AT307396B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidinen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidinen und ihren Säureadditionssalzen

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AT307396B
AT307396B AT1067770A AT1067770A AT307396B AT 307396 B AT307396 B AT 307396B AT 1067770 A AT1067770 A AT 1067770A AT 1067770 A AT1067770 A AT 1067770A AT 307396 B AT307396 B AT 307396B
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Karl Thomae Ges Mit Beschraank
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   2- (5-Nitro-2-furyl) -thieno[3, 2-d]pyrimi-   dinen der allgemeinen Formel 
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 EMI1.2 
 
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 in der R, die angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel   Rr-H, (III)    in der RI die oben für den Rest R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls   durch 1   oder 2 Chloratome substituierten aliphatischen Acylaminogruppe aufweist, umgesetzt wird. 



   Gewünschtenfalls können erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der freie Aminogruppen   (z. B. R = NHp   enthalten sind, anschliessend acyliert werden,   z. B.   zu Verbindungen, in denen R eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierte niedere aliphatische Acylaminogruppe bedeutet. 



   Für den Fall, dass Z in der allgemeinen Formel   II   ein Halogenatom darstellt, ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erforderlich. 



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C. 

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   Als halogenwasserstoffbindendes Mittel dient eine molare Menge einer anorganischen oder tertiären   orga-   nischen Base oder ein molarer Überschuss des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III. 



   Für die Umsetzung eignet sich besonders ein polares organisches Lösungsmittel, z. B. ein Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd,   I-Methyl-2-pyrrolidinon   oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. 



   Die fakultativ vorgesehene nachträgliche Acylierung freier Aminogruppen lässt sich beispielsweise mittels eines Säurechlorids oder Säureanhydrids bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Acylierungsmittels durchführen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mittels anorganischer oder organischer Säuren nach an sich üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführen. Als Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der Z ein Halogenatom ist, lassen sich durch Umsetzung von   5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureestern   (s. W. R. Sherman, A. v. Esch, J. med. Chem. 8   [1965],   S. 25) mit   3-Amino-thiophen-2-carbonsäureestern   (s. deutsche Patentschrift Nr.   l 055 007)   und anschliessende Halogenierung der dabei entstehenden   2-     (5-Nitro-2-furyl)-4-oxy-thieno [3, 2-d] pyrimidine,   z. B. mit Phosphoroxyhalogeniden, Phosphorpentahalogeniden oder Thionylhalogeniden, herstellen. 



   Die Verbindungen der Formel II, in der Z eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden   4-Halogen-thieno [3, 2-d]pyrimidine mit Thioharn-   stoff und gegebenenfalls durch anschliessende Alkylierung, z. B. mit einem Kaliumalkoholat, erhalten. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die freie Aminogruppe bedeutet, erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Ammoniak. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, des weiteren gegen Pilze und Trichomonaden, z. B. gegen Trichomonas vaginalis. 



   Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, S. 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. 



   Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von weniger als 3 y/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511, weniger als 2 y/ml gegen Streptococcus Aronson und weniger als 25 y/ml gegen Escherichia Coli wirken z. B. folgende Substanzen : 
 EMI2.1 
 din. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 



   Beispiele zur Herstellung der Ausgangsstoffe :   Beispiel A : 2- (5-Nitro-2-furyl)-4-oxy-thieno [3, 2-d] pyrimidin   der Formel 
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 18, 4 g (0, 1 Mol) 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureäthylester der Formel 

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 EMI3.2 
 
3erhitzt. Nach kurzer Zeit beginnt sich aus der klaren Schmelze eine kristalline Substanz abzuscheiden. Am Ende der Reaktionszeit hat sich der Kolbeninhalt restlos verfestigt. 
 EMI3.3 
    :F. :   >   3000C   (Dimethylformamid). 



   BeispielB :4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin. 



     26, 3   g (0,1 Mol) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxy-thieno[3,2-d]pyrimidin und 100 ml Phosphoroxychlorid werden 3 h zum Rückfluss erhitzt. Es tritt keine vollständige Lösung ein. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser zersetzt. 



   Nach dem Abnutschen und Trocknen wird die Verbindung aus Dioxan umkristallisiert. 



   F. : 249 bis 250 C. 



     Ausbeute : 23, 1   g   (82%   der Theorie). 



   C10H34ClN3O3S (281,69)
Ber.   :     C 42, 64   H 5,01 Cl 12, 59   Gef. : 42,   51 5,09 12, 67. 
 EMI3.4 
 aus 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxy-thieno[3,2-d]pyrimidin und Phosphoroxychlorid ; F. : 190 bis   191 C   (Dioxan). 
 EMI3.5 
 
C : 4-Mercapto-2- (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidin.thylformamid wird bei   Rückflusstemperatur   mit 9,5 g (0, 125 Mol) Thioharnstoff versetzt. Man kühlt die dunkle Lösung nach 5 min auf Raumtemperatur ab und giesst sie in 1   l   Eiswasser. 



   Die dabei auskristallisierende Substanz wird abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert. 



    F. : 2150C (Zers.).    



   Ausbeute : 1, 5 g (54% der Theorie). 



   C10H5N3O3S2 (279,30)
Ber. : C 43, 00 H 1, 81 N 15, 06   S 22, 94  
Gef. : 42, 90 1,84 15, 20 22,75. 



   BeispielD :4-Methylmercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin. 



   Zu einer Lösung von 0, 85 g (0,012 Mol) Kaliummethylat in 150 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Rühren bei Raumtemperatur 2,8 g (0,01 Mol)   4-Mercapto-2- (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidin,   suspendiert in 100 ml Dimethylsulfoxyd, gegeben. 



   Es entsteht eine rote Lösung, zu der man 1, 7 g (0,012 Mol) Methyljodid tropft. Anschliessend wird die Reaktionsmischung in 1, 5   l   Eiswasser gegossen. Es scheidet sich eine kristalline Substanz ab, die abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. 



    F. : 2400C.    



   Ausbeute : 1, 9 g (65% der Theorie). 



    CllHsOsSz (293, 33).    



   Ber.: C 45,11 H 2,41 N 14,33 S 21, 86   Gef. : 45, 28   2,50 14, 27 21,70. 



   Beispiele zur Herstellung der Endprodukte :   Beispiel l :   4- [Äthyl- (2-hydroxyäthyl)-amino]-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin. 



   Zu einer Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von 3, 6 g (0,036 Mol) 2-Äthylamino-äthanol in 10 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren bei   800C getropft.   Die Reaktionsmischung wird 1 h bei   800C   gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht.

   Nach dem Abkühlen giesst man in Wasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol um. 

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 u) 4- [Butyl- (2-hydroxyäthyl)-amino]-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Butylamino-äthanol ;   F.   : 148 bis   1490C     (Äthanol).   v) 4- [ (3-Hydroxypropyl)-methylamino]-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2- (5-nitr-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Methylamino-propanol ;

     F. :   154 bis   1550C   (Äthanol). w) 4-(N-Methyl-D-glucamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und N-Methyl-D-glucamin   ;     F. : 166   bis   1680C   (Wasser). 
 EMI5.2 
 aus 4-Chlor-2-   (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d]pyrimidin   und   Bis- (3-hydroxypropyl) -amini   F. : 188 bis   1890C   (Äthanol). aa) 4- [Bis- (5-hydroxypentyl)-amino]-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 
 EMI5.3 
    -thieno[3, 2-d]pyrimidinF. :

   114   bis   1150C   (Äthanol/Wasser). ab) 4- [ (2-Hydroxyäthyl)-(2-hydroxypropyl)-amino]-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d] pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und   1- (2-Hydroxyäthylamino) -2-propanol ;   F. : 210 bis   211 C   (Äthanol). ac) 4- [Bis- (2-hydroxypropyl)-amino]-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Bis-   (2-hydroxypropyl)   ;

   F. : 208 bis   209 C   (Aceton). 
 EMI5.4 
    (2-methoxyäthyl) -amino ]-2- (5-nitro-2-furyl) -thieno[3, 2-d]pyrimidinF. :   128 bis   1290C   (Methanol). ae)   4-Cyclohexylamino-2- (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Cyclohexylamin ; F. : 183 bis   1840C   (Äthanol). af) 2- (5-Nitro-2-furyl)-4-piperidino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Piperidin ;   F. :   196 bis   1980C   (Äthanol). 
 EMI5.5 
 



   (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidinai) 4- (4-Methyl-piperazino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Methyl-piperazin ;   F. :   178 bis 1790C   (Äthanol).   
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    [4- (2-Hydroxyäthyl) -piperazino ]-2- (5-nitro-2-furyl) -thieno[3, 2-d]pyrimidinF. :   186 bis   1870C   (Äthanol). al) 2- (5-Nitro-2-furyl)-4-pyrrolidino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Pyrrolidin ;   F. :   203 bis 2040C   (Äthanol).   
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 aus   4-Chlor-2-   (5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Diäthylamino-äthylamin ;

     F. :   103 bis   1040C (Äthanol/Wasser).   

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 aus 4-Chlor-2-   (5-nitro-2-furyl) -thieno[3, 2-d]pyrimidin   und 4-Formylpiperazin ;   F. : 2780C (Dimethylformamid).    ar) 4- (4-Carbäthoxy-piperazino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2- (5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Cabäthoxy-piperazin;   F. : 2180C (Dimethylformamid).    as) 4-Benzylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Benzylamin ;   F. : 1620C   (Essigester). at) 2-   (5-Nitro-2-furyl)-4- (2-phenyl-äthylamino)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und   2-Phenyl-äthylamin ;   F. :

   1650C (Essigester). au) 4-Anilino-2-   (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Anilin ; F. : 162 bis 164 C (Essigester). 
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 (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidinF. : 238 bis   2400C   (Essigester). ax) 4- (3-Chlor-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d] pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Chlor-anilin ;   F. :   257 bis 253 C (Essigester). 
 EMI6.3 
 (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d]F. : 211 bis   2120C   (Essigester). az) 4- (4-Methyl-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Methylanilin ;

     F. :   224 bis 2260C (Essigester). ba) 4- (4-Hydroxy-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d] pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und   4-Amino-phenol ;     F. : 2680C (Essigester).    
 EMI6.4 
   Hydroxy- anilino) -2- (5-nitro-2-furyl) - thieno [3, 2- d]pyrimidinF. : 2820C (Essigester).    bc) 4- (2-Hydroxy-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und   2-Amino-phenol ;     F. : 2440C   (Essigester). bd)   4-N-Methyl-anilino-2- (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus 4-Chlor-2-(5-nitr9-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und N-Methyl-anilin   ;   F. :

   201 bis 2020C (Essigester). 
 EMI6.5 
    (5-nitio-2-furyl)-thieno [3, 2-dlpyrirnidinF. :   189 bis   190 C   (Äthanol). bf) 4- [Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   4-Chlor-6-methyl-2- (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und Bis-   (2-hydroxyäthyl) -amini     F. :   187 bis   1880C   (Äthanol). 
 EMI6.6 
 

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 bi) 4- (2, 3-Dihydroxy-propylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d] pyrimidin aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und   l-Amino-2, 3-propandiol ;     F. :

     210 bis   2110C (Äthanol).   bk) 4- (2-Methoxy-äthylamino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und   2-Methoxy-äthylamin ;     F. :   174 bis 175 C (Dimethylformamid/Methylenchlorid). 
 EMI7.1 
    4- [4- (2-Hydroxyäthyl) -piperazino]- 6-methyl-2- (5-nitro-2-furyl) -thieno[3, 2-d]pyrimidinF. :   205 bis   2060C   (Äthanol). bn) 4- (2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamin   ;     F. :   188 bis   1890C   (Äthanol). 
 EMI7.2 
 aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Hydroxy-cyclohexylamin   ;

       F. :   226 bis 228 C (Tetrahydrofuran/Wasser). bq) 2- (5-Nitro-2-furyl)-4-thiomorpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Thiomorpholin ;   F. :   205 bis 2070C (Essigester). br) 2- (5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxyd)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-   (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und Thiomorpholin-l-oxyd ; F.:280 C (Zers. ; Dimethylsulfoxyd). bs) 4- (3-Dimethylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   4-Chlor-2-   (5-nitro-2-furyl)-theno[3,2-d]pyrimidin und 3-Dimethylamino-propylamin;

   F. : 119 bis 120 C (Essigester). bt) 4- (3-Diäthylamino-2-hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 
 EMI7.3 
 
Zu einer Suspension von 2, 9 g (0, 01 Mol)   4-Methyl-mercapto-2- (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   in 25 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 1200C unter Rühren eine Lösung von 0, 75 g (0,01 Mol) Diäthylamin in 25 ml Dimethylsulfoxyd getropft. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 1200C gerührt, wobei Methylmercaptan entweicht und allmählich klare Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen giesst man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Äthanol um. 



     F. :   128 bis 1290C. 



     Ausbeute : 1, 3   g (41% der Theorie). 



    C. 14H14N40SS (318, 38)   
Ber. : C 52,81 H 4, 43 N 17, 60   Gef. : 52,   80 4,52 17, 45. 
 EMI7.4 
 Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von 3, 6 g (0,036 Mol) Monoacetyl-äthylendiamin in 10 ml Dimethylsulfoxyd langsam unter Rühren bei   800C   zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1, 5 h bei   80 C   gerührt, wobei klare Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen giesst man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid um. 



   F. : 241 bis   242 C.   



   Ausbeute : 5,0 g (81% der Theorie). 
 EMI7.5 
 Ber. :   C 48, 41   H   3, 78 N 20, 16     Gef. : 48,   33 3,80 20, 15. 



  Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten : 
 EMI7.6 
 

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 EMI8.1 
 innerhalb 1 h getropft. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei dieser Temperatur belassen. An- schliessend wird abgekühlt und in 50 ml Methylenchlorid gegossen. Man saugt das feste Produkt ab, wäscht gründlich mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Dimethylformamid um. 



  F. : >   300 C.   



   Ausbeute : 2, 0 g (76% der Theorie). 



    ClOHsN40SS (262, 26)   
Ber. : C 45, 81 H 2, 31 N 21, 37   Gef. : 45, 70 2, 38 21, 25.    
 EMI8.2 
 Chloracetylchlorid wird unter kräftigem Rühren 6 h zum Rückfluss erhitzt. Dabei tritt keine Lösung ein. 



   Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, das feste Produkt abgenutscht und gut mit Chloroform und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Substanz aus Methyläthylketon umkristallisiert. 



   F.:206bis209 C(Zers.). 



   Ausbeute : 2,5 g (49% der Theorie). 



    C12 ; H7ClN404S (338, 74)   
Ber.   :     C 42, 55   H 2,09 N 16, 54   Gef. : 42, 70 2, 15   16,45. 
 EMI8.3 
 aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Acetylchlorid ;   F. :   259 bis   2600C   (Aceton). 
 EMI8.4 
 c) 2- (5-Nitro-2-furyl)-4-propionylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   4-Amino-2-     (5-nitro-2-furyl)-thieno [3, 2-d]pyrimidin   und Propionylchlorid ;   F. :   217 bis   2190C   (Äthanol). 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie z. B. Tabletten, Vaginaltabletten, Dragees, Tinkturen oder Schüttelmixturen einarbeiten. Die Einzeldosis liegt bei Erwachsenen zwischen 10 und 200 mg, bevorzugt zwischen 50 und 100 mg. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel EMI8.5 in der der Rest R eine freie Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituierte niedere aliphatische Acylaminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allylaminogruppe, die Cyclohexylaminogruppe, die im Ring gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls an ihrem Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und an ihrem Alkylenrest durch einen Phenylrest substituiert ist,
    eine geradkettige oder verzweigte Di- (hydroxy- <Desc/Clms Page number 9> alkyl)-aminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen je Hydroxyalkylrest, eine Alkoxyalkylamino- oder Di- - (alkoxyalkyl)-aminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenbzw.
    Alkylrest, die gegebenenfalls im Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, eine N-Acetyl- alkylendiaminogruppe mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Anilinogruppe, deren Kern gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe monosubstituiert ist, die N-Methylanilinogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, oder einen, ein Stickstoffatom enthaltenden und über dieses Stickstoffatom mit dem Thieno[3, 2-d]pyrimidinring verknüpften, gesättigten, 5-oder 6gliedrigen, monocyclischen, heterocyclischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und der,
    falls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten ist, gegebenenfalls an dem weiteren Stickstoffatom durch eine Methyl-, Hydroxyäthyl-, eine Formyl- oder Carbäthoxygruppe substituiert sein kann und der, falls ein Schwefelatom im Ring enthalten ist, an diesem oxydiert sein kann, und R, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.1 in der Rl die angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R'-H, (III)
    in der R' die oben für R erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten aliphatischen Acylaminogruppe aufweist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der freie Aminogruppen (z. B. R = NH) enthalten sind, anschliessend acyliert (z. B. zu Verbindungen, in denen R eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituierte niedere aliphatische Acylaminogruppe bedeutet) und/oder gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen anschliessend mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als halogenwasserstoffbin- dendes Mittel eine molare Menge einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer Überschuss des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel (III) verwendet wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Acylierung Säurechloride oder Säureanhydride verwendet werden.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von neuen 2- (5-Nitro-2-furyl)-thieno- [3, 2-d pyrimidinen der allgemeinen Formel EMI9.2 in der der Rest R"eine freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allylaminogruppe, die Cyclohexylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls an ihrem Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine geradkettige oder verzweigte Di- (hydroxyalkyl)-aminogrup- pe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen je Hydroxyalkylrest, eineAlkoxyalkylamino-oder Di- (alkoxyalkyl)
    -amino- gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine freie <Desc/Clms Page number 10> oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylen- bzw. Alkylrest, eine N-Acetyläthylendiaminogruppe, eine Anilinogruppe, deren Kern gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe monosubstituiert ist, die N-Methylanilinogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, oder einen ein Stickstoffatom enthaltenden und über dieses Stickstoffatom mit dem Thieno[3, 2-d]pyrimidinring verknüpften, gesättigten, 5-oder 6gliedrigen, monocyclischen, heterocyclischen Ring bedeutet,
    der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und der, falls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten ist, gegebenenfalls an dem weiteren Stickstoffatom durch eine Hydroxyäthyl-, eine Formyl- oder Carbäthoxygruppe substituiert sein kann, und Rl die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Amin der allgemeinen Formel R"-H, (lIla) in der R"die vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels,
    umgesetzt wird und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen anschliessend mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5 zur Herstellung von neuen 2- (5-Nitro-2-furyl)- - thieno[3, 2-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel EMI10.1 in der R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Reine durch einen mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituierten Propylrest, einen Methoxyäthyl-, Acetylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl- oder einen Aminoalkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe oder die N-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Amin der allgemeinen Formel R'"-H, (IIIb) in der Rite dite vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist,
    gegebenenfalls in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen anschliessend mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von neuen 2- (5-Nitro-2-furyl)-thieno- [3, 2-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel EMI10.2 EMI10.3 RlR-H, (HIc) in der RIV die vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. <Desc/Clms Page number 11>
    8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4 zur Herstellung von neuen 2- (5-Nitro-2-furyl) -thieno[3, 2-d]pyrirni- dinen der allgemeinen Formel EMI11.1 EMI11.2 dieganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI11.3 in der Rl wie eingangs erwähnt definiert ist, bei erhöhten Temperaturen entsprechend acyliert wird und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen nachträglich mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
AT1067770A 1969-11-26 1970-11-26 Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidinen und ihren Säureadditionssalzen AT307396B (de)

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