [1-Phenylpropyl- (2)]-piperazin-N'carbonsäureureid
EMI3.2
Zu einer 50 C warmen Lösung von 29 g (0,14 Mol) N- [1-Phenylpropyl-(2)]-piperazin (Beispiel 1) in 100 ml 50 oxo Methanol/Wassergemisch werden 22 g (0,16 Mol) c,-Nitrobiuret in Portionen gegeben. Die anfangs klare Lösung, aus der sich lebhaft Nz0 entwickelt, wird all mählich auf 80 C erwärmt. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung lässt man abkühlen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 138-142 C
Ausbeute : 20 g
Beispiel 8 N- [1-p-Methoxyphenylpropyl- (2)]-piperazin-N'-carbon- säureureid
EMI3.3
Eine Lösung von 15 g (0,064 Mol) N- [l-p-Methoxy- phenylpropyl- (2)]-piperazin in 75 ml 50"/o Methanol/ Wassergemisch wird, wie in Beispiel 9 angegeben, mit 9,5 g (0,064 Mol) co-Nitrobiuret umgesetzt und aufgearbeitet.
Fp. 173-175 C
Ausbeute : 11 g
Beispiel 9 1- [1-Phenylpropyl- (2)]-piperazino-4-carbonsäureamid
EMI3.4
Eine Lösung von 102 g (0,5 Mol) N- [1-Phenylpropyl- (2)]-piperazin und 61 g (0,75 Mol) Kaliumcyanat in 300 ml Wasser wird mit 45 ml Eisessig versetzt und langsam auf 60 C erwärmt. Nach 8 Stunden lässt man abkühlen und saugt die abgeschiedenen Kristalle des Carbamides ab. Sie werden aus Aceton umkristallisiert.
Fp. 117-120 C
Ausbeute : 103 g
Beispiel 10 N- [l-Phenylpropyl- (2)]-piperazincarbonsäureanilid
EMI3.5
15 g (0,075 Mol) N- [I-Phenylpropyl- (2) 1-piperazin (Beispiel 1) in 60 ml absolutem Ather werden langsam mit einer Lösung von 8,9 g (0,075 Mol) Phenylisocyanat in 30 ml absolutem Ather versetzt und nach dem Abklingen der Reaktion noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Athanol/Wasser umkristillisiert.
Claims (1)
- Fp. 140-142 C Ausbeute : 17 g PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.6 oder ihrer Salze, wobei RI und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, R3 ein niederer Alkylrest ist, X, Y und Z gleich oder verschieden sind und Methylenreste, Athylenreste, Athylidenreste oder Carbonylreste bedeuten, und R4 Wasserstoff oder einen Aryl-, Alkaryl-, Alkoxyaryl-, Halogenaryl-, Dialkylaminoaryl-, Carbäthoxyaryl-, Acyl-, Carbamido-, Arylcarbamido-, Carbureido-, Arylcarbureido-, Acylcarbamido-oder Acylcarbureido-Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formel EMI3.7 unter Hydrierung mit einer Verbindung der Formel EMI3.8 oder ihrem Salz umsetzt.PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I EMI4.1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II EMI4.2 worinR4 a) einen NH2-CO-Rest, b) Wasserstoff, c) eine Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halo genphenyl-, Alkaminophenyl-oder Carbäthoxyphe- nylgruppe bedeutet, durch Umsetzung von a) Nitrobiuret, b) Ka liumcyanat, in Gegenwart von Säure oder c) einem entsprechenden Phenylisocyanat mit der Verbindung der Formel I.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Form der freien Stickstoffbase erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Racemate mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und aus den so erhaltenen Salzen durch fraktioniertes Ausfällen oder Kristallisieren die optisch aktiven Isomere gewinnt.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von optisch aktiven Ausgangsstoffen ausgeht.4. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man von optisch aktiven Ausgangsstoffen ausgeht.
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