AT271760B - Verfahren zur Herstellung von neuen 22-Guanidylsteroiden und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   22-Guanidylsteroiden   und deren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   22-Guanidylsteroiden   der allgemeinen Formel 
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   Die neuen 22-Guanidylsteroide der oben angegebenen allgemeinen Formel sind bakteriostatisch, fungistatisch und trichomonocidal wirksam. Insbesondere zeigen sie gute Wirkung gegen pathogene Hefen und Hautpilze, wie z. B. Candida albicans, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermatophyton floccosum und Aspergillus fumigatus sowie gegen Trichomonaden, wie z. B. Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus. Ausserdem sind sie wirksam gegen z. B. Staphylococcen, Klebsiella pneumoniae und gegen die Proteusgruppe. So wird beispielsweise das Wachstum von Candida albicans mit 2 y   22-Guanidyl-5B-bis-norcholan-3a-ol-N-acetat/ml   im üblichen Röhrchenverdünnungstest total gehemmt, wogegen mit dem als Standard bekannten Nystatin erst mit 10 y/ml Wirkung erzielt wird.

   Darüber hinaus sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vorteilhaft zur Bekämpfung solcher Mikroorganismen anwendbar, die gegen andere Wirkstoffe bereits Resistenzerscheinungen zeigen. So wird beispielsweise das Wachstum des penicillin-resistenten Staphylococcus pyogenes 
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 test total gehemmt, wogegen mit dem bekannten   d (-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetyl-amino-   propan-l, 3-diol erst mit mehr als 10 y/ml Wirkung erzielt wird. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bezüglich ihres Wirkungsspektrums somit durch eine erwünscht grössere chemotherapeutische Breite ausgezeichnet. Von den in der medizinischen Praxis entsprechend angewendeten Verbindungen, z. B. dem Fucidin, ist dagegen bekannt, dass sie gegen Hefen, Hautpilze und Trichomonaden unwirksam sind.

   

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Die neuen   22-Guanidylsteroide   werden erfindungsgemäss erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin X die oben genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Cyanamid oder mit einem
Salz von   S-Alkyl-oder S-Aralkylisothioharnstoff   umsetzt und gewünschtenfalls eine 3-Hydroxylgruppe verestert oder eine 3-Acyloxygruppe verseift und/oder aus dem primär entstandenen   22-Guanidylsalz   die freie Base in üblicher Weise freimacht und gewünschtenfalls mit einer andern Säure in ein Salz überführt. 



   Zur Salzbildung sind anorganische und organische Säuren geeignet. Als Beispiele für solche Säuren sind zu nennen : Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Capron- säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a. 



   Bei Einführung des 22-Guanidylrestes mittels   S-Alkyl-oder S-Aralkylisothioharnstoff   wird im Ver- lauf der Reaktion Alkyl-bzw. Aralkylmercaptan frei. Da bekanntermassen die Umsetzung zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des angewendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird, sind als Reaktionspartner insbesondere   S-Alkylisothioharnstoffe, z. B. S-Methyliso-   thioharnstoff, gut geeignet, weil das sich bildende, leicht flüchtige S-Alkylmercaptan schon im Verlauf der Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch destilliert. 



   Die verfahrensgemäss herstellbaren Produkte dienen zur äusseren, parenteralen oder oralen Behandlung beispielsweise folgender Erkrankungen : Dermatomycosen, septische Zustände, Pneumonien, Harnwegeinfektionen usw. 



   Insbesondere sind sie auch zur Behandlung von Mischinfektionen gut geeignet. Sie werden dazu in an sich bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen verarbeitet und in die gebräuchlichen Darreichungsformen überführt, wie z. B. Tabletten, Dragées, Salben, Tinkturen, Sprays usw. 



   Beispiel 1 : a) 560 mg   22- Amino-5ss-bisnorcholan   werden in 3 ml heissem Äthanol gelöst und in der Siedehitze eine Lösung von 240 mg S-Methylisothioharnstoff-acetat in 1, 5 ml Wasser zugetropft. Man erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 6 h unter Rückfluss und engt danach unter Zusatz von Benzol zur Trockne ein. 



  Das Rohprodukt wird mit 50 ml Essigester ausgekocht und heiss filtriert. Nach Umkristallisation aus Eisessig/Aceton werden 210 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat vom F. 222 bis 2240 C erhalten. b) 280 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat werden in 10 ml Äthanol in der Wärme gelöst und dazu tropfenweise 1 ml 6n-HCl gegeben. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 220 mg   22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-Hydrochlorid ;   F. 



  304 bis 3060 C (Zers.). 



   Beispiel 2 : a) 840 mg   22- Amino-5ss- bisnorcholan-3ct-ol   werden in 4, 5 ml heissem Äthanol gelöst und dazu in der Siedehitze eine Lösung von 360 mg S-Methylisothioharnstoff-acetat in 2 ml Wasser getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch so lange unter Rückfluss erhitzt, bis kein Methylmercaptan mehr entweicht. Danach wird unter vermindertem Druck und Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt zweimal mit heissem Essigester ausgerührt. Es wird heiss abgesaugt und aus Eisessig/Aceton umkristallisiert.

   Man erhält 750 mg   22-Guanidyl-5B-bisnorcholan-3ct-ol- N-acetat vom   F. 235 bis   2360   C (Zers.). b) Analog Beispiel   Ib)   werden aus 250 mg   22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3ct-ol-acetat 00   mg   22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3a-ol-Hydrochlorid erhalten ;   F. 295 bis 2980 C   (Zers.).   



   Beispiel   3 : 1   g 22-Amino-5ss-bisnorcholan-Hydrochlorid wird mit 1 g Cyanamid in 25 ml abs. 



  Äthanol im Bombenrohr lü g auf 1300 C erhitzt. Nach Abkühlung und Öffnen des Bombenrohres wird 

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 vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat auf 1/5 des Volumens eingeengt. Das dabei ausgefallene Dicyandiamid wird abfiltriert und das Filtrat mit etwa 250 ml Aceton verdünnt. Man lässt etwa 16 h in der Kälte stehen und saugt das ausgefallene 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-Hydrochlorid   ab ; Ausbeute   450 mg, F. 304 bis 3060 C   (Zers.).   



   Beispiel 4 : 1, 38 g   22-Amino-5a-bisnorcholan   und 0, 69 g S-Methylisothioharnstoff-acetat werden analog Beispiel 2a) umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Eisessig werden 0,55 g   22-Guanidyl-5a-bisnorcholan- N-acetat   vom F. 245 bis 2480 C (Zers.) erhalten. 



   Beispiel 5 : 0, 8 g   22-Amino-5ss-bisnorcholan-3-on und 0, 4 g S-Methylisothioharnstoff-acetat   
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   und umkristallisiert. Man erhält 0, 25 g 22-Gua-nidyl-5ss-bisnorcholan-3-on-N-acetat.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 C=0,, C oder Cdurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.6 worin X die obengenannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Cyanamid oder mit einem Salz von S-Alkyl-oder S-Aralkylisothioharnstoff umsetzt und gewünschtenfalls eine 3-Hydroxylgruppe verestert oder eine 3-Acyloxygruppe verseift und/oder aus dem primär entstandenen 22-Guanidylsalz die freie Base in üblicher Weise freimacht und gewünschtenfalls mit einer andern Säure in ein Salz überführt.