AT298497B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepiniumsalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepiniumsalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepiniumsalzen der allgemeinen Formel 
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 in welcher   Rl'R2     und R3   gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe wie die Methyl-, Äthyl-,   Propyl-und Isopropylgruppe,   eine Niederalkoxygruppe wie die   Methoxy- und Äthoxygruppe,   ein Halogenatom wie Chlor, Brom und Fluor, die Nitrogruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonylgruppe, eine Acylaminogruppe wie die Acetylamino- und Benzoylaminogruppe, eine Acyloxygruppe wie die Acetyloxygruppe, Carbamoylgruppe, eine N-Alkyl-substituierte Carbamoylgruppe wie die N-Methyl- oder N, N-Dimethyl-carbamoylgruppe,

   Trifluormethylgruppe, eine Acylgruppe wie die   Acetyl- und Benzoylgruppe   oder eine Alkylsulfonylgruppe wie die Methylsulfonylgruppe bedeuten, R4 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe wie die Methyl-,   Äthyl- und Isopropylgruppe,   eine Cycloalkylgruppe wie die Cyclopropylgruppe, eine Aralkylgruppe wie die Benzylgruppe, eine Arylgruppe wie die Phenyl- oder Phenacylgruppe darstellt,   R,   und   Rg   gleich oder voneinander verschieden seinkönnen und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-oder Butylgruppe bedeuten, Z einen Rest einer Säure, die beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Pikrinsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure darstellen,

   und A eine Alkylengruppe wie beispielsweise die Äthylen-, Propylen- und Trimethylengruppe bedeutet. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepiniumsalze der obigen Formel I sind neue Verbindungen und wertvolle Arzneimittel, welche eine bemerkenswerte antidepressive Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, eine ausserordentlich schwache Toxizität und sehr geringe Nebenwirkungen aufweisen und ausserdem wasserlöslich sind. 

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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R., R , Rs, R , Rs   und R6 die obige Bedeutung haben,   mit einem Halogenalkohol der allge-   meinen Formel :

   
Y-A-OH, (III) in welcher A die obige Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom und Jod bedeutet, in Gegenwart einer Säure umsetzt. 
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 mel III, und eine Säure, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, miteinander in Berührung gebracht werden. Wenn die Umsetzung unter Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt wird, können Lebensmittel verwendet werden, die gegenüber den Reaktionskomponenten inert sind. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise ein Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol und Toluol, ein Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran, ein Essigsäureester, wie beispielsweise Äthylacetat und Butylacetat, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd u. dgl. Im allgemeinen wird jedoch Dioxan bevorzugt.

   Um die Reaktion glatt ausführen zu können und die Nachbehandlung zu erleichtern, wird dieUmsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als zu verwendende Säure 
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 Pikrinsäure u. dgl. geeignet. Um das   erfindungsgemässe   Verfahren glatt durchführen zu können und dabei etwaige Nebenreaktionen zu verhindern, so dass die Ausbeute am gewünschten Produkt erhöht wird, bevorzugt man, die Säure portionenweise hinzuzufügen. Beim erfindungsgemässen Verfahren sollen das verwendete Lösungsmittel und die verwendete Säure vorzugsweise wasserfrei sein, da es bevorzugt wird, dass das Reaktionssystem in einem wasserfreien Zustand vorliegt. 



   Beim erfindungsgemässen Verfahren ist die Reaktionstemperatur nicht kritisch, jedoch ist es im allgemeinen günstig, die Reaktion unter Erwärmen auf etwa 120 bis   150 C   durchzuführen, wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgt, und bei Verwendung eines Lösungsmittels auf die Rückflusstemperatur dieses Lösungsmittels zu erwärmen, da die Reaktion durch Erwärmen beschleunigt werden kann. Die Mengen der Ausgangsmaterialien der obigen allgemeinen Formeln II und III können äquimolar sein, jedoch ergibt die Verwendung eines grösseren Überschusses des letzteren bessere   Resul-   tate. Die Menge der zu verwendenden Säure stellt vorzugsweise einen Überschuss gegenüber den obigen Ausgangsmaterialien dar.

   Die Reaktionsdauer kann variiert werden je nach dem Typ und der Art der Ausgangsmaterialien und der verwendeten Säure, der verwendeten Reaktionstemperatur u. dgl., jedoch beträgt sie im allgemeinen etwa 10 bis 30 h. Die Anwesenheit einer geringen Menge eines Jodids, beispielsweise Natriumjodid, Kaliumjodid   u. dgl.   im Reaktionsgemisch kann eine bedeutend verringerte Reaktionsdauer bedingen. 



   Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch wiedergewonnen werden. Beispielsweise kann nach Beendigung der Umsetzung die reine gewünschte Verbindung erhalten werden durch Umkristallisation des Reaktionsgemisches als solches aus 

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 einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform u. dgl., falls kein Lösungsmittel verwendet wird, oder durch Destillation des Lösungsmittels, falls ein solches verwendet wird, und darauffolgendes Umkristallisieren des Rückstandes. Die folgenden   BeispieledienenzurnäherenErläuterungder Erfindung.   



   Die Stellungen der Substituenten in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I werden durch die Ziffern in der folgenden Formel bezeichnet : 
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Beispiel 1 : Eine Lösung von 8, 1 g 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und 4, 1 g Äthylenbromhydrin in 50   cm ! Dioxan wird   30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei ein sehr schwacher Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet wird. Das Lö- sungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von
Chloroform und Äther umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-4-   (2-Hydroxyäthyl) -2, 3-   -dihydro-1H-1,4-benzodiazepiniumchlorid in Form von gelben Kristallen erhält, die bei 2430C unter
Zersetzung schmelzen. 



   Analyse für   CHNCL ;   
Berechnet : C 58, 13 ; H 4, 59 ; N 7, 98 ; Cl 20, 19
Gefunden : C 57,83; H   4, 55 ;   N 7,58; Cl 20,08 
Beispiel 2 : Zu 4, 8 g 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on werden   2,   9gl-Brom-2-hydroxypropan hinzugefügt, und die resultierende Mischung wird 25 h bei 100 bis 120 C erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoff in das Reaktionsgemisch einleitet. Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-phenyl-2- -oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepiniumchlorid in Form von Kristallen erhält, welche bei etwa 1600C erweichen und sich bei 2370C unter Schäumen zersetzen. 



   Analyse für   CH     N202Cl2   
Berechnet : C 59, 19 ; H 4, 97 ; N 7, 67 ; Cl 9, 41
Gefunden : C   58, 82 ;   H   5, 11 ;   N   7, 45 ; Cl 9, 08   
Beispiel 3 : Zu 5, 0 g 7-Chlor-1-(4-chlorbenzyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on werden 1, 91 g 1-Brom-2-hydroxypropan gegeben und die erhaltene Mischung wird 25 h bei 100 bis 1200C erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoff in das Reaktionsgemisch einleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 7-Chlor-1- (4-chlorbenzyl)-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepiniumchlorid in Form von Kristallen erhält.

   Die letzteren schmelzen bei etwa    1400C   und zersetzen sich bei einer höheren Temperatur allmählich unter Schäumen. 



   Analyse für   CHNClg   
Berechnet : C 61, 30 ; H 4,73; N 5,72; Cl 21,72
Gefunden : C 61,25; H 4,86: N 5,49; Cl 21,92. 



   Beispiel4 :EineLösungvon6,9g7-Brom-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und 2, 9 g Äthylenbromhydrin in 50   cms   Dioxan wird 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemischeinleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 7- -Brom-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepiniumchlorid in Form von Kristallen   erhält.   Die letzteren erweichen bei etwa 160 C und zersetzen sich unter Schäumen bei 

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 231 C. 



   Analyse für   CHNBrCl   
Berechnet :   C51. 56 :   H 4, 05   N   N 7,08; Br 20,23; Cl 8, 98
Gefunden : C   51, 28*. H 4, 26 ; N 7, 18,   Br   20,12; C1 9,   08. 



   Bei Durchführung des obigen Verfahrens, wobei jedoch trockener Jodwasserstoff an Stelle des trokkenen Chlorwasserstoffes verwendet wird, erhält man 7-Brom-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-   - 2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepiniumjodid   in Form von Kristallen, die bei etwa 160 C erweichen und sich bei 2450C zersetzen. 



   Analyse für C17 H16   N202BrI   
Berechnet : C 41, 91 ; H   3, 31 ; N 5, 75 ;   Br 16, 40 ; J 26, 06
Gefunden : C 41, 63 ; H 3,17; N 5,63; Br 16,38; J 26,31. 



   Beispiel 5 : Eine Lösung von 6, 1 g   7-Chlor-5-   (2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und 2,9 g Äthylenbromhydrin in 50 cm3 Dioxan wird 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas in das Reak- 
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 piniumchlorid in Form von Kristallen erhält, die bei etwa 1700C erweichen und sich bei 197 C zersetzen. 



   Analyse für C17 Hls N2 02   Cl3   
Berechnet :   C 52, 94 ;   H 3,92; N 7,26; Cl 27,58
Gefunden : C 52, 80 ; H 3,75; N 7,08; Cl 27,92. 



   Beispiel 6 : Eine Lösung von   5, 0 g7-Chlor-5- (4-nitrophenyl)-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodi-   azepin-2-onund 2, 8 g l-Brom-2-hydroxypropan in 50 cm3 Dioxan wird 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 7-Chlor-5- (4-nitrophenyl)-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-2,4-benzodiazeginiumchlorid in Form von gelben Kristallen erhält, die bei etwa 1700C erweichen und sich bei 180 C zersetzen. 



   Analyse für C18H17N3O4Cl 
Berechnet :   C 52, 70 ;   H 4, 18 ; N 10, 24 ; Cl 17, 29
Gefunden : C 52,62; H 4,16; N 10,41; Cl 17,15. 
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 aktionsgemisch einleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behan-   delt, wobei man 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-2-oxo-4-(4-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- - benzodiazepiniumchlorid in Form von gelben Kristallen erhält, die bei 169 Cerweichenundbeil89 C    vollständig schmelzen. 
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60, 16 ;Gefunden : C 60, 08 ; H 5,25; N 7,48; Cl 18,63. 



   Beispiel 8 : Eine Lösung von 5,0 g 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und   2,     6 g   Äthylenbromhydrin in 50 cm3 Dioxan wird 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 
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 zu einer Flüssigkeit schmelzen. 



   Analyse für C17H15N2O2BrCl 
Berechnet : C 47, 47 ; H 3,52; N 6,51; Br 18,58; Cl 16,49
Gefunden :   C 47, 18 ;   H   3, 51 : N 6, 33 ; Br 18, 62 ; Cl 16, 43.   

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   Beispiel 9 : Eine Lösung von 5,5 g 7-Chlor-5-(o-tolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- - 2-on und 2,8 g   1-Brom-2-hydroxypropan   in 50   cama   Dioxan wird 30   h unter Rückflusskühlung   erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 7-Chlor-5-(o-tolyl)-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepiniumchlorid in Form von Kristallen erhält, die sich oberhalb 244 C allmählich zersetzen. 



   Analyse für   CHNCl     Berechnet : C 56, 44 ;   H   4, 46 ;   N   11, 62 ;   Cl 9, 80
Gefunden : C 56, 31 ; H 4,28; N11,55; Cl 9,62
Beispiel 10 : Eine Lösung   von3, 0   g 3,7,9-Trimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1,5 g   1-Brom-2-hydroxy-propan   in 50 ems Dioxan wird 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Bromwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,7,9-Trimethyl-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepiniumbromid in Form von gelben Kristallen erhält, die bei etwa 200 C flüssig werden. 



   Analyse für C 21H25N2O2Br
Berechnet : C 60, 43 ; H   6, 04 ; N 6, 71 ; Br 19, 51  
Gefunden : C 60, 19 ; H 5, 92 ; N 6, 88 ; Br 19, 02
Beispiel 11 : Eine Lösung von 6.0 g 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodi-   azepin-2-onund   3,   0 g 1-Brom-2-hydroxypropan   in 50 cms Dioxan wird 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei man ständig trockenes Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 7-Chlor-1-äthyl-5- -phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxy-n-propyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepiniumchlorid in Form von gelben Kristallen erhält, die bei etwa   1500C   erweichen und bei 1800C vollständig schmelzen. 



   Analyse für C20 H   N CL ;  
Berechnet : C 61,23; H   5, 40 ; N 7, 14 ; Cl 18,   08
Gefunden : C 61, 13 ; H 5, 48 ; N 7, 09 ; Cl 18, 41
Beispiel 12 : Eine Lösung von 3,7 g 7-Nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2- - on und 1, 8 g Äthylenbromhydrin in 50 ems Dioxan wird 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei man ständig einen sehr schwachen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einleitet. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 7- -Nitro-5-phenyl-2-oxo-4-(2-hydroxyäthyl)-2-,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepiniumchlorid in Form von Kristallen erhält, die sich bei 224 bis 2300C zersetzen. 



   Analyse für C17H16N3O4Cl   Berechnet : C 56, 44 ;   H 4, 46 ; N 11, 62 ; Cl 9, 80
Gefunden : C 56, 31 ; H 4, 28 ; N 11, 55 ; Cl 9, 62.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepiniumsalzen der allgemeinen Formel EMI5.1 <Desc/Clms Page number 6> in welcher R.,R und Rg gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Acyloxygruppe, Carbamoylgruppe, eine N-Alkyl-substituierte Carbamoylgruppe, Trifluormethylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe oder Phenacylgruppe dar- EMI6.1 eine Niederalkylgruppe bedeuten, A für eine Alkylengruppe steht und Z einen Rest einer Säure darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R1,R2,R3,R4,R5 und R6 die obige Bedeutung haben, mit einem halogenierten Alkohol der allgemeinen Formel Y-A-OH in welcher Y ein Halogenatom ist und A die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure umsetzt.