<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten und ihren Salzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ri niederes Alkenyloxy, niederes Alkinyloxy, Halogen-nieder-alkoxy, Polyhalogen-nieder-alkoxy, Halogen-nieder-alkinyloxy, Phenoxy oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein-oder mehrfach substituiertes Phenoxy und R2 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen von erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man
2-Nitroimidazol mit einem 1,2-Propylenoxyd der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
Die Umsetzung mit dem Oxiranderivat II zwecks Bildung der Alkohole I a wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 50 und 150 C und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds (z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd), eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat), eines Amins oder von Ammoniak, ausgeführt. Die Umsetzung kann jedoch gewünschtenfalls auch in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels vorgenommen werden. Das Oxiranderivatkann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Es kann jedoch auch ein spezielles Lösungsmittel, wie ein Alkohol, z.
B. Äthanol, zugesetzt werden. Auch Wasser kann als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Ester der Alkohole I a können auf übliche Art aus diesen Alkoholen durch Behandlung mit einer niederen Alkancarbonsäure, bzw. mit esterbildenden Derivaten solcher Säuren, wie den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, wie den Säurechloriden, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze können als antimikrobielle Mittel verwendet werden, besonders gegen Bakterien, Fungi, pathogene Hefen und Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Histomonas meleagridis, Endamoeba histolytica, Trypanosomen, z. B. T. cruzi, T. rhodesiense, T. congolense. Die Verbindungen der Formel I können dementsprechend z. B. als Germicide, Trichomonacide, Histomonacide, Trypanocide oder als Mittel zur Bekämpfung von Hefeinfektionen Verwendung finden.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich besonders zur Behandlung von durch Protozoen verursachten Infektionen, wie z. B. Trichomoniasis oder Histomoniasis. Diejenigen Alkohole, in denen Ri Haloalkoxy (wobei Halo Chlor, Brom, Fluor oder Jod sein kann) bedeutet, bilden eine besonders bevorzugte Gruppe.
Für die Behandlung von Infektionskrankheiten, wie Trichomoniasis, Trypanosomiasis oder Histomoniasis, können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oral, parenteral oder topisch angewendet werden. Sie können in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen übergeführt werden, z. B. durch Vermischung mit organischen oder anorganischen Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, pflanzlichen Ölen, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen, Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, Salben oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können auch noch Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, oder auch Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes enthalten.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Für die orale Anwendung kommt z. B. eine Dosierung von ungefähr 10 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht je nach Art und individuellen Verhältnissen in Frage.
Säureadditionssalze können durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Mischung von 50, 0g sublimiertem 2-Nitro-imidazol, 5, 0g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 420 ml absolutem Äthanol und 101 ml l, 2-Epoxy-3- (2-chlor-äthoxy)-propan wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach 50 min ist die Lösung praktisch klar. Nach weitern 20-30 min wird die heisse Lösung filtriert. Die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit 75 ml absolutem Äthanol gewaschen, getrocknet und aus 700 ml kochendem absolutem Äthanol (25 g Tierkohle) umkristallisiert. Man erhält
EMI2.1
Beispiel 2 : Eine Mischung von 5, 07g 2-Nitro-imidazol, 0, 51 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 10,0 ml 1, 2-Epoxy-3-phenoxy-propan und 50 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.
Nach 80 min ist die Lösung mit Ausnahme von etwas K2COa klar. Nach weitern 10 min RückflussSieden wird die Lösung filtriert und das Filtrat abgekühlt. Die sich bildende feste Substanz wird zweimal
EMI2.2
Rühren zum Rückfluss erhitzt, bis das UV-Spektrum der Reaktionsmischung in 0,1 n NaOH ein Maximum bei 328 my und kein Anzeichen einer Schulter bei 370 mp. zeigt. Das heisse Gemisch wird filtriert und der
EMI2.3
Beispiel 4 : Eine Mischung von, 10, 0 g sublimiertem 2-Nitro-imidazol, 100ml absolutem Äthanol, 26,6 ml 1,2-Epxoy-3-(2-chlor-phenoxy)-propan und 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt bis die Lösung klar wird (mit Ausnahme von K2COa), was etwa 45 min dauert. Nach weitern 15 min wird das heisse Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat abgekühlt.
Man erhält ein leicht gefärbtes Produkt. Nach Umkristallisation aus 300 ml siedendem Äthanol (Tierkohle) erhält man 1- (2-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Beispiel 6 : Eine Mischung von 10,00 g sublimiertem 2-Nitro-imidazol, 1,10 g wasserfreiem KCOg, 100 ml absolutem Äthanol und 23, 0 ml 1, 2-Epoxy-3- (2, 2, 2-trifluoräthoxy)-propan wird unter Rühren 80 min zum Rückfluss erhitzt. Man erhält so 1-(2-Nitro-1-imidazolyl)-3-(2, 2, 2-trifluoräthoxy)-2-propanol
EMI3.2
Beispiel 7 : Zu einer abgekühlten Lösung von 15,0 g Natriumhydroxyd in 150 ml destilliertem Wasser gibt man 50,8 g 3-Jodpropargylalkohol und 28,0 ml Epichlorhydrin. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 18 h gerührt.
Die Schichten werden getrennt und die untere organische Schicht wird um Vakuum erwärmt (0,3 mm, Badtemperatur 60 ), um das Wasser und das Epichlorhydrin zu entfernen. Das so erhaltene 1, 2-Epoxy-3- (3-jod-2-propinyloxy)-propan wird getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Ein Gemisch von 7,01 g sublimiertem 2-Nitroimidazol, 0,69 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 48,6 g 1, 2-Epoxy-3- (3-jod-2-propinyloxy)-propan und 100 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren l h zum Rückfluss erhitzt. Man erhält so l- (2-Nitro-l-imidazolyl)-3- (3-jod-2-propinyloxy)-2-propanol als Kristalle
EMI3.3