AT275550B

AT275550B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminocarbonsäureestern in ihrer DL-, D-, und L-Form sowie ihren Additionssalzen

Info

Publication number: AT275550B
Application number: AT569867A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-06-20
Filing date: 1967-06-19
Publication date: 1969-10-27
Also published as: NL6708508A; ES342016A1; GR37468B; FR6624M; SE304268B; BE700184A; ES342017A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminocarbonsäureestern in ihrer DL-, D- und L-Form sowie ihren Additionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel
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in welcher
Ri die oben angegebene Bedeutung hat oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure, wie z.

B. ein Salz oder einen niederen Alkylester oder ihr N-Carboxyanhydrid mit einem Alko- hol der allgemeinen Formel
RI-OH (iii) worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat eines solchen Alko- hols oder mit einem Diazoalkan oder einem Diazoarylalkan, das höchstens 12 Kohlenstoffato- me hat, verestert bzw. umestert und den erhaltenen Ester gewünschtenfalls in ein Additions- salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Beispielsweise setzt man eine Säure der allgemeinen Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einem aliphatischen oder araliphatischenAlkoholder allgemeinen Formel m, in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um. Die Umsetzung der freien Carbonsäure kann z. B. mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder konz. Schwefelsäure, einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluol-oder Benzolsulfonsäure, und auch von Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid stattfinden. Als Lösungsmittel verwendet man überschüssigen Alkohol und/oder ein inertes Lösungsmittel.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Scheidet sich bei der Umsetzung Wasser ab, so wird dieses vorzugsweise durch azeotrope Destillation entfernt.

An Stelle einer freien Säure der allgemeinen Formel II kann man auch einen niederen Ester, wie z. B. den Methyl- oder Äthylester, mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol der allgemeinen Formel III umsetzen. Diese Umesterung wird vorzugsweise in überschüssigem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Natriummethylat oder Aluminiumisopropylat, vorgenommen.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind beispielsweise solche geeignet, deren Reste Ri mit den anschliessend an Formel I explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmen.

Nach einer weiteren Variante dieser Verfahrensführung lässt man eine Säure der allgemeinen Formel Il oder ein Salz einer solchen Säure auf ein funktionelles Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel III, z. B. einen reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols der allgemeinen Formel III, einwirken.

Als solche Salze eignen sich Alkalisalze, wie Natrium- und Kaliumsalze oder Salze von organischen Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dicyclohexyläthylamin, und als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel III Halogenide, wie Bromide oder Chloride, Carbonsäureester, wie z. B. Acetate, Sulfite, ferner Sulfate, Sulfonate, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäureester, Halogenide und Sulfate werden vorzugsweise mit den genannten Salzen, und Acetate oder Sulfite mit den entsprechenden freien Säuren der allgemeinen Formel II umgesetzt. Die Umwandlung der Acetate und Sulfite kann z. B. mit Hilfe von Benzol-oder p-Toluolsulfonsäure bzw. von Perchlorsäure vorgenommen werden.

Ferner kann eine Säure der allgemeinen Formel Il auch mit einem Diazoalkan oder einem Diazoarylalkan, das höchstens 12 Kohlenstoffatome hat, verestert werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie z. B. Isopropanol
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einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
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wird vorzugsweise mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder konz. Schwefelsäure vorgenommen. Als Lösungsmittel verwendet man überschüssigen Alkohol und/oder ein inertes Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan oder abs. Diäthyläther.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IIa stellt man beispielsweise her, indem man Thionylchlorid auf ein N-Acyl-N-benzyloxycarbonyl-lysin in abs. Diäthyläther einwirken lässt. Das Reaktionsge- misch wird vorzugsweise, ohne dass der Ausgangsstoff, das Anhydrid, isoliert wird, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III umgesetzt. Beispiele von Ausgangsstoffen sind Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, deren Reste Ri mit den anschliessend an Formel I explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure als Wirkstoffe an Stelle der freien Basen in Betracht.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 - 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : a) 100 ml auf -100 abgekühltes Methanol werden bei-100 tropfenweise mit 19, 0 g (160Mol)

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temperatur annehmen. Dabei entsteht eine klare Lösung. Nach fünfstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung während 4 h auf 400 erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur vollständigen Entfernung des Schwefeldioxyds und des überschüssigen Chlorwasserstoffes mehrmals in Methanol aufgenommen und das Methanol jeweils im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol-Diäthyläther kristallisiert. Zur Reinigung löst man das rohe Hydrochlorid in 200 ml eiskaltem Wasser und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 300 ml 5% figer Natriumcarbonatlösung.

Die freigesetzte Base wird mit Essigsäureäthylester aus der wässerigen Phase extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird die freie Base durch Zugabe von 25 ml 4n ätherischer Salzsäure ins
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b) 10 g (55mMol) L-Lysinhydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst, mit 10 g basischem Kupfercarbonat [ 2 CUC03'Cu (OH) z] versetzt und während 1 h zum Sieden erhitzt. ÜberschüssigesKupfercarbonat wird abgetrennt. Die blaue Lösung des Kupferlysinats wird auf +20 abgekühlt, 4,4 g (110 mMol) Magnesiumoxyd zugegeben und tropfenweise unter gutem Rühren bei +2 bis +5 mit einer Lösung von
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7[1962]) in 90 ml Dioxan versetzt. Dann wird während 28 h bei Raumtemperatur weitergerührt.

Am Ende der Reaktion zeigt das Gemisch einen PH von 9,7. Es wird auf 00 abgekühlt und durch tropfen-
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ge zum Sieden erhitzt, bis eine klare Lösung entsteht. Beim Abkühlen kristallisiert beinahe reines N6-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-L-lysin aus. Das Rohprodukt wird aus Äthanol-Wasser (1 : 1) kristal-
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Claims

ZersetzungBeispiel 5 : Eine Suspension von 3, 15g (0,01 mMol) N-(p-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-lysin (Herstellung s. Beispiel lb) in 300 ml abs. Dioxan werden auf 400 erwärmt. In diese Suspension leitet man während 3 h Phosgen ein, wobei eine klare Lösung entsteht. Um überschüssiges Phosgen und Salzsäure zu entfernen, wird ein trockener Luftstrom durch die Lösung des N" (p-Chlorbenzyloxycarbonyl)- -L-lysin-N L-Iysin-N2-carboxyanhydrids geblasen. Die Reaktionslösung wird darauf im Vakuum auf 50mleinge- engt, mit 20 ml In methanolischer Salzsäure versetzt und während 5 h auf 450 erwärmt.

Dioxan und Methanol werden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst und das rohe N- (p-Chlor- benzyloxycarbonyl)-L-lysinmethylesterhydrochlorid durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Es wird abfiltriert und gut mit Diäthyläther gewaschen. Das Rohprodukt wird in 20 ml eiskaltem Wasser gelöst und mit einer kalten Lösung von 1, 6 g Natriumcarbonat in 15 ml Wasser versetzt. Die freie Base wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung auf 50 ml gibt man 5 ml 2n ätherische Salzsäure zu. Das N (p-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-lysinmethylesterhydrochlorid wird mit Diäthyläther ausgefällt. Es wird abfiltriert und zur vollständigen Reinigung aus Methanol-Diäthyläther kristallisiert.

Smp. 159, 5-160 , EMI5.4 [ cd25 , +14, 2 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel EMI5.5 in welcher R1 einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest von höchstens 12 Kohlenstoff- atomen sowie R2 ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Methoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, in ihrer DL-, D- oder L-Form sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, <Desc/Clms Page number 6> dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure, wie z.

B. ein Salz oder einen niederen Alkylester, oder ihr N-Carboxyanhydrid mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, (in) worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat eines solchen Alko- hols oder mit einem Diazoalkan oder einem Diazoarylalkan, das höchstens 12 Kohlenstoffato- me hat, verestert bzw. umestert und den erhaltenen Ester gewünschtenfalls in ein Additions- salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel II mit Hilfe einer Mineralsäure, einer aromatischen Sulfonsäure, Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid in überschüssigem Alkohol der allgemeinen Formel 1) -OH, (III) worin Rl die unter Formel I angegebene Bedeutung hat oder einem Gemisch eines solchen Alkohols mit einem inerten Lösungsmittel verestert.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Umesterung eines niederen Alkylester einer Säure der allgemeinen Formel II mit überschüssigem Alkohol der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Katalysators, wie Natriummethylat oder Aluminiumisopropylat, erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Säure der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid, Sulfat oder Sulfonat eines Alkohols der allgemeinen Formel III umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel II mit einem Acetat oder Sulfit eines Alkohols der allgemeinen Formel III umsetzt, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.