AT325621B - Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren säureadditionssalzenInfo
- Publication number
- AT325621B AT325621B AT1028872A AT1028872A AT325621B AT 325621 B AT325621 B AT 325621B AT 1028872 A AT1028872 A AT 1028872A AT 1028872 A AT1028872 A AT 1028872A AT 325621 B AT325621 B AT 325621B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- tetrahydro
- alkyl
- phenyl
- halogen
- solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 title claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WGGZZIVCUVGNED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,3-diazepine Chemical class C1CC=CNCN1 WGGZZIVCUVGNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 acetoxy, propionoxy, butyryloxy, benzoyloxy, substituted benzoyloxy, phenylacetoxy, methanesulfonyloxy Chemical group 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- CLXZEJLDIUQYPQ-UHFFFAOYSA-N phenyl(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=NCCCN1 CLXZEJLDIUQYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWEFROIQAPGEDV-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)-(4,5-dihydroimidazol-1-yl)methanone Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C(=O)N1C=NCC1 OWEFROIQAPGEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPAWSODXYOMFSB-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyl-4,6-dihydro-1H-pyrimidin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1C(C)(C)CNC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 CPAWSODXYOMFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFUKSMOKZOGWIS-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyl-4,6-dihydro-1H-pyrimidin-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(O)C=1NCC(CN1)(C)C DFUKSMOKZOGWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UISVKSHZLURYSM-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylmethanol Chemical compound N1C(=NCCC1)CO UISVKSHZLURYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HLTPSKLSOGHPHF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazol-1-yl(phenyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)N1CCN=C1 HLTPSKLSOGHPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEALFHRMKBKZGD-UHFFFAOYSA-N Cl.OC1CN=C(NC1)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.OC1CN=C(NC1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LEALFHRMKBKZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KAFPTJICTLMRDD-UHFFFAOYSA-N OC1CN=C(NC1)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1CN=C(NC1)C(=O)C1=CC=CC=C1 KAFPTJICTLMRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PZIIGUMPOSVMSD-UHFFFAOYSA-M [Br-].C1=CC=C2C([Mg+])=CC=CC2=C1 Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C([Mg+])=CC=CC2=C1 PZIIGUMPOSVMSD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GLOOPHACRZRLSG-UHFFFAOYSA-N diphenyl(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound N1C(=NCCC1)C(O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 GLOOPHACRZRLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GTMJVPYRJIXPIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1Br GTMJVPYRJIXPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NRYWMZJSVNFJDZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(4,5,6,7-tetrahydro-1h-1,3-diazepin-2-yl)methanone Chemical compound N=1CCCCNC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NRYWMZJSVNFJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Diese Frfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, insbesondere neuen Derivaten von Tetrahydropyrimidin, Imidazolin und Tetrahydro-1, 3-diazepin, der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin n = 0, 1 oder 2 ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten oder R 3 Wasserstoff und R4 Hydroxy darstellen, Ph eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl-, nied. Alkyl-, nied. Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Halogen-, Amino- oder Mono- oder Di-nied. alkylaminogruppen substituierte Phenylgruppe ist, R Hydroxyl oder Acyloxy bedeutet, R1gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, nied. Alkyl-, nied. Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Amino-, Monooder Di-nied. alkylaminogruppen substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellt und R6 Wasserstoff, nied. Alkyl, nied.
Alkenyl oder Acyl ist, und deren Säureadditionssalzen in Form der Gemische von optischen Isomeren oder der reinen optischen Isomeren.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen können, sind optische Enantiomeren möglich und die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können daher in Form der reinen Enantiomeren oder als Gemische von Enantiomeren, wie Racemate, vorliegen.
Die hier verwendete Bezeichnung"nied."weist daraufhin, dass die betreffende Gruppe bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Gruppen R3 und R4 an gleichen oder verschiedenen Kohlenstoffatomen vorliegen können, dass aber vorzugsweise beide am gleichen Kohlenstoffatom vorliegen.
In den Verbindungen der Formel (I) sind Beispiele für R-Gruppen Hydroxylgruppen und Acyloxygruppen, wie Acetoxy-, Propionoxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxy-, substituierte Benzoyloxy-, Phenylacetoxy-, Methansulfonyloxy-und p-Toluolsulfonyloxygruppen. Vorzugsweise ist R Hydroxy.
Die Phenyl- oder Naphthylgruppe Rlkann gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Substituenten sind Hydroxy, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), nied.
Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy) und Halogen-nied. alkyl (z. B. Trifluormethyl), Amino-, Mono- oder Di-nied. alkylamino. Vorzugsweise ist Rl Phenyl oder Halogenphenyl, wie p-Chlorphenyl.
Beispiele für die Gruppe Ph sind Phenyl und durch irgendeinen der oben in Verbindung mit der Gruppe R1 erwähnten geeigneten Substituenten substituiertes Phenyl. Vorzugsweise ist Ph Phenyl oder Halogenphenyl, wie o-, m-oder p-Chlor- oder Bromphenyl.
Wenn die Gruppen R3 und/oder R4 nied. Alkyl sind, können sie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sein.
Die Gruppe R6 kann Wasserstoff, eine verzweigt-oder geradkettige nied. Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), eine verzweigt-oder geradkettige nied. Alkenylgruppe (z. B. Allyl) oder eine Acylgruppe (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl oder Methansulfonyl) sein.
Vorzugsweise ist R6Wasserstoff.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin R Hydroxyl, Rleine gegebenenfalls wie angeführt substituierte Phenylgruppe, R3, R4und R6Wasserstoff und n = 0 oder 1 ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind :
EMI1.2
(l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol,o, a-Diphenyl- (4, 5,6, 7-tetrahydro-lH-l, 3-diazepin-2-yl)-methanol und o, α-Diphenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)-methanol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Keton der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin n, Ph, Ra, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, mit einer den Rest Rl aufweisenden, die Überführung einer Ketonfunktion (C = 0) in die Gruppe
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
wer-hydro-2-pyrimidyl)-methanol Bradykardie bei Laboratoriumstieren und wirkt gegen die durch Isoprenalin induzierte Erhöhung der Herzgeschwindigkeit, ohne dass die peripheren Wirkungen bekämpft werden. Einige der Verbindungen wurden auf diuretische Wirksamkeit nach dem folgenden Verfahren untersucht :
Männliche Ratten liess man 18 h (über Nacht) ungefüttert, wobei sie jedoch während dieser Zeit freien Zugang zu Trinkwasser hatten.
Am nächsten Morgen wurden die Harnblasen der Tiere durch sanftes Drücken des unteren Bauches entleert und dann die Verbindungen oral als Lösungen in Wasser verabfolgt. Die Konzentrationen der Lösungen wurden so eingestellt, dass jedes Tier seine geeignete Dosis in einem Volumen erhielt, das 25 ml/kg Körpergewicht entspricht. Paare von ähnlich behandelten Tieren wurden in Stoffwechselkäfigen (ohne Futter und Trinkwasser) gehalten und der Urin 3 h gesammelt. Nach dieser Zeit wurdendie Harnblasen der Tiere wie vorausgehend entleert.
Nach diesem Verfahren wurde festgestellt, dass a- (2, 6-Dimethylphenyl) -a-phenyl- (l, 4, 5,6-tetrahydro-2- -pyrimidyl)-methanol bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg eine 611longe Erhöhung des Urinvolumens im Vergleich zu der Kontrolle lieferte.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit aufweisen, können pharmazeutische Zubereitungen, die eine pharmazeutisch wirksame Form einer durch die Erfindung geschaffenen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, hergestellt werden. Es kann irgendein dem Fachmann bekannter Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitun gen verwendet werden.
In solchen Zubereitungen kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffes und einer Flüssigkeit sein. Die Zubereitungen in fester Form beinhalten Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Bindemittel oder als Tabletten-auflösende Mittel, sowie als Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der sich im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendigen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen gemischt und in der gewünschten Form und Grösse verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten 5 bis 99, vorzugsweise 10 bis zo Wirkstoff.
Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein nieder schmelzen-
EMI4.1
oder ohne andere Träger) von dem Träger umgeben ist, sich also in der Kapsel mit diesem gemeinsam befindet. In ähnlicher Weise werden Kachetten hergestellt.
Sterile Zubereitungen in flüssiger Form beinhalten sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen sterilen flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von beiden gelöst oder suspendiert werden.
Vorzugsweise eignet sich der flüssige Träger zur parenteralen Injektion.
Wenn der Wirkstoff ausreichend löslich ist, kann er in normaler Kochsalzlösung als Träger gelöst werden.
Wenn er für diesen Zweck zu unlöslich ist, kann er'oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in wässerigen Propylenglykol-oder Polyäthylenglykollösungen, gelöst werden. Wässeriges Propylenglykol, das 10 bis 75 Gew. -'10 Glykol enthält, ist im allgemeinen geeignet. In andern Fällen können die Zubereitungen dadurch hergestellt werden, dass man den feinverteilten Wirkstoff in wässeriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, beispielsweise Erdnussöl, löst.
Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zur intramuskulären, intraperitonealen oder subcutanen Injektion verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral wirksam und kann oral entweder in flüssiger oder fester Zubereitungsform verabfolgt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zubereitung in Form von Dosierungseinheiten dargeboten. In solchen Formen ist die Zubereitung in Dosierungseinheiten aufgeteilt, die geeignete Mengen Wirkstoff enthalten.
Die Form der Dosierungseinheit kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung spezifische Mengen an Zubereitungen, z. B. verpackte Pulver oder Fläschchen oder Ampullen enthält. Die Form der Dosierungseinheit kann auch in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen oder sie kann eine geeignete Anzahl von diesen in gepackter Form beinhalten. Die Menge des Wirkstoffes in einer Dosierungseinheit der Zubereitung kann von 5 mg oder weniger bis 500 mg oder mehr variieren oder entsprechend den besonderen Bedürfnissen und der Aktivität des Wirkstoffes eingestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. (Hiebei erläutern die Beispiele 1 bis 5,15, 17 und 19 die Herstellung des Ausgangsmaterials.)
Beispiel 1 : o-Bromphenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydD-2-pyrimidyl) -keton a) Eine Lösung von 20 g ct- (o- Bromphenyl)- (1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol in 1000 ml Dichlormethan wurde mit 150 g ausgefälltem Mangandioxyd bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Nach Filtrieren wurde das Mangandioxyd mit 400 ml frischem Dichlormethan eine weitere Stunde gerührt, filtriert und die kombi-
<Desc/Clms Page number 5>
nierten Filtrate über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) erhält man 12, 1 g des Produktes als farblose Nadeln ; Fp. 100 bis 1010C.
Analyse für CHBrNO :
Berechnet : C 49, 45 H 4, 15 N 10,5 0/0
Gefunden : C 49, 45 H 4, 15 N 10, 45%. b) Eine Lösung von 2,69 g (0, 01 Mol) α-(o-Bromphenyl)-(1,4 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol und 5,3 g (0,012 Mol) Bleitetraacetat in 40 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 60 h gerührt. Nach Entfernen des Pyridins unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die zusammengegebenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel unter Bildung eines braunen Rückstandes entfernt. Nach Auskristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) erhielt man nach Behandlung über Holzkohle das Produkt.
Beispiel 2 : o-Bromphenyl-4, 4- (oder 5, 5)-dimethyl-2-imidazolinylketon a) Eine Lösung von 29, 4 g (0, 1 Mol) Äthyl-o-brommandelimidathydrochlorid der Formel
EMI5.1
und 8,8 g (0, 1 Mol) l, 2-Diamino-2-methylpropan in 150 ml absolutem Äthanol wurde 5 h am Rückfluss erhitzt. Nach Entfemen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol/Äther erhielt man 23, 4 g rohes Hydrochlorid. Eine wässerige Lösung des rohen Hydrochlorids wurde mit (NaOH) basisch gemacht unter gleichzeitigem Ritzen des Kolbens, wodurch man 16,2 g (Fp. 128 bis 1300C) a- (o-Bromphenyl) - -4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolinmethanol als kristalline freie Base erhielt.
Man kann auch die freie Base mit Chloroform extrahieren, die Extrakte trocknen (MgS04) und den Rückstand nach Entfernen des Lösungsmittels mit Petroläther (60 bis 80 C) zerreiben.
Eine analytische Probe des Hydrochlorids wurde durch Ansäuern einer Lösung der freien Base in Isopropanol mit ätherischer HC1 hergestellt ; Fp. 213 bis 217 C.
Analyse für CHBrNO :
Berechnet : C 45,1 H 5, 05 N 8, 75%
Gefunden : C 45, 35 H 5, 05 N 8,6 %. b) Eine Lösung von 15, 8g α-(o-Bromphenyl)-4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolinmethanol in 750 ml Dichlormethan wurde mit 150 g ausgefälltem Mangandioxyd bei Raumtemperatur 40 h gerührt. Das Mangandioxyd wurde filtriert und mit weiteren 400 ml Dichlormethan 1 h gerührt.
Nach Filtrieren wurden die zusammengegebenen Filtrate über MgSO getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert unter Bildung von 11,01 g o-Bromphenyl-4, 4- (oder 5, 5)-dimethyl-2-imid- azolinylketon ; Fp. 107 bis 108 C.
EMI5.2
:Berechnet : C 51,25 H 4, 65 N 9, 95%
Gefunden : C 51, 25 H 4,85 N 10, 05 %. o-Chlorphenyl-4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolinylketon wird in einer analogen Weise hergestellt, Fp. 110 bis 112 C.
Beispiel3 :o-Bromphenyl-2-imidazolinylketon
EMI5.3
mit 100 g ausgefälltem Mangandioxyd (das vorausgehend durch Rühren mit Wasser deaktiviert wurde) 24 h gerührt. Nach Filtrieren und Waschen des Mangandioxyds mitAceton wurde die Lösung zu einem kleinen Volumen
<Desc/Clms Page number 6>
unter reduziertem Druck verdampft, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus einem kleinen Volumen Äther auskristallisieren gelassen unter Bildung von 11,5 g rohem o-Bromphenyl-2-imidazolinylketon. Eine Probe, die aus Benzol-Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) umkristallisiert wurde, hatte einen Fp. von 149 bis 151 C.
Analyse für CHgNBrO :
Berechnet : C 47,5 H 3, 6 N 11, 1%
Gefunden : C 47,9 H 3,7 N 11, il.
Beispiel 4 : Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton
EMI6.1
02- imidat-hydrochlorid in 200 ml absolutem Äthanol unter Rühren zugegeben und das Gemisch 12 h am Rückfluss erhitzt. Durch Entfemen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol/Äther erhält man das rohe Hydrochlorid. Das Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, wodurch man 25. 1 g cx-Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol als weisse Kristalle erhält ; Fp. 171 bis 173 C.
Analyse für Cll H NO :
Berechnet : C 69,45 H 7,4 N 14,7 %
Gefunden : C 69,05 H 7,5 N 14, 65%. b) Eine Suspension von 10 α-Phenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol in 500 ml Dichlor- methan wurde bei Raumtemperatur mit 100 g ausgefälltem Mangandioxyd 60 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, der Rückstand gut mit Dichlormethan gewaschen und die kombinierten Filtrate über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Kp. 80 bis 100 C) erhält man 6,56 g Produkt als farblose Nadeln ; Fp. 76 bis 79 C.
Analyse für CllH12NzO :
Berechnet : C 70,2 H 6,4 N 14, 9 lo
Gefunden : C 70,3 H 6,5 N 14, 9%.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden in analoger Weise durch Oxydation von [4, 4- (oder 5, 5)-Dime- thyl-2-imidazolinyl]-phenylmethanol bzw. a- (p-Chlorphenyl) - (1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol mit Mangandioxyd hergestellt : 4, 4- (oder5, 5)-Dimethyl-2-imidazolinylphenylketon, Fp. 80 bis 820C bzw.
EMI6.2
Eine Suspension von 5 g 2-Imidazolinylphenylmethanol in 250 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur mit 50 g deaktiviertem ausgefällten Mangandioxyd 60 h gerührt.
(Das im Handel erhältliche ausgefällte Mangandioxyd wurde durch einstündiges Rühren mit Wasser deaktiviert und in einem Vakuumofen bei 65 bis 70 C 5h getrocknet.) Das Produkt wurde wie im Beispiel 1 isoliert und der Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert und lieferte 3, 15 g der in derüberschrift bezeichneten Verbindung als farblose Prismen ; Fp. 141 bis 1430C.
Analyse für CloH1OO :
Berechnet : C 68,9 H 5,8 N 16, 05%
Gefunden : C 68,9 H 5, 8 N 16, 1 0/0.
Beispiel 6: α,α-Diphenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol
Eine Lösung von 3, 76g (0, 02Mol) Phenyl- (l, 4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid [hergestellt aus 1, 2 g (0, 05 Mol) Magnesium und 7,95 g (0, 05 Mol) Brombenzol] in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die kombinierten Extrakte wurden gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,75 g Produkt als farblose Nadeln erhalten wurden, Fp. 115 bis 118 C.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
:Berechnet : C 72,95 H 6,8 N 8, 45%
Gefunden : C 72. 7 H 6,9 N 9, 2 %.
Beispiel 10: α-(2,6-Dimethylphenyl)-α-phenyl-(1,4 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol 3, 76g (0, 02 Mol) Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran
EMI8.2
Beispiel 9 ausgeführten Verfahren wurde die freie Base aus 2,7 g Isopropanol, Fp. 106 bis 107 C, auskristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol hatten die farblosen Nadeln einen Fp. von 110 bis 111 C.
Analyse für CHO :
Berechnet : C 77,5 H 7,5 N 9, 5%
Gefunden : C 77,6 H 7,6 N 9, 4 lu, Beispiel 11: α-(1-Naphthyl)-1-phenyl-(1, 4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl) -methanolhydrochlorid
Eine Lösung von 3g (0, 016 Mol) Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter Rühren einer Lösung von 1-Naphthylmagnesiumbromid [hergestellt aus 0,96 g (0,04 Mol) Magnesium und 8,3 g (0,04 Mol) 1-Bromnaphthalin] in trockenem Tetrahydrofuran (z. B. 30 ml) zugegeben. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, wurde die Lösung auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Chloroform extrahiert und die kombinierten Extrakte über MgSO getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus einem kleinen Volumen Isopropanol erhielt man 2,6 g freie Base, Fp. 131 bis 1320C. Das solvatierte Hydrochlorid wurde aus ätherischer HCl/Äthanol auskristallisiert ; Fp. 172 bis 177 C.
Analyse für C21H20N2O.HCl.C2H5OH:
Berechnet : C 69,4 H 6,6 N 7, 0%
Gefunden: C 69,2 H 6,7 N 6, 8%.
EMI8.3
(0, 025 Mol) Magnesium und 4,8 g (0,025 Mol) m-Bromchlorbenzol] in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt wie im Beispiel 11 isoliert.
2,71 g freie Base, Fp. 153 bis 154oC, wurden als rohes Produkt nach Triturieren mit Isopropanol auskristallisiert.
Das Hydrobromid wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert ; Fp. 220 bis 2230C.
Analyse für CHBrCINO. HBr :
Berechnet : C 44,35 H 13,7 N 6,1%
Gefunden : C 44,7 H 3,85 N 6, 1 %.
Beispiel 13: α,α-Diphenyl-(1,4, 5, 6-Tetrahydro-1-methyl-2-pyrimidhyl)-methanolhydrobromid
Eine Lösung von 10 g a-Phenyl- (1, 4, 5, 6-tetrahydro-l-methyl-2-pyrimidyl)-methanolin 500 ml trocke- nem Benzol wurde mit 120 g aktivem Mangandioxyd [hergestellt nach Attenburrow u. a. J. Chem. Soc., [1952], S. 1094 J bei Raumtemperatur 24 h gerührt.
NachFiltrieren durch Kieselgur und Entfemen des Benzols bei etwa 300C erhält man 8, 13 g (1, 4, 5, 6-Te - trahydro-l-methyl-2-pyrimidyl)-phenylketon als rohes Öl. Das ziemlich unstabile Keton wurde sofort in der nächsten Verfahrensstufe verwendet.
Eine Lösung von 6,06 g (0,03 Mol) rohem Keton in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid hergestellt aus 1, 8 g (0,075 Mol) Magnesium und 11,8 g (0,075 Mol) Brombenzol] in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 C zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Chloroform extrahiert und die kombinierten Extrakte gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde
<Desc/Clms Page number 9>
der Rückstand in Isopropanol gelöst, mit konz. Bromwasserstoffsäure neutralisiert und das Wasser mit Isopropa- nol unter reduziertem Druck azeotrop entfernt. Der Rückstand, auskristallisiert aus Isopropanol, lieferte 3,21 g farblose Nadeln ; Fp. 172 bis 1740C.
Analyse für CHO. HBr :
Berechnet : C 59,85 H 5,85 N 7, 75% Gefunden : C 60, 10 H 6,05 N 7, 60 %.
Beispiel 14: α,α-Diphenyl-(4, 5,6, 7-tetrahydro-lH-l, 3-diazepin-2-yl)-methanol
EMI9.1
c < -Phenyl- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-1, 3-diazepin-2-yl)-methanol inrührt. Nach Filtrieren und Entfemen des Lösungsmittels erhielt man 6,31 g Phenyl-(4, 5,6, 7-tetrahydro-1H- -1,3-diazepin-2-yl)-keton als rohes Öl.
Eine Lösung von 4,04 g (0,02 Mol) rohem Keton in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid [hergestellt aus 1, 2 g (0, 05 Mol) Magnesium und 7,9 g (0,05 Mol) Brombenzol] in zirka 40 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 00C zugegeben. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hat, wurde das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 9 bearbeitet. Durch Auskristallisieren des rohen Rückstandes aus einem kleinen Volumen Isopropanol erhält man 1, 83 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung ; Fp. 119 bis 121 C.
Analyse für CHO :
Berechnet : C 77, 1 H 7,2 N 10, 0%
Gefunden : C 77, 1 H 7,2 N 10, 0 oxo Beispiel 15 : Phenyl- (l, 4,5, 6-tetrahydro-5, 5-dimethyl-2-pyrimidyl)-keton
Eine Lösung von 9,2 g Phenyl- (l, 4,5, 6-tetrahydro-5, 5-dimethyl-2-pyrimidyl)-methanol[hergestellt aus Äthylmandel-imidat-hydrochlorid und 1, 3-Diamino-2, 2-dimethylpropan] in 450 ml Dichlormethan wurde mit 92g im Handel erhältlichem ausgefällten Mangandioxyd 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Mangandioxyd mit weiteren 200 ml Dichlormethan 1 h gerührt.
Nach Filtrieren wurde das kombinierte Filtrat über MgSQ getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) auskristallisiert unter Bildung von 7,39 g farbloser Nadeln, Fp. 131 bis 133 C.
Analyse für C13H16N20 :
Berechnet : C 72,2 H 7, 45 N 12, 95%
Gefunden : C 72,05 H 7,35 N 12, 85%.
Beispiel 16: α,α-Diphenyl-(1, 4,5, 6-tetrahydro-5, 5-dimethyl-2-pyrimidyl)-methanol- hydrobromid
Eine Lösung von 4, 32 g (0, 02 Mol) Phenyl- (l, 4, 5,6-tetrahydro-5, 5-dimethyl-2-pyrimidyl)-keton in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei OOC zugegeben. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 11 angegeben, bearbeitet. Das rohe Produkt, auskristallisiert aus Isopropanol, lieferte 3, 79 g freie Base der in der Überschrift bezeichneten Verbindung ; Fp. 136 bis 1380C.
Eine Lösung der freien Base in Isopropanol wurde mit konz. Bromwasserstoffsäure gerade sauer gemacht, das Isopropanol undWasser unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand langsam aus Aceton auskristallisieren lassen, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhielt ; Fp. 217 bis 218 C.
Analyse für C19H22N2O.HBr:
Berechnet : C 60,8 H 6,2 N 7, 45%
Gefunden : C 60,9 H 6,3 N 7, 15%.
Beispiel 17 : Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)-ketonhydrochlorid a) 9g (0,1 Mol) 1,3-Diamino-2-hydroxypropan in 20 ml absolutem Äthanol wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 21,6 g (0, 1 Mol) Äthylmandel-imidat-hydrochlorid in 100 ml absolutem Ätha- nol bei OOC zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 00C wurde die Lösung am Rückfluss 16 h erhitzt und das Lösungsmittel auf etwa das halbe Volumen verdampft. Natriumäthoxydlösung (0, 1 Mol) wurde zugegeben und nach 30 min Stehenlassen wurde das Gemisch filtriert. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
Analyse für CllHN :
Berechnet : C 64, 1 H 6, 8 N 13, 6 lo
Gefunden : C 64,3 H 7,0 N 13, 50/0. b) Eine fein gemahlene Suspension von 7, 7 g α-Phenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidhyl)-me- thanol in 400 ml Dichlormethan wurde mit 77 g im Handel erhältlichem ausgefällten Mangandioxyd 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wurde das Mangandioxyd eine weitere Stunde mit 250 ml Dichlormethan gerührt und das Gemisch filtriert. Die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand mit ein wenig Äthylmethylketon unter Bildung von 5, 05 g kristallinem Keton zerrieben. Das Hydrochlorid kristallisierte leicht aus ätherischer HCl/Isopropanol aus (Zers. > 215 C).
Analyse für CHN. HC1 : Berechnet : C 54,8 H 5, 45 N 11, 6 lo
Gefunden : C 54,8 H 5, 55 N 11, 7%.
Beispiel 18: α,α-Diphneyl-(1,4, 5, 6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)-methanolhydrobromid
Eine Lösung von 4,08g (0,02 Mol) Phenyl-(1, 4,5, 6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)-keton in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren einer Lösung von Phenylmagnesiumbromdi (0, 07 Mol) in zirka 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch am Rückfluss 1 h erhitzt. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Gemisch in eine geringe Menge Eis und 6, 86 g Ammoniumbromidlösung gegossen und dreimal mit zirka 700 ml Tetrahydrofuran extrahiert.
Die kombinierten Extrakte wurden unter reduziertem Druck verdampft und das rückständige Wasser mit Isopropanol azeotrop entfernt. Der Rückstand kristallisierte langsam aus Isopropanol aus unter Bildung des solvatierten Hydrobromids als 1, 67 g farblose Nadeln. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol hatten die Kristalle einen Fp. von 195 bis 1980C (Zers.).
EMI10.2
HBr.Berechnet : C 56, 5 H 5,85 N 7, 1%
Gefunden : C 56,8 H 5,80 N 7, 2%.
Beispiel 19: α-Chlorphenyl-2-imidazolinylketon
EMI10.3
g o-Chlorphenyl-2-imidazolinmethanol in 980 ml Aceton und 220 ml Wasser wurde24 h bei Raumtemperatur mit 160g Mangandioxyd [hergestellt durch Behandeln von im Handel erhältlichem ausgefällten Mangandioxyd mit Wasser und 5-stündigem Trocknen in einem Vakuumofen bei 65 bis 70 C] gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Mangandioxyd mit Aceton gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Verdünnen mit Wasser wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert, die kombinierten Extrakte über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Durch Zerreiben des Rückstandes mit Äther erhielt man 13, 9 g rohes Keton. Durch Umkristallisieren aus Benzol nach Behandlung mit Holzkohle erhielt man eine analytische Probe ; Fp. 128,5 bis 130 C.
Analyse für CHgCINO :
Berechnet : C 57, 55 H 4,35 N 13, 4%
Gefunden : C 57,9 H 4, 35 N 13, 7%.
EMI10.4
20 : (1-Acetyl-l, 4,Entfernen des Pyridins wurde der Rückstand in Isopropanol gelöst, mit konz. Bromwasserstoffsäure gerade sauer gemacht und das Isopropanol und Wasser unter reduziertem Druck entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol/Äther erhielt man 1, 07 g Produkt, Fp. 198 bis 2000C (Zers.).
Analyse für C19H20N2O2.HBr:
Berechnet : C 58,6 H 5,45 N 7,2 %
Gefunden : C 58, 45 H 5,6 N 7, 15%.
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel 21 : (l-Acetyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimdyl)-diphenylmethylacetathydrochlorid
0, 6 g (0, 075 Mol) Acetylchlorid in 3 ml trockenem Dichlormethan wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0, 665 g (0, 025 Mol) (1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyl)-diphenylmethanol und 0, 76 g (0,075 Mol) Triäthylamin in 15 ml trockenem Dichlormethan bei 00C zugegeben. Nachdem man 1 1/2 h bei 00C gerührt hatte, wurde das Gemisch mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, mit zwei Teilen (20 ml) Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Dichlormethans und Umkristallisieren des Rück-
EMI11.1
- diphenylmethylacetat, Fp. 148 bis 149 C.
Das Hydrochlorid kristallisierte aus Methanol ! Äther. Fp. 137 bis 1380C.
EMI11.2
:Berechnet : C 65,2 H 6, 0 N 7, 25% Gefunden : C 65, 15 H 6, 05 N 7, 15ja.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyrimidinen, Imidazolinen und Tetrahydro-1, 3-di- azepinen der allgemeinen Formel EMI11.3 worin n = 0, 1 oder 2 ist, R3 und Ungleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten oder R3Wasserstoff und R4Hydroxy darstellen, Ph eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl-, nied. Alkyl-, nied. Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Halogen-, Amino-oder Mono-oder Di- (nied.)- -alkylaminogruppen substituierte Phenylgruppe ist, R Hydroxyl oder Acyloxy bedeutet, R1gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, nied.Alkyl-, nied.-Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Amino-, Monooder Di-(nied.)-alkylaminogruppen substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellt und R6Wasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkenyl oder Acyl ist, und deren Säureadditionssalzen, in Form der Gemische von optischen Isomeren EMI11.4 EMI11.5 EMI11.6 EMI11.7 <Desc/Clms Page number 12> bewirkenden Organometallverbindung umgesetzt wird und, wenn gewünscht, in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin R Hydroxyl bedeutet, einer oder mehrere der Reste Ph, R, R , R R undRS innerhalb ihrer angeführten Bedeutung in andere Reste Ph, R, R1, R3, R4 und R6 umgewandelt werden. z.B.durch Acylierung, und gewünschtenfalls eine freie Base in ein Säureadditionssalz übergeführt wird, wobei allenfalls im Laufe oder am Ende des Verfahrens eine Auftrennung in optische Isomeren vorgenommen wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Organometallverbindung ein Grignard-Reagens der Formel R 1 MgY verwendet wird, worin Y Halogen ist.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Organometall- EMI12.1 der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin R3, R4 und R6 Wasserstoff sind.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin n = 0 oder 1 ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1206972 | 1972-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA1028872A ATA1028872A (de) | 1975-01-15 |
| AT325621B true AT325621B (de) | 1975-10-27 |
Family
ID=9997879
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT133474A AT325625B (de) | 1972-03-15 | 1972-12-04 | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren saureadditionssalzen |
| AT1028872A AT325621B (de) | 1972-03-15 | 1972-12-04 | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren säureadditionssalzen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT133474A AT325625B (de) | 1972-03-15 | 1972-12-04 | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren saureadditionssalzen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT325625B (de) |
| IN (1) | IN137718B (de) |
-
1972
- 1972-11-30 IN IN2033/1972A patent/IN137718B/en unknown
- 1972-12-04 AT AT133474A patent/AT325625B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-04 AT AT1028872A patent/AT325621B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT325625B (de) | 1975-10-27 |
| IN137718B (de) | 1975-09-06 |
| ATA1028872A (de) | 1975-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| DE2711451C2 (de) | ||
| DE3026201A1 (de) | Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung | |
| DD207718A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen | |
| EP0041215A2 (de) | Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2434951C3 (de) | In 3-stellung basisch substituierte diphenylhydantoine | |
| DE2633679A1 (de) | 4,5-dihydro-2-niederalkoxycarbonylamino-4-phenylimidazole und derivate davon mit substituierter phenylgruppe | |
| DE2538424C2 (de) | 4-substituierte 5-Phenyl-oxazolidon-(2)- Verbindungen und ein diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| DE2258036A1 (de) | Verfahren zur herstellung von benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen-derivaten | |
| DE3025238C2 (de) | ||
| DE3900028A1 (de) | Gegebenenfalls am phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| AT325621B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren säureadditionssalzen | |
| DE1008737B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2439284C2 (de) | 2-Phenyl-3-amino-4-acetyl-5-methylpyrrol, dessen Salze und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| CH440292A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole | |
| DE2456098B2 (de) | Xanthen- und Thioxanthen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1470002A1 (de) | 5,6-Dihydromorphanthridinderivate | |
| AT325053B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren saureadditionssalzen | |
| DE1645901C3 (de) | gamma-(4-Alkylp!peridino)-p-fluorbutyrophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2062055A1 (de) | Propanolamin Derivate | |
| DE2164618A1 (de) | Verbindung mit antihypertensiver Wir kung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1445638C (de) | 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel | |
| DE2257784A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen | |
| DE2031360A1 (de) | Neue cyclische Verbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |