CH473774A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminocarbonsäureester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Aminocarbonsäureester

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CH473774A
CH473774A CH950766A CH950766A CH473774A CH 473774 A CH473774 A CH 473774A CH 950766 A CH950766 A CH 950766A CH 950766 A CH950766 A CH 950766A CH 473774 A CH473774 A CH 473774A
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lysine
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Albert Dr Joehl
Rink Hans
Albert Dr Hartmann
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Geigy Ag J R
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Description


  



  Verfahren zur   Herstelhmg    neuer Aminocarbonsäureester
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminocarbonsäureestern.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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 in welcher    Rt    einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest von höchstens 12 Kohlenstoffatomen sowie    R    einen Kohlenwasserstoffrest von höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, falls R2 Phenyl ist,   R1 mindestens    3 Kohlenstoffatome enthalten muss, in ihrer DL-, D- und L-Form, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren eine vorzügliche antiallergische und entzündungshemmende Wirkung zeigen und zugleich einen hohen therapeutischen Index aufweisen.

   Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eignen sich auf Grund ihrer antiallergischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit als Wirkstoffe von Arzneimitteln zur Behandlung von allergischen Krankheiten und zum Transplantatschutz bzw. zur Behandlung von Entzündungen verschiedener Genese, wie z. B. Affektionen des rheumatischen Formkreises, posttraumatischen und postoperativen Entzündungen und Schwellungen, Entzündungen der Blut- und Lymphgefässe sowie - zusätzlich zu Antibiotica oder   Chemotherapoutica-bak-    teriellen oder viralen Infektionen.



   Die antiallergische und entzündungshemmende Wirksamkeit lässt sich in Standard-Testversuchen z. B. an der Ratte und am Meerschweinchen nachweisen.



   Die neuen Mittel zur Behandlung von Allergien und Entzündungen verschiedener Genese enthalten als Wirkstoff Verbindungen der Formel I. In dieser Formel kann R, als aliphatischer und araliphatischer Rest beispielsweise die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,   sek.Butyl-,    Isobutyl-,   tert.Butyl-,    Pentyl-, Isopentyl-,   1,2-Dimethyl-propyl- usw.    bis Dodecyl-, die Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1- und 2-Naphthylmethylgruppe sein.

   Ferner kann R2 als aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest beispielsweise folgende Gruppen bedeuten: die Methyl-,   Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,   sek.Butyl-,    Isobutyl-,   tert.Butyl-,    Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl- usw. bis Dodecyl-, Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1- und 2-Naphthylmethyl-, Phenyloder die Naphthylgruppe. Reste   Rt    und R2, welche einen   Benzol- oder      Naphthalinring    enthalten, können in diesen Ringen auch noch durch die   Methyl- oder Äthyl-    gruppe substituiert sein.



   Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II,
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 in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure, mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol der Formel III 
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 um und führt gewünschtenfalls den erhaltenen Ester in ein Additionssalz einer anorganischen oder organischen Säure über.



   Beispielsweise setzt man eine Säure der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol der Formel III, in welcher   Rt    die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um. Diese Umsetzung der freien Carbonsäure kann z. B. mit Hilfe einer Mineraisäure, wie Chlorwasserstoff oder konz. Schwefelsäure, einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluoloder Benzolsulfonsäure, und auch von Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid stattfinden. Als Lösungsmittel verwendet man überschüssigen Alkohol und/oder ein inertes Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind   beispielsweise    Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.

   Scheidet sich bei der Umsetzung Wasser ab, so wird dieses vorzugsweise durch azeotrope Destillation entfernt.



   Anstelle einer freien Säure der Formel II kann man auch einen niederen Ester, wie z. B. den Methyloder   Äthylester,    mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol der Formel III umsetzen. Diese Umesterung wird vorzugsweise in überschüssigem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Natriummethylat oder Aluminiumisopropylat, vorgenommen.



   Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind beispielsweise solche geeignet, deren Reste   RJ    mit den anschliessend an Formel I explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmen.



   Nach einer Variante dieses Verfahrens kann man eine Säure der Formel II oder ein Salz einer solchen Säure auf einen reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols der Formel III einwirken lassen. Als solche Salze eignen sich Alkalisalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, oder Salze von organischen Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dicyclohexyläthylamin, und als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel III Halogenide, wie Bromide oder Chloride, Carbonsäureester, wie z. B. Acetate, Sulfite, ferner Sulfate, Benzol- oder Toluolsulfonsäureester. Halogenide und Sulfate werden vorzugsweise mit den genannten Salzen, und Acetate oder Sulfite mit den entsprechenden freien Säuren der Formel II umgesetzt. Die Umwandlung der Acetate und Sulfite kann z. B. mit Hilfe von Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure bzw. von Perchlorsäure vorgenommen werden.



   Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind z. B. solche, deren Reste R2 mit den anschliessend an Formel I explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmen.



  Sie können analog hergestellt werden wie das in der Literatur beschribeene N6-Acetyl-L-lysin.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre   Addi    tionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch an  nehmbar    sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I kommen z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   khansulfonsäure,    ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure als Wirkstoffe anstelle der freien Basen in Betracht.



   Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht.   Geeig-    nete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten,   Supposicorien    oder Ampullen, enthalten vorzugsweise   550 mg    eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Man tropft unter gutem Rühren   bei -10"    1,04 ml   (14,4 m Mol)    Thionylchlorid zu 12 ml Methanol, fügt   2, 26 g      (12,0 m Mol)      N6-Acetyl-L-lysin    zu und lässt das Gemisch 2 Stunden bei   20     und 18 Stunden bei 500 stehen. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und durch mehrmaliges Lösen in Methanol und Eindampfen im Vakuum von Schwefeldioxid und Salzsäure befreit. Man kristallisiert das zurückbleibende Ö1 aus Methanol-Aceton.

   Das erhaltene N6-Acetyl-L-lysin-methylester-hydrochlorid ist sehr hygroskopisch, sintert bei   75"    und zersetzt sich bei   80-830    im zugeschmolzenen Röhrchen;   taJ250,      +      17,2"    (c   =    2,05 in Methanol);   [a] D230,    +   13,1"    (c = 1,92 in Wasser).



   Das in üblicher Weise bereitete p-Toluolsulfonat schmilzt nach Kristallisation aus   Methanol-Äther    bei   122-123,5"    unter Zersetzung;   [α]D20 ,    + 14,70 (c= 1,99 in Athanol);   [a]D21",    +   11,5"    (c   =    2,04 in Wasser).



   Beispiel 2
Zu   30ml    Benzylalkohol werden unter gutem Rühren   bei 100    1,74 ml (24,0 m Mol) Thionylchlorid zugetropft, 2,26 g (12,0 m Mol)   N6-Acetyl-L-lysin    beigefügt und das erhaltene Gemisch 34 Stunden bei   30     und 9 Stunden bei   60     gehalten. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther versetzt und dann mit Wasser mehrmals extrahiert. Man fügt zu den vereinigten Wasserextrakten unter Eiskühlung 2,5 g Natriumcarbonat und extrahiert die freigesetzte Base mit Diäthyläther. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und bei   0     mit überschüssiger   l-n.    ätherischer Salzsäure versetzt.

   Das ausgefallene Ö1 wird zweimal aus absolutem   Diäthyläther-Methanol    umgefällt und aus Äthanol-Aceton kristallisiert. Das erhaltene   N3-Acetyl-      L-lysin- benzylester-hydrochlorid    zersetzt sich bei   133-134";      [a] D230,-9,      -9,80    (c = 1,04 in Wasser),   [a1250,      -2,5"    (c =   1,04    in   Äthanol).    



   Beispiel 3
200 ml Dodecylalkohol werden bei   25     tropfenweise mit 28,7 g   (240mMol)    Thionylchlorid versetzt.



  Zur erhaltenen Lösung gibt man portionenweise unter gutem Rühren bei   25     30,0 g (120 m Mol) N6-Benzoyl-L-lysin. Das Reaktionsgemisch wird während 28 Stunden auf 45  erwärmt, anschliessend auf   20     abgekühlt und mit 500 ml Diäthyläther versetzt, worauf das rohe N6-Benzoyl-L-lysin-dodecylester-hydrochlorid ausfällt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zweimal aus Äthanol-Aceton kristallisiert, worauf die Verbindung bei 139  sintert und bei 139,5-140,5  unter Zersetzung schmilzt;   [α]D22 ,    6.2  (c = 1,93 in Methanol);    [α]D22 ,    + 1,1  (c = 2,02 in Dimethylformamid).



   Beispiel 4
Zu 400 ml   auf 100    abgekühltes sec.-Butanol werden bei 100   35, 9 g    (300 mMol) Thionylchlorid getropft. Die Lösung wird auf 150 erwärmt und portionenweise unter gutem Rühren mit 37,5 g (150 m Mol) N6-Benzoyl-L-lysin versetzt. Die Suspension wird 40 Stunden auf 45  erwärmt, wobei eine klare   Lösung    entsteht. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand zur Entfernung des Schwefeldioxids und des überschüssigen Chlorwasserstoffs mehrmals in Aceton aufgenommen und das Lösungsmittel jeweils im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende öl wird in 200 ml Wasser gelöst. Unter Eiskühlung fügt man 30g (283   m Mol)    Natriumcarbonat zu und extrahiert die freigesetzte Base mit Diäthyläther aus der wässrigen Phase.

   Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird durch Zugabe von 40 ml 4-n. ätherischer Salzsäure das N6-Benzoyl-L-lysin-sec.butylester-hydrochlorid ausgefällt. Das Rohprodukt wird in methanolischer Lösung mit Tierkohle entfärbt und zweimal aus Methanol Diäthyläther kristallisiert, worauf die reine Verbindung bei 140  sintert und bei 142,5-143,5  unter Zersetzung schmilzt;   [α]D22 ,    10,8  (c = 2,03 in Methanol);   [αD22 ,    + 15,9  (c = 2,03 in Wasser).



   Beispiel 5
250 ml Benzylalkohol werden bei   5     tropfenweise mit   23,8    g (200 m Mol) Thionylchlorid versetzt. Dazu gibt man portionenweise unter gutem Rühren bei   5       25,0 g    (100 m Mol) N6-Benzoyl-L-lysin. Das Gemisch wird während 18 Stunden auf 45  erwärmt. Nach dem Abkühlen fällt man das rohe Hydrochlorid durch Zugabe von   500ml    Petroläther als öl aus. Die es wird zur Reinigung in 100 ml Wasser aufgenommen und unter Eiskühlung mit 20 g (188 m Mol) Natriumcarbonat versetzt. Die freigesetzte Base wird mit Diäthyläther extrahiert.



   Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der ätherischen Lösung im Vakuum fällt man das N6-Benzoyl-L-lysin-benzylester-hydrochlorid durch Zugabe von 30 ml 4-n. ätherischer Salzsäure aus. Das Rohprodukt wird noch zweimal aus Methanol-Diäthyläther kristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 161-163  unter Zersetzung;   [α]D21 ,    -2,3  (c = 1,99 in Äthanol):   [α]D21 ,      5,5    (c = 2,00 in Wasser).



   Beispiel 6 a) Zu 200 ml   (4,94 Mol)    auf -10  abgekühltes Methanol tropft man bei -10  18,3 ml (250 m Mol)
Thionylchlorid. Zur erhaltenen Lösung werden unter gutem Rühren bei -10  27,2 g   (100 mMol)    N6-Octanoyl-L-lysin gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb einer Stunde Raumtemperatur annehmen.



  Dabei geht das Ausgangsmaterial vollständig in Lösung. Anschliessend wird die Reaktionslösung 4 Stunden auf   40     erwärmt; dann wird das Methanol im   Vakuum    abdestilliert, der ölige Rückstand zur vollständigen Entfernung von Salzsäure und Schwefeldioxid mehrmals in Methanol gelöst und das Lösungsmittel jeweils wieder abdestilliert. Das erhaltene Hydrochlorid wird in 20 ml Eiswasser gelöst und die wässerige Lösung unter Eiskühlung mit l-n. Natronlauge auf pH 9,5 eingestellt. Man extrahiert die freigesetzte Base   mit      Essigsäure-äthylester,    wäscht die Essigsäure-äthylester Lösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.

   Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das zurückbleibende Öl in 50 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit 35 ml 3-n. ätherischer Salzsäure versetzt. Durch Zugabe von 400 ml Diäthyläther wird das rohe N6-Octanoyl-L-lysin-methylester-hydro- chlorid ausgefällt. Zur Reinigung kristallisiert man das Rohprodukt zweimal aus Methanol-Essigsäure-äthylester-Diäthyläther; Smp. 149-150 ;   [α]D21 ,    +15,7  (c = 2,06 in Methanol);   [α]D21 ,    15,5  (c = 1,06 in Wasser). b) Analog Beispiel 6a) stellt man aus   N5-Octanoyl-    L-lysin mit Benzylalkohol das   NS-Octanoyl-L-lysin-    benzylester-hydrochlorid her, Smp. 144-145  (aus Methanol-Essigsäure-äthylester-Diäthyläther;   [α]D22 ,    -5,6  (c = 1,57 in Wasser).



   Die Ausgangssubstanz von Beispiel 6a) und 6b), das N6-Octanoyl-L-lysin wird wie folgt erhalten: c) Eine Lösung von 54,8 g (300mMol) L-Lysin  hydrocblorid    in 480 ml Wasser wird mit 55 g basi  schcm    Kupfercarbonat   (2CuCO2,      Cu(OH)2)    versetzt und während 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Man filtriert das überschüssige Kupfercarbonat ab und wäscht es mit 80 ml Wasser. Die erhaltene tiefblaue Kupferlysinatlösung wird auf   0     abgekühlt und tropfenweise innerhalb einer Stunde bei   0     bis +30 unter intensivem Rühren mit 53,7 g (330 m Mol) Octanoylchlorid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei   0     weiter und hält während der Reaktion durch Zutropfen von 4-n.

   Natronlauge ein pH von 8 bis 9 ein.



  Anschliessend wird der im Verlauf der Reaktion ausgefallene Kupferkomplex von N6-Octanoyl-L-lysin abfiltriert, gut mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Zur Entkupferung löst man den Kupferkomplex in 1000 ml 2-n. Salzsäure und leitet in die Lösung während einer   S@unde    Schwefelwasserstoff ein. Der überschüssige Schwefelwasserstoff wird dann durch einen kräftigen Luftstrom ausgetrieben. Nach Abfiltrie  ren    des ausgefallenen Kupfersulfides wird das Filtrat mit konz. Ammoniak aus pH 6 eingestellt, worauf das rohe N6-Octanoyl-L-lysin ausfällt. Es wird abfikriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und zweimal aus Wasser-Athanol kristallisiert; Smp. 259-261  (Zersetzung);   [a] D220,    + 17,10 (c = 0,94 in 2-n. Salzsäure).



   Beispiel 7 a) Man fügt bei -10  tropfenweise 6,55 g   (55 m Mol)    Thionylchlorid zu 30 ml Methanol und versetzt diese Lösung bei -10  bis -5  portionenweise mit   13, 2 g    (50 m Mol)   NG-Phenylacetyl-Llysin,    Dann lässt man das Reaktionsgemisch stehen, bis die Temperatur auf 200 angestiegen ist und erwärmt es während 6 Stunden auf 40 . Die erhaltene schwach gelbliche Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zur Entfernung des Schwefeldioxids und überschüssigen Chlorwasserstoffs wiederholt in Methanol und   Diäthyläther    aufgenommen und im Vakuum eingeengt.



  Man verreibt das zurückbleibende Ö1 mehrmals mit frischem Methanol und Diäthyläther, bis es kristallisiert.



  Das erhaltene N6-Phenyl-acetyl-L-lysin-methylesterhydrochlorid wird mit Diäthyläther gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus   Methanol-Essigsäureäthyl-    ester-Diäthyläther kristallisiert, Smp. 125-126 ;   ta]220,      +16,8"    (c =   2,03    in Methanol).



   Beispiel 8
Eine Suspension von   13, 2 g    (50 m Mol) N6-Phe  nylacetyl-L-lysin    in einer Lösung von 100 ml (970 mMol) Benzylalkohol, 100 ml Tetrachlorkohlenstoff und 8,7 g (55 m Mol) Benzolsulfonsäure wird während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Dabei geht das   Ns-Phenylacetyl-L-lysin    in Lösung. Das entstehende Wasser wird während der Reaktion mit Tetrachlorkohlenstoff fortlaufend azeotrop abdestilliert.



   An Ende der Reaktion wird der   Tetrachlorkohlen-    stoff im Vakuum entfernt und dann der Benzylalkohol im Hochvakuum abdestilliert. Das zurückbleibende gelbe Ö1 wird in 120 ml eiskaltem Wasser gelöst, die Lösung unter Eiskühlung mit   l-n.    Natronlauge auf pH 9 gebracht und in der Kälte viermal mit je   150ml    Essigsäure-äthylester extrahiert. Die vereinigten Essig  s-ureäthyle ter-Extrakte    werden dreimal mit je 40 ml   Eiswassser    gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das zurückbleibende öl in 20 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit 45 ml 1,21-n. ätherischer Salzsäure versetzt.

   Durch Zugabe von 200 ml Diäthyl äther wird das   NG-Phenylacetyl-Llysin-benzylester-    hydrochlorid vollständig ausgefällt. Zur Reinigung wird das rohe Hydrochlorid aus Chloroform-Essigsäure äthylester-Diäthyläther und dann aus Methanol-Essigsäure-äthylester-Diäthyläther kristallisiert, Smp. 135  136 ;[α]D22 ,    + 4,0  (c = 2,07 in 1-n. Salzsäure).



   Beispiel 9
Analog Beispiel 8 erhält man aus   N6-Phenylacetyl-    L-lysin mit sec. Butanol das   Ns-Phenylacetyl-L-lysin-      sec.butylester-hydrochlorid    vom Smp. 136-137  (aus   Methanol-Aceton-Diäthyläther);      [α]D22 ,      + 14,40    (c = 1,97 in Methanol);   [α]D22 ,    + 15,40 (c = 1,03 in Wasser).



   Beispiel 10 a) 250 ml (6,2 Mol) Methanol werden auf -10  abgekühlt und bei -10  tropfenweise mit   18,3 ml    (250 m Mol) Thionylchlorid versetzt. Zu dieser Lösung gibt man unter gutem Rühren bei -10    (100 m Mol)      feingep ulvertes      No-Phenoxyacetyl-L-lysin.    Man lässt die klare, farblose Reaktionslösung Raumtemperatur annehmen und erwärmt sie 5,5 Stunden auf 40 . Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, das zurückbleibende Ö1 mehrmals in Methanol gelöst und das Lösungsmittel jeweils im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende, ölige Hydrochlorid wird aus Methanol Essigsäure-äthylester-Diäthyläther kristallisiert. Zur Reinigung werden 30 g (90 m Mol) des erhaltenen   No-    Phenoxyacetyl-L-lysin-methylester-hydrochlorids bei 0  in 100 ml l-n.

   Natronlauge gelöst. Die freie Base wird mit Essigsäure-äthylester unter Eiskühlung extrahiert, die organische Phase mit Eiswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum bis auf 50 ml eingeengt und das Hydrochlorid durch Zugabe von 35 ml 2-n. ätherischer Salzsäure bei   0     ausgefällt. Nach zweimaliger Kristallisation aus Methanol-Essigsäure-äthylester-Diäthyläther schmilzt das N6-Phenoxyacetyl-L-lysin-methylester-hydrochlorid bei 123-125 ;   [α]D22 ,    + 13,8  (c = 2,07 in Wasser);   [α]D22 ,    +16,4  (c = 2,07 in Methanol).

   Die Ausgangssubstanz, das N6-Phenoxyacetyl-L-lysin wird wie folgt hergestellt: b) Eine Lösung von 18,3 g (100 m Mol)   L-Lysin    hydrochlorid in 80 ml Wasser wird mit   18,3    g basischem Kupfercarbonat   (2CuCO8,      Cu(OH)2    versetzt und für 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Kupfercarbonat wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, die blaue Lösung auf   0     abgekühlt, und tropfenweise innerhalb von drei Stunden unter intensivem Rühren bei   0     mit 25,6 g (150 m Mol) Phenoxyacetylchlorid versetzt. Dann rührt man noch 3 Stunden bei   0     weiter. Durch Zutropfen von 2-n.



  Natronlauge wird das pH während der Reaktion bei 8,5 bis 9 gehalten. Der abgeschiedene Kupferkomplex von   N6-Phenoxy-acetyl-L-lysin    wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gut gewaschen und getrocknet.



   30,5 g des erhaltenen feingepulverten Kupferkomplexes werden in eine siedende Lösung von   29,2 g    (100 mMol) N,N,N',N'-Äthylendiamin-tetraessigsäure in 125 ml Wasser und 1000 ml 2-n. Natronlauge eingetragen. Eine kleine Menge eines unlöslichen Nebenproduktes wird abfiltriert und das Filtrat in einem Eisbad erkalten gelassen. Dabei scheidet sich farbloses N6-Phenoxy-acetyl-L-lysin ab. Es wird abfiltriert, mit wenig Wasser und Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge lässt sich noch eine weitere Menge der Verbindung gewinnen. Das Rohprodukt wird aus   Wasser-At-    hanol kristallisiert und schmilzt bei   230-231     unter Zersetzung.



   Beispiel 11 a)   9,1 ml    (125 m Mol) Thionylchlorid werden zu 120 ml (2,96 Mol) Methanol getropft, das auf -10  abgekühlt ist. In diese Lösung werden bei -10  14,8 g (50 m Mol)   Ne-Phenylmercapto-L-lysin    portionenweise unter gutem Rühren eingetragen. Man lässt die Reaktionslösung Raumtemperatur annehmen und erwärmt sie dann 5,5 Stunden auf 40 . Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das ölige Hydrochlorid zur vollständigen Entfernung von Salzsäure und   Scfiwefeldioxid    wiederholt in Methanol aufgenommen und das Lösungsmittel jeweils wieder abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird durch Behandeln mit Diäthyl äther zur Kristallisation gebracht.

   Das rohe   N3-Phenyl-    mercapto-L-lysin-methylester-hydrochlorid wird zweimal aus Methanol-Essigsäure-äthylester-Diäthyläther kristallisiert, Smp. 161-163 ;   [α]D22 ,    +13,5  (c = 2,04 in Wasser);   [al280,      +14,5    (c =   2,0    in Methanol).



   Die Ausgangssubstanz, das N6-Phenylmercapto L-lysin wird wie folgt erhalten: b) 84 g (460 m Mol)   L-Lysin-hydrochlorid    werden in 800 ml Wasser gelöst, mit 84 g basischem Kupfercarbonat   (2CuCO8,      Cu(OII)2)    versetzt und während 30   Minuten    zum Sieden erhitzt. Nach Entfernung von unverändertem Kupfercarbonat werden innerhalb von 3 Stunden unter intensivem Rühren bei   0     128 g (690 m Mol) Phenylmercaptoacetylchlorid zur tiefblauen Kupferlysinat-Lösung getropft. Zum Schluss rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 0 . 



  Während der Reaktion wird das pH durch Zugabe von 6-n. Natronlauge zwischen 8,5 bis 9 gehalten. Der als feiner, hellblauer Niederschlag ausgefallene Kupferkomplex des   N3-Phenylmercaptoacetyl-L-lysins    wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet.



     110 g    des erhaltenen Kupferkomplexes werden in 1600 ml Wasser und 1600 ml Äthanol suspendiert und mit einer Lösung von 60 g (205 m Mol) N, N, N',   N'-Äthylendiamin-tetraessigsäure    in 200 ml 2-n.



  Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird am   Rückfluss    zum Sieden erhitzt, bis eine klare Lösung entsteht.



  Nach Filtration lässt man die Lösung in einem Eisbad erkalten. Dabei scheidet sich das   N6-Phenylmercapto-    acetyl-L-lysin in Form von farblosen Kristallen ab. Das Rohprodukt wird abgenutscht, mit   Wasser-Äthanol    Gemisch (1:1) gewaschen und getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge kann eine weitere Menge des Rohproduktes erhalten werden. Zur vollständigen Reinigung wird das   N6-Phenylmercaptoacetyl-Llysin    aus   Wasser-Äthanol    (1:1) kristallisiert, Smp.   230-232     unter Zersetzung;   [a1230,      15,0"    (c = 0,98 in 2-n. Salzsäure).

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  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Aminocarbonsäureester der Formel I, EMI5.1 in welcher R1 einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest von höchstens 12 Kohlenstoffatomen sowie R2 einen Kohlenwasserstoffrest von höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, falls R2 Phenyl ist, R1 mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muss, in ihrer DU, D- und L-Form sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI5.2 in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure, mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol der Formel III, (III) R1-OH in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat,
    umwandelt und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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