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Verfahren zur Herstellung von neuen 22-Guanidylsteroiden und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 22-Guanidylsteroiden der allgemeinen Formel
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Die neuen 22-Guanidylsteroide der oben angegebenen allgemeinen Formel sind bakteriostatisch, fungistatisch und trichomonocidal wirksam. Insbesondere zeigen sie gute Wirkung gegen pathogene Hefen und Hautpilze, wie z. B. Candida albicans, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermatophyton floccosum und Aspergillus fumigatus sowie gegen Trichomonaden, wie z. B. Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus. Ausserdem sind sie wirksam gegen z. B. Staphylococcen, Klebsiella pneumoniae und gegen die Proteusgruppe. So wird beispielsweise das Wachstum von Candida albicans mit 2 y 22-Guanidyl-5B-bis-norcholan-3a-ol-N-acetat/ml im üblichen Röhrchenverdünnungstest total gehemmt, wogegen mit dem als Standard bekannten Nystatin erst mit 10 y/ml Wirkung erzielt wird.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vorteilhaft zur Bekämpfung solcher Mikroorganismen anwendbar, die gegen andere Wirkstoffe bereits Resistenzerscheinungen zeigen. So wird beispielsweise das Wachstum des penicillin-resistenten Staphylococcus pyogenes
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test total gehemmt, wogegen mit dem bekannten d (-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetyl-amino- propan-l, 3-diol erst mit mehr als 10 y/ml Wirkung erzielt wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bezüglich ihres Wirkungsspektrums somit durch eine erwünscht grössere chemotherapeutische Breite ausgezeichnet. Von den in der medizinischen Praxis entsprechend angewendeten Verbindungen, z. B. dem Fucidin, ist dagegen bekannt, dass sie gegen Hefen, Hautpilze und Trichomonaden unwirksam sind.
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Die neuen 22-Guanidylsteroide werden erfindungsgemäss erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X die oben genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Cyanamid oder mit einem
Salz von S-Alkyl-oder S-Aralkylisothioharnstoff umsetzt und gewünschtenfalls eine 3-Hydroxylgruppe verestert oder eine 3-Acyloxygruppe verseift und/oder aus dem primär entstandenen 22-Guanidylsalz die freie Base in üblicher Weise freimacht und gewünschtenfalls mit einer andern Säure in ein Salz überführt.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Säuren geeignet. Als Beispiele für solche Säuren sind zu nennen : Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Capron- säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a.
Bei Einführung des 22-Guanidylrestes mittels S-Alkyl-oder S-Aralkylisothioharnstoff wird im Ver- lauf der Reaktion Alkyl-bzw. Aralkylmercaptan frei. Da bekanntermassen die Umsetzung zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des angewendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird, sind als Reaktionspartner insbesondere S-Alkylisothioharnstoffe, z. B. S-Methyliso- thioharnstoff, gut geeignet, weil das sich bildende, leicht flüchtige S-Alkylmercaptan schon im Verlauf der Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch destilliert.
Die verfahrensgemäss herstellbaren Produkte dienen zur äusseren, parenteralen oder oralen Behandlung beispielsweise folgender Erkrankungen : Dermatomycosen, septische Zustände, Pneumonien, Harnwegeinfektionen usw.
Insbesondere sind sie auch zur Behandlung von Mischinfektionen gut geeignet. Sie werden dazu in an sich bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen verarbeitet und in die gebräuchlichen Darreichungsformen überführt, wie z. B. Tabletten, Dragées, Salben, Tinkturen, Sprays usw.
Beispiel 1 : a) 560 mg 22- Amino-5ss-bisnorcholan werden in 3 ml heissem Äthanol gelöst und in der Siedehitze eine Lösung von 240 mg S-Methylisothioharnstoff-acetat in 1, 5 ml Wasser zugetropft. Man erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 6 h unter Rückfluss und engt danach unter Zusatz von Benzol zur Trockne ein.
Das Rohprodukt wird mit 50 ml Essigester ausgekocht und heiss filtriert. Nach Umkristallisation aus Eisessig/Aceton werden 210 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat vom F. 222 bis 2240 C erhalten. b) 280 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat werden in 10 ml Äthanol in der Wärme gelöst und dazu tropfenweise 1 ml 6n-HCl gegeben. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 220 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-Hydrochlorid ; F.
304 bis 3060 C (Zers.).
Beispiel 2 : a) 840 mg 22- Amino-5ss- bisnorcholan-3ct-ol werden in 4, 5 ml heissem Äthanol gelöst und dazu in der Siedehitze eine Lösung von 360 mg S-Methylisothioharnstoff-acetat in 2 ml Wasser getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch so lange unter Rückfluss erhitzt, bis kein Methylmercaptan mehr entweicht. Danach wird unter vermindertem Druck und Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt zweimal mit heissem Essigester ausgerührt. Es wird heiss abgesaugt und aus Eisessig/Aceton umkristallisiert.
Man erhält 750 mg 22-Guanidyl-5B-bisnorcholan-3ct-ol- N-acetat vom F. 235 bis 2360 C (Zers.). b) Analog Beispiel Ib) werden aus 250 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3ct-ol-acetat 00 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3a-ol-Hydrochlorid erhalten ; F. 295 bis 2980 C (Zers.).
Beispiel 3 : 1 g 22-Amino-5ss-bisnorcholan-Hydrochlorid wird mit 1 g Cyanamid in 25 ml abs.
Äthanol im Bombenrohr lü g auf 1300 C erhitzt. Nach Abkühlung und Öffnen des Bombenrohres wird
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vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat auf 1/5 des Volumens eingeengt. Das dabei ausgefallene Dicyandiamid wird abfiltriert und das Filtrat mit etwa 250 ml Aceton verdünnt. Man lässt etwa 16 h in der Kälte stehen und saugt das ausgefallene 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-Hydrochlorid ab ; Ausbeute 450 mg, F. 304 bis 3060 C (Zers.).
Beispiel 4 : 1, 38 g 22-Amino-5a-bisnorcholan und 0, 69 g S-Methylisothioharnstoff-acetat werden analog Beispiel 2a) umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Eisessig werden 0,55 g 22-Guanidyl-5a-bisnorcholan- N-acetat vom F. 245 bis 2480 C (Zers.) erhalten.
Beispiel 5 : 0, 8 g 22-Amino-5ss-bisnorcholan-3-on und 0, 4 g S-Methylisothioharnstoff-acetat
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und umkristallisiert. Man erhält 0, 25 g 22-Gua-nidyl-5ss-bisnorcholan-3-on-N-acetat.
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Process for the production of new 22-guanidyl steroids and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new 22-guanidyl steroids of the general formula
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The new 22-guanidyl steroids of the general formula given above are bacteriostatic, fungistatic and trichomonocidal. In particular, they show good activity against pathogenic yeasts and skin fungi, such as. B. Candida albicans, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermatophyton floccosum and Aspergillus fumigatus and against Trichomonads such. B. Trichomonas vaginalis and Trichomonas fetus. They are also effective against z. B. Staphylococci, Klebsiella pneumoniae and against the Proteus group. For example, the growth of Candida albicans with 2 y 22-guanidyl-5B-bis-norcholan-3a-ol-N-acetate / ml is totally inhibited in the usual tube dilution test, whereas with the standard nystatin only with 10 y / ml effect is achieved.
In addition, the compounds obtainable according to the invention can advantageously be used for combating those microorganisms which already show signs of resistance to other active ingredients. For example, the growth of the penicillin-resistant Staphylococcus pyogenes
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test totally inhibited, whereas with the well-known d (-) - threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloroacetyl-aminopropane-1,3-diol an effect of more than 10 y / ml is only achieved.
The compounds obtainable according to the invention are thus distinguished in terms of their spectrum of activity by a desired greater chemotherapeutic breadth. Of the compounds used accordingly in medical practice, e.g. B. fucidin, on the other hand, is known to be ineffective against yeasts, skin fungi and trichomonads.
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The new 22-guanidyl steroids are obtained according to the invention by adding compounds of the general formula
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wherein X has the abovementioned meaning, in a manner known per se with cyanamide or with a
Reacts salt of S-alkyl or S-aralkylisothiourea and, if desired, esterifies a 3-hydroxyl group or saponifies a 3-acyloxy group and / or frees the free base from the primarily 22-guanidyl salt in the usual way and, if desired, into a salt with another acid convicted.
Inorganic and organic acids are suitable for salt formation. Examples of such acids are: hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, butyric acid, caproic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid and the like. a.
When the 22-guanidyl radical is introduced by means of S-alkyl- or S-aralkylisothiourea, alkyl or. Aralkyl mercaptan free. Since it is known that the reaction is expediently carried out at elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used, particularly S-alkylisothioureas, eg. B. S-methylisothiourea, well suited because the easily volatile S-alkyl mercaptan that is formed distills from the reaction mixture during the reaction.
The products that can be manufactured in accordance with the process are used for external, parenteral or oral treatment of the following diseases, for example: dermatomycoses, septic conditions, pneumonia, urinary tract infections, etc.
In particular, they are also well suited for the treatment of mixed infections. For this purpose, they are processed in a manner known per se with the carrier substances customary in galenic pharmacy and converted into the usual dosage forms, such as. B. tablets, dragees, ointments, tinctures, sprays, etc.
Example 1: a) 560 mg of 22-amino-5ss-bisnorcholane are dissolved in 3 ml of hot ethanol and a solution of 240 mg of S-methylisothiourea acetate in 1.5 ml of water is added dropwise at the boiling point. The reaction mixture is heated under reflux for about 6 h and then concentrated to dryness with the addition of benzene.
The crude product is boiled with 50 ml of ethyl acetate and filtered hot. After recrystallization from glacial acetic acid / acetone, 210 mg of 22-guanidyl-5ss-bisnorcholane acetate with a melting point of 222 to 2240 ° C. are obtained. b) 280 mg of 22-guanidyl-5ss-bisnorcholane acetate are dissolved in 10 ml of warm ethanol and 1 ml of 6N HCl is added dropwise. After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed and dried. 220 mg of 22-guanidyl-5ss-bisnorcholane hydrochloride are obtained; F.
304 to 3060 C (dec.).
Example 2: a) 840 mg of 22-amino-5ss-bisnorcholan-3ct-ol are dissolved in 4.5 ml of hot ethanol and a solution of 360 mg of S-methylisothiourea acetate in 2 ml of water is added dropwise at the boiling point. The reaction mixture is then heated under reflux until no more methyl mercaptan escapes. It is then concentrated to dryness under reduced pressure and with the addition of benzene, and the crude product obtained is extracted twice with hot ethyl acetate. It is suctioned hot and recrystallized from glacial acetic acid / acetone.
750 mg of 22-guanidyl-5B-bisnorcholan-3ct-ol-N-acetate with a melting point of 235 to 2360 ° C. (decomp.) Are obtained. b) Analogously to Example Ib), from 250 mg of 22-guanidyl-5ss-bisnorcholan-3ct-ol-acetate, 00 mg of 22-guanidyl-5ss-bisnorcholan-3a-ol hydrochloride are obtained; F. 295 to 2980 C (dec.).
Example 3: 1 g of 22-amino-5ss-bisnorcholane hydrochloride is mixed with 1 g of cyanamide in 25 ml of abs.
Ethanol heated to 1300 C in a bomb tube. After cooling down and opening the bomb tube
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the insolubles are filtered off and the filtrate is concentrated to 1/5 of the volume. The dicyandiamide which has precipitated out is filtered off and the filtrate is diluted with about 250 ml of acetone. The mixture is left to stand in the cold for about 16 hours and the 22-guanidyl-5ss-bisnorcholane hydrochloride which has precipitated is filtered off with suction; Yield 450 mg, m.p. 304-3060 C (dec.).
Example 4: 1.38 g of 22-amino-5a-bisnorcholane and 0.69 g of S-methylisothiourea acetate are reacted and worked up analogously to Example 2a). After recrystallization from acetone / glacial acetic acid, 0.55 g of 22-guanidyl-5a-bisnorcholan-N-acetate with a melting point of 245 to 2480 ° C. (decomp.) Are obtained.
Example 5: 0.8 g of 22-amino-5ss-bisnorcholan-3-one and 0.4 g of S-methylisothiourea acetate
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and recrystallized. 0.25 g of 22-guanidyl-5ss-bisnorcholan-3-one-N-acetate are obtained.