AT275499B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Phenoläthern und deren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Phenoläthern und deren SäureadditionssalzenInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Phenoläthem und deren Säureadditionssalzen
EMI1.1
bindungen haben insbesondere die Eigenschaft, ss-adrenergische Rezeptoren zu blockieren ; sie wirken daher gegen Angina Pectoris und Arrhythmie.
Die ss-Rezeptorenblocker-Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lässt sich dadurch zeigen, dass sie der stimulierenden Wirkung von Adrenalin auf das Herz entgegenwirken, was sich in der Verminderung des Anstieges der Schlagzahl bei Einwirkung von Adrenalin auf isolierte rechte Aurikula von Ratten zeigt. Diese Verbindungen haben in hohem Ausmass blockierende Wirksamkeit ohne die unerwünschte direkte Stimulierung oder cardiale Depression.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
EMI1.2
worin Rl Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ru Wasserstoff, Chlor oder Brom, R 3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Rl und R3 nicht gleichzeitig Methyl und Rz und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen. Vorzugsweise ist Ri Chlor, Rz Wasserstoff und R3 Methyl.
Weiterhin umfasst die Erfindung auch die Herstellung von Salzen der Aminoverbindungen der Formel I mit ungiftigen pharmakologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren. Geeignete Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Cyclohexylsäulfaminsäure, Essigsäure und Weinsäure. Geeignete anorganische Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze mit ungiftigen pharmakologisch unbedenklichen Säuren werden dadurch gergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
sauerstoffatom und dabei Xl ein Halogenatom ist, mit einem Phenol der allgemeinen Formel
EMI2.1
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
bzw.
EMI2.3
worin Hal ein Halogenatom ist, mit tert. Butylamin umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit tert. Butylamin umsetzt und das erhaltene
EMI2.4
Phenol der allgemeinen Formel m umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phenol der allgemeinen Formel m umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. V mit Ammoniak umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.5
mit einem tert. Butylhalogenid umsetzt, und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze mit ungiftigen, pharmakologisch unbedenklichen Säuren überführt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel1 :1-(2'-Chlor-5'-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-hydrochlorid: 28 g des Natriumsalzes von 2-Chlor-5-methylphenol (hergestellt durch Auflösen von 2-Chlor- - 5-methylphenol in äthylalkoholischer Natronlauge, Einengen und Auskristallisieren lassen) und 27 g Epibromhydrin, gelöst in 200 ml Dimethylformamid, werden 11/2 h bei 700C gerührt, Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und derDestillationsrückstand in 1000 mlWasser gegossen. Das sich abscheidende Öl wird abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 300 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Destillationsrückstand der Ätherlösungen wird mit der anfangs abgetrennten öligen Phase vereinigt und das
<Desc/Clms Page number 3>
Gemisch imHochvakuum destilliert. Bei Kp 107 C/0, 15 mm geht der 2-Chlor-5-methylphenyl-glycid- äther über, welcher später zu farblosen Kristallen vom Fp. 40, 6 C erstarrt. Ausbeute : 30 g.
Eine Mischung von 39, 7 g des wie vorstehend beschrieben hergestellten 2-Chlor-5-methylphenyl- - glycidäthers, 21,9 g tert. Butylamin und 50 ml Äthanol wird unter Rückfluss 12 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend destilliert man Äthanol und überschüssiges Amin ab, nimmt den Destillationsrückstand wieder mit Äthanol auf und rührt in diese Lösung 45 ml konzentrierte Salzsäure ein. Der spontan ausfallende Niederschlag wird scharf abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert (Fp. 229 bis 230 C).
Ausbeute : etwa 42 g (650/0 der Theorie).
Analyse :
EMI3.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 54% <SEP> HCL <SEP> 11, <SEP> 800/0 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 330/0 <SEP> HCL <SEP> 11, <SEP> 83%. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 1- (2', 41-Dibromphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-hydrochlorid :
Zu einer Lösung von 15, 6 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser und 200 ml Dimethylformamid werden 100 g 2, 4-Dibromphenol und 46 g Epibromhydrin gegeben. Der Ansatz wird 11/2 h bei 700C gerührt, anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Destillationsrückstand in 1000 ml Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Öl wird abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Destillationsrückstand wird mit dem anfangs abgeschiedenen Öl vereinigt und im Hochvakuum destilliert.
Man erhält bei 142 bis 1450C/0, 4 mm den Hauptlauf von 2, 4-Dibromphenyl-glycidäther.
Ausbeute : 45,5 g (38% der Theorie).
EMI3.2
EMI3.3
5NaOH alkalisch gemacht und zur Entfernung der letzten Reste des tert. Butylamins mit Wasserdampf destilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen wird in die Benzol-Lösung der Base trockenes HCl-Gas eingeleitet. Das sich hiebei abscheidende 1- (2', 4'-Dibromphenoxy) -2-hy- droxy-3-tert. butylaminopropan-hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert (Fp. 204 bis 2060C).
Beispiel3 :1-(2'[,4'-dibromphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-hydrochlorid:
Eine Lösung von 18 g des wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellten 2, 4-Dibromphenyl-glycid- äthers werden in 60 ml Aceton gelöst und bei Zimmertemperatur langsam in eine Lösung von 28 g NH3 in 250 ml absolutem Äthylalkohol getropft. Man lässt den Ansatz 24 h bei Zimmertemperatur stehen.
Danach wird die Lösung im Vakuum abgedampft. Der Destillationsrückstand wird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff angesäuert, eingeengt und der Destillationsrückstand mit Aceton angerührt. Die abgeschiedene Substanz wird abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und mit Essigsäureäthylester und Äther versetzt ; die hiebei ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit der zuerst ausgefallenen vereinigt und aus Aceton-Äthanol umkristallisiert. Sie wird mit Wasser extrahiert ; der in Wasser unlösliche Anteil wird verworfen und die wässerige Lösung bis zur alkalischen Reaktion mit Natriumhydroxyd versetzt. Hiebei scheidet sich das 1- (2', 4'-Dibromphenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan in Form von farblosen Kristallen ab. Ausbeute 4 g.
Die Titration mit Perchlorsäure in Eisessig ergibt einenGehaltvon 98,8%, berechnet auf 1-(2',4'-Dibromphenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan.Fp.140 C.
32, 5 g des wie vorstehend beschriebenhergestellten 1- (2', 4'-Dibromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino- propans werden mit 20, 5 g tert. Butylbromid und 100 ml Äthanol auf dem Wasserbad 10 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne destilliert und der Rückstand unter Zugabe von Salzsäure in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mittels NaOH alkalisiert und die sich abscheidende Base in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen wird in die Benzol-Lösung der Base trockenes HCI-Gas eingeleitet. Das sich hiebei abscheidende 1-(2',4'-dibromphenoxy)-2-hydroxy- - 3-tert. butylaminopropan-hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. (Fp. 204 bis 2060C).
Beispiel4 :1-(2',4'-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-hydrochlorid:
21, 9 g tert. Butylamin werden in 50 ml Methanol gelöst und auf einmal unter Umrühren zu einer Lösung von 27, 6 g Epichlorhydrin in 50 ml Methanol gegeben. Der Ansatz wird 24 h bei Zimmertemperatur gehalten und danach im Vakuum eingeengt. Der Destillationsrückstand wird im Hochvakuum
<Desc/Clms Page number 4>
destilliert. Bei zwischen 65 bis 66 C/0,6 mm geht das 1-Chlor-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan über.
Ausbeute : 16, 5 g.
18, 5g l-Chlor-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan und 20, 7g 2, 4-Dichlorphenol-natrium werden in 100 ml absolutem Äthalalkohol 4 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Ansatzes wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abgesaugt und das Filtrat in 500 ml Wasser eingegossen. Diese wässerige Phase wird mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherausschüttelungen werden mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Äthers verbleibende ölige Rückstand wird durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol angesäuert. Die nach Zugabe von Aceton erhaltene Abscheidung wird mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 8 g 1-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-hydrochlorid.
Fp. 183, 70C.
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Claims (1)
- Analyse : berechnet : C 47, 50/0 H 6, 13% Cl 32, 37% N 4, 250/0 gefunden : C 47, 70/0 H 6, 13% Cl 32, 28% N 4, 17% EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 :1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Phenoläthern der allgemeinen Formel EMI4.4 worin Ri Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom und Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Rlund R3 nicht gleichzeitig Methyl und Rz und Rs nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen, und derenSäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a)eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.4 bzw. EMI5.5 worin Hal ein Halogenatom ist, mit tert. Butylamin umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 mit tert. Butylamin umsetzt und das erhaltene 1-tert. Butylamino-2,3-oxydopropan bzw. 1-tert. Butylamino-2-hydroxypropan-halogenid- (3) mit einem Phenol der allgemeinen Formel III umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phenol der allgemeinen Formel III umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. V mit Ammoniak umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.6 mit einem tert.Butylhalogenid umsetzt, und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze mit physiologisch indifferenten Säuren überführt. <Desc/Clms Page number 6>2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I einsetzt, worin Rl Chlor, R2 Wasserstoff und Rs Methyl ist.
Priority Applications (1)
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