DD207718A5 - Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen Download PDF

Info

Publication number
DD207718A5
DD207718A5 DD81248820A DD24882081A DD207718A5 DD 207718 A5 DD207718 A5 DD 207718A5 DD 81248820 A DD81248820 A DD 81248820A DD 24882081 A DD24882081 A DD 24882081A DD 207718 A5 DD207718 A5 DD 207718A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
formula
compounds
methyl
mmol
Prior art date
Application number
DD81248820A
Other languages
English (en)
Inventor
John L Lamattina
Christopher A Lipinski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DD207718A5 publication Critical patent/DD207718A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

DIE ERFINDUNG BEZIEHT SICH AUF NEUE 2-GUANIDINO- 4-HETEROARYLTHIAZOLE MIT AKTIVITAET ALS ANTISEKRETORISCHE MITTEL UND HISTAMIN- H TIEF 2 - ANTAGONISTEN UND DIE SOMIT BEI DER VERHUETUNG UND BEHANDLUNG VON MAGENUEBERSAEUERUNG UND GESCHWUEREN DES VERDAUUNGSTRAKTS BRAUCHBAR SIND. DAS ERFINDUNGSGEMAESSE VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER ALLGEMEINEN FORMEL IA ODER EINES PHARMAZEUTISCH ANNEHMBAREN SAEUREADDITIONSSALZES HIERVON ZEICHNET SICH DADURCH AUS, DASS EINE VERBINDUNG DER FORMEL IV MIT N-AMIDINOTHIOHARNSTOFF UND, WENN GEWUENSCHT,DIE ERHALTENE VERBINDUNG DER FORMEL IA MIT EINER PHARMAZEUTISCH ANNEHMBAREN SAEURE ZU EINEM PHARMAZEUTISCH ANNEHMBAREN SALZ UMGESETZT WIRD.

Description

'JL Q Q Ö iL U / ' " Berlin, den 3O.6.19S3
. ' ,62 222/18
Verfahren zur; Herstellung von 2-Gu'anidino-4-heteroarylthiazolen, -
Anwendungsgebiet der. Erfindung; , /
Die Erfindung bezieht sich'auf neue 2-Gaanidino-4-hetero- _, arylthiazole mit Aktivität als antisekretorische Mittel . und.-Hiatamin-Hp-Antagonisten und die somit bei der Verhütung und Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungstraks brauchbar sind. '
Charakteristik der bekannten'technischen Lösungen
Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zusammen als Geschwüre des Verdauungstraks bekannt ,x sind ein verbreitetes Leiden, für das eine Vielzahl von Behandlungen, einschließlich diätetische Maßnahmen, Arzneimitteltherapie und Chirurgie angewandt werden können, je nach der Schwere des Zustande.. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die zur Behandlung von Magenübersäuerung1 und Geschwüren des Verdauungstrakts brauchbar sind, sind die Hiatamin-Hp-Rezeptor-Antagonisten, die die Wirkung der physiologisch wirksamen( Verbindung Histamin an den Hp-3-ezeptorstellen im Tierkörper blockieren und somit die -Abscheidung von Magensäure hemmen. . - '
Zum Stand der iechnik sind/folgende Druckschriften bekannt geworden:
1· Europäische Patentveröffentlichung 364O: Hier wird eine Verbindung der Formel '
/4 Ö Öi U / -2- ; 30.6.1983
62 222/18
offenbart,.die verwendbar ist als Zwischenprodukt für verschiedene amino-subs:tituierte Verbindungen, welche ihrerseits zur Behandlung von Hyperacidität und, peptischen Geschwüren brauchbar sind«.
2. US-PS 3 5.19 o37:' -C'iese Patentschrift offenbart antibakterielle ;.Verbindungen der Formel
in welcher R., R2 und R~ Wasserstoff ^ Alkyl, Halogen oder ilitro (wobei mindestens einer dieser Substituenten . iiitro.ist) darstellen; R. Wasserstoff oder Alkyl und R,-f/asserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, substituiertes Phenylalkyl sind oder. R4 und Rr- zusammen eine Alkyl en-, Asaalkylen-, Oxoalkylen- oder ^hioalkylen-Gruppe bedeuten.
3. U3-PS 4 220 654: Diese Patentschrift offenbart Verbin- düngen, die für die Behandlung von-gastrischer Eype.raciäität und peptischen Geschwüren brauchbar sind und die
L ft B ? Π
*? %J KJ ^. w
-3- , " 3O.6
62 222/18
; besitzen, in welcher R. Wasserstoff oder Methyl, R2 Iiederalkyl und A einen cyclischen zweiwertigen Rest darstellen, welcher ausgewählt ist unter Phenylen, Cyclohexylen, 'ihienjden, ietrahydrothienylen und 1,3-dthiany-Isn (gegebenenfalls substituiert mit Halogen), .
!Jach Überzeugung der Aninelderin sind keine dieser genannten Druckschriften relevant, weder daß sie die erfindungsgemäßen "Verbindungen vorwegnehmen noch daß sie diese nahelegen.
Ziel der Erfindung; .- .
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserter Aktivität als antisekretorische Mittel und- . Histamin-Hg-ilntoägonisteh, die für die Verhütung und Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungs-traktes geeignet sind· . ;
des Wesens der .irfihduna . .
Der Erfindung liegt die Aufgabe augrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren au ihrer Herstellung aufzufinden·
Srfindungsgeinäß werden neue 2-Guanidino-4-he-teroarylthiaaole hergestellt, die als Histamin-Ho-Antagonisten
. · ' <- . . und als antisekretorische Mittel und damit bei der Behandlung
-4- \ ' 30.6.1983
62 22,2/18
von Geschwüren des Verdauungstraktes, and anderen durch Magenübersäuerung verursachten oder erschwerten Zuständen brauchbar sind* Im einzelnen sind die neaen erfindungsgemäßen Verbindungen solche der BOrinel :
. ' IA
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, worin X NH, Y ' CH oder C-OH-, R1 Wasserstoff, Hydroxymethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)nAr, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 und Ar, Phenyl.' oder Phenyl mönosubstituiert mit Chlor, Brom, 2*1 uor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Mittel mit einer Magen-ant!sekretorisch wirksamen Menge einer Verbindung der Pormel T oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon, zusammen,mit einem pharmazeutisch · annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Zur Erfindung gehört auch das Verfahren zur Behan'dlung von Magenübersäuerung in einem zu behandelnden i'ier, wobei dem iier eine Magen-antisekretorisch wirksame Menge einer Verbindung der !Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verabreicht wird. . -
-5-' - 30.6.1983
62 222/13
Die'Erfindung umfaßt auch neue ,Zwischenstufen, die bei·der -Herstellung der Verbindungen der Formel IA brauchbar sind. Im einzelnen sind solche Verbindungen die der Formel
GH2H5
III
und deren ,Säureadditionssalze,' worin R1 Wasserstoff,· "Hydroxyniethyl, Alkyl·'mit. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder -(CHp) Ar ist,, worin.η und Ar wie zuvor definiert sind, -
V/asserstoff oder Methyl und R1- ,Halogen,, vorzugsweise Chlor oder Brom,.ist. Bevorzugte,Zwischenstufen der Formel III sind solche, bei denen -R-1 Wasserstoff oder Methyl und R,-Chlor oder Brom ist. . ' / .
Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA wird eine Z?/ischenstufe der Formel
IV,
worin R1 Wasserstoff, Hydroxymethyl,.Alkyl oder -2 ist, wie zuvor definiert, und R1- Halogen ist, mit H-Amidinothioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther , einem niederen Allylalkohol, wie Methanol oder Äthanol und dgl.-, bei einer i'emp er at ur von
ih QQ £ U / -6- , . ·. 30.6,1983 :
62 222/18
etwa 0 bis etwa 75 0C umgesetzt, ^ie Zwischenstufen d:er Formel IV können durch Halogenieren des entsprechenden 2-R!-5-R"-4-Acetyl-imidasols, worin R" Wasserstoff ..oder Methyl ist, z· 3, durch Umsetzen mit einem Halogen in einer wäßrigen Halogenwasserstofflösung, .vorzugsweise. mit Brom in wäßriger Bromwasserstoffsäure, hergestellt werden, . '
Das hierbei einzusetzende 2-R'-5-Rn-4-Acetyl-i:aidazol kann durch Bestrahlen von 1-Acetyl-2-Rl-5-Ri'-imidazol mit UV-Licht hergestellt werden. Andererseits können 2-H!-4- Acetyliiaidasole durch Umsetzen eines 3-Halogen-4-n-alko:cy-3-buten-2-ons, insbesondere der 3-Ghlor- oder 3-3rom-yerbindung, mit einem geeigneten R1 -substituierten -Ainidin der Pormel R1G(IiH2)IiH oder einem Salz: hiervon in,Gegenwart einer _ Base, wie einem Trialkylamin, vörz.iigaweise Triäthylamin,: in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Setrahydrofuran, Dioxan und dgl,, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa.100 0G, vorzugsweise, bei Rückflußtemperatur in Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Die 3~Halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-on-Äu3gangsmaterialien können aus dem bekannten 3-Halogen-4-hydro3:y-3-buten-2-on durch Umsetzen mit einem Dialkylsulfat oder Diazoalkan in z, B., wäßrigem Tetrahydrofuran oder: D&oxan in Gegenwart einer achwachen.Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60^ 0G, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 30 0C, hergestellt werden. Andererseits kann das 3~Halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-on durch Erwärmen eines 3-Halogen-4-hydros:y-3-buten-2-ons auf Rückfluß mit einem geeigneten n-Alkanolj z, B, in' ^ol.uol-Lösung, hergestellt
24 88 2 O 7 -7- . 30,6.1983
- - 62 222/18
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der formel I fallen auch unter die Erfindung. Die Salze werden leicht durch Zusammenbringen der freien Base mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das feste Salz kann dann durch Ausfällung oder durch Einengen des Lösungsmittels erhalten werden« Die erfind ungsgeinäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfassen, ohne hierauf au beschränken, das Hydrochlorid, Sulfat,. Biaulfat, Mesylat, Hitrat, Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Pumarat, Gitrat, Tartrat, Succinat, Gluconat und dgl. Bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid und DiJaydrochlorid. Wenn gewünscht, können die Verbindungen der -BOr-inel IA als freie Basen au's den Säureadditionssalzeh durch Behandeln mit einer geeigneten Base und anschließendes Extrahieren der freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. ' \ · .
Die Verbindungen der formel IA und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze besitzen Aktivität als antisektretori3che Mittel und Histamin-Hp-Antagonisten und sind somit von therapeutischem ΐ/ert für die. Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungstrakts. Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche soll der Begriff "Behandlung von Magenübersäuerung!l die Behänd-' lung von Geschwüren des Verdauungstrakts und anderer solcher durch Sekretion von ,Mägensäure verursachter oder erschwerter Zustände umfassen. Die Verbindungen können einem zu behandelnden Patienten nach einer Vielzahl herkömmlicher Ver-' abreichungswege, darunter oral und parenteral, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht.
-S- - 30.6,1093
62 222/18
Im allgemeinen werden sie oral in Dosen zwischen etwa .0,1 and 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro 'Tag verabreicht, vorzugsweise zu etwa 0,2 bis 2,5 mg/kg pro 'lag. Wird parenterale Verabreichung gewünscht, können diese Verbindungen in Dosen zwischen etwa 0,1 und 1,0 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag gegeben werden. Doch wird ^e nach dem Zustand des behandelten Patienten und der speziell angewandten Verbindung eine gewisse Schwankung in der Dosierung notwendigerweise eintreten. ".>.
Die Verbindung- kann- allein oder in Kombination mit., pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden, entweder in einer Einzeldosis oder in mehreren Bösen« Geeignete pharmazeutische,'!rager umfassen inerte Verdünnungsmittel oder füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen, und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der formel Ia oder ihrer Salze und pharmazeutisch annehmbarer Träger gebildeten Pharmazeutika sind leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Pastillen, Sirupen u.: dgl., zu verabreichen. Diese Pharmazeutika können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacks- oder Aromastoffe, Bindemittel, izsipienten und dgl.-, enthalten. So können für: orale Verabreichung Tabletten mit verschiedenen iixzipienten, wie Hatriumcitrat, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten," zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und·Akazienharz, verwendet werden. Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Hatriuinlaury !sulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke nützlich, Feste-1 Mittel ..
24Ö.Ö I U / -9- · 3Ü.6.19S3 . . 62 222/18
ähnlicher Art-können auch als Pullstoffs in weichen und harten gefüllten, Gelatinekapseln verwendet werden· Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Pols'äthylenglykole. "enn wäßrige Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der·notwendige aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungsmittel oder Aromatiaierungsmitteln-, ν färbenden Materialien oder 'Farbstoffen und, wenn gewünscht, eraulgierenden Mitteln oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Nasser, Äthanol, Propylengly.kol, Glyzerin oder Kombinationen hiervon, kombiniert werden. . - - .' ,. .
Vorzugsweise werden die erfindungsgernäßen neuen Verbindungen oral in Sinheitsdosisform verabreicht, d. h. als eine einzelne körperlich selbständige Dosierungseinheit mit einer, - geeigneten Menge" der aktiven Verbindung in· Kombination mit. einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner. Beispiele für solche ^inheitsdosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln mit etwa 5 bis 1000 mg des aktiven Bestandteils, wobei die Verbindung der Pornel IA etwa 10 bis 30 % des Gesamtgewichts der Dosierungseinheit ausmacht. :
für parenterale Verabreichung können Lösungen, der Verbindungen der formel IA in sterilen wäßrigen Lösungen, s. B. wäßrigem Propylenglykol, Natriumchlorid, Dextrose oder Natrium-bicaronatlösungen, verwendet werden,.Solche Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert sein,.und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht sein. Die Herstellung geeigneter steriler flüssiger Medien für parenterale Verabreichung ist dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt, . ·.." ,
24 8 8 2 0: 7 -10- ' 3.0.6.1983 ;
62 222/13
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als antisekr.etorische Mittel und als Histamin-H2-Antagonismen kann nach pharmakologisciien Standardteats ermitteis werden, dazu gehört z. B, (1) die Messung ihres. Vermögens, den 'Wirkungen von Histamin, 'die nicht durch ein Ant!histamin, wie Mepyramin, blockiert sind, entgegenzuwirken, und (2),die Messung ihres Vermögens zur Hemmung der Magensäuresekretion in Magen von Heidenhain-Beutelhunden, die zuvor mit Pentagastrin behandelt worden waren, um die Sekretion von Magensäure anzuregen. . . . ·.
Ausführungsbeiapi ale- . \ · . . .
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, iüs sollte; sich jedoch verstehen,: daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten'' dieser. Beispiele beschränkt ist. JCLIe Temperaturen-sind in 0G angegeben. - . ' , . . '.. , ·.
.Beispiel 1 '' . .
4-Acetylimidazol :
.-ü'in Gemisch aus 6,0 g (54 mMol) 1-Acetyliinidazol in 60 inl Tetrahydrofuran wurde in einem Rayonet-Reaktor mit einem Quarzbehälter 16 h bei 30 0G photolysiert, Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand über 100 g Kieseigel mit .19-: /Chloroform/Methanol als- ^lutionsmittel chromatographiert. Das weniger polare Produkt war 2~Acetyliuudazol, Schmp. 133-135 0G. (0,32 g,' 5 .'%)'. Das polare Produkt fiel in einer Menge von i,*1 g (19 %) 4-Acetyli2iida2ol, :ochmp. .165-168 0G, an, ; .: . ' ..' '.'; .-. ' , . '. ' .". ' '. .' "
2 48.8 2 0.. 7 ' -Π- ', 30.6.1983
62 222/13
Beispiel 2 ' - ,
2-Brom-1-(4-imidazo;yl).-äthanon-Hydrobromid
Eine Lösung von 0,50'g (4,5 mMol) 4-Acetyliinidazo'l in 10 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 10 Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure wurden zugesetzt» !lach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 50 ml' absoluter Äther augesetzt und der anfallende niederschlag durch filtrieren, gesammelt und getrocknet, um 0,54 S des1 Hydrobromids, Schmp, 214 0C (Zers.) ,zu ergeben. Dieses wurde in 10 ml ,4.8$iger bromwasserstoff säure gelöst, auf 60 0C erwärmt und , 0,15 ml (3,0 mMol) Brom zugesetzt» H ach einstündigem Rühren bei 60-0G wurde das Gemisch eingeengt und ,der Rückstand mit einem Isopropanol/Äther-Gemisch verrieben· Der weiße kristalline Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewä- sciien und zu 0,42 g(35 %) 2-Brom-1-(4-imidazoyl)-äthanon- \Hydrobrcmid getrocknet, Schmp. 188-192 0G,. UHE (DMSO-dg) tf : 9,02 (sy 1H); 8,45 (s, IH); 4,84.(s:, 2H). ' ' .
Beispiel β -'
2~Guanidino-4-(4-imidazo:7l)-thiazol-H?drobromid . ';·'.
iin Gemisch aus 0,38 g (1,4 ml'lol) 2-Brom-1-(4-imidazo:/l)-äthanonT-Hydrobromid in 10 ml Aceton wurde erwärmt, bis es homogen war, dann wurden 0,17 g (1,4 mfeiol) Amidinothioiiarnstoff zugesetzt und das Gemisch 0,5 h auf Rückfluß er- . wärmt, i:s wurde gekühlt und der weiße niederschlag ge- ,- · sasseIt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch .0,24 g ""(60 %) 2-uuanidino-4-(4-imidazoyl)-thiäzol-H3/drobromid, Schmp. 225 0G (Sers.), anfielen. -HLiE (Dil30-d^) $" : 5,20
4 Q O 4 U / -12- 30.6.1983
'..- .. 62 222/18
(a, 1H);. 8,0 (b, 4H); 7,77 (s, 1H).; 7,36 (s, 1H); hochauf lösendes Massensprektruin: ." ·
Berechnet für G7H3IgS: , 208,0531 '
Gefunden: 208,0517
Berechnet ,für C7H8EIgS .HBi^HgO;. G 27,37, H 3,6O, H 27,36 Gefunden: . . . G 27,23, H 3,57, 'Ti 27,64.
Seispiel 4 ' '
3~3r om-4 -me tho±v- 3-b ut e h- 2-oh. '·. ,
5,0 g (30''EiMoI)' 3—srom-4-hydroxy-3--buten-2-on wurde in einer Lösung von 100 ml '^etrahydrofuran und: 10; ml V/asser ge-, löst, ^ie Lösung wurde mit 3,7ml (90 mlÄol) Dimethylsulfat und 8,3 g C100 mMol) Hatriuiabicarbonat versetzt. Die Aufschlämmung "wurde 75 min bei 25 0G gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende öl und der feststoff wurden über Hacht in einem Gemisch aus 20 ml Diäthyläther und 150 ml 0,1n Hatriumbicarbonatlösung gerührt, -^ie wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit zweimal 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten Itherextrakte mit gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem latriümsulfat getrocknet und im Vakuum au einem gelben Öl eingeengt, das bald erstarrte, um 3,21 g (59%) 3-3rom-4-methoxy-3-buten-2-on,.ochmp. 53-56 0G, zu ergeben. IMR (DM30-d6) S - 3,22 (s, 1H):4,O3 (s:, 3H); 2,37 (s} 3H);
Berechnet für G5H7BrO2: G 33,55; H 3,94; 3r 44,64.; Gefunden:. . C 33,27; H 3,35; Br 43,46.
24 8 8 2 Ö 7 -13-', - 30.6.1983
62 222/18
Beispiel 5 1-(2-Me,thyl-4-imidazolyl)-äthanon,
6>3 g (35 mMol) 3-3rom-4-metho3:y-3~buten-2-on, 16,7 g . Acetamidin-Hydrochlorid C175 mMol) und 29,2 ml Triäthylämin (210 roMol) wurden in 300 ml '2etrah.yaroiu.ran zusammengebracht und 6 h auf Rückfluß-erwärmt. Das Lösungsmittel wurde- im Vakuum entfernt, um "einen ronen or.*->angef ar benen feststoff.zu hinterlassen. Der rohe Feststoff wurde in, 200 ml Äthylacetat gelöst und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf 25 ml eingeengt. Kühlen in Sis führte zum Kristallisieren eines gelben Feststoffs. Dieser wurde durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Äthylacetat, dann mit Äther gewaschen und bei 25 0G im Vakuum 2u 9,995 g (23 %) 1-.(2^Methyl-4-imidazolyl)-äthanon, Schmp, 124-127 0G, getrocknet. KMR (DHSO-dg) <f : 4,61 (s, 1H) j 1,41 (s, 3H); t,39- (s, 3H). ; : ' '·...;
Beispiel 6 ' ,
1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-äthanon '
5j75 g (46,,,3 mMol') 1-(2-Methyl-1-imidazolyl)-äthanon wurden in 600 ml 'Tetrahydrofuran gelöst und in einem Quarzkolbenmit einer kurzwelligen UV-Lichtquelle (2537 nm) IS,h photolysiert. -^ie, 'i'etrahydrofuranlöSLing wurde im Vakuum zu einem öl eingeengt und an Kieselgel mit 5 % Methanol in Chloroform als iülutionsmittel chromatographiert, um 2,;6 g (45 %) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-äthanon, Schmp.M23-125 0G,' -zu ergeben. · ' ' -..„
-14- 30.6,1933
62 222/13
Beispiel 7 l
1-(2-Methvl-4-imidazolyl)-2-bromäthanon-H;7drobromid : . .' ' ' > ' '
2,40 g (19,3 mMol) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-äthanon wurden in 30 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst. Zu der gerührten Lösung'von 25 0G wurden über 5, min 3,36 g (21 mMol) Brom, gelöst in 5 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure, 'gegeben. /Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h auf 70 .0G .erwärmt und dann im Vakuum zu einem dunklen Öl -eingeengt. EinGemisch aus Isopropylalkohol/lther wurde zugesetzt, und Verreiben des üls ergab einen feststoff# Dieser wurde durch, filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, um 2,8 g (51 %) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-2-bromäthanon-Hydrobrömid zu ergeben, Schmp. 1S1 0C (Zers.), 'EMR (DMSO-dg) ζ : 8,71 (s, 1H); 4,77. (s, 2H); 2,63 Cs.,:, 3H). " ' ·
Beispiel 8 ' . : .^
2-Guanidino-4-(2-meth:7l-4-lmidazol.yl)-thiazol
2,3 g (9,86 mMol) 1-(2-Methyl-4-imidazolyl)-2-bromäthanon-Hydrobromid wurden in 10 ml.Wasser gelöst. Gesättigte IJatriumbicarbonatlösung-wurde bis zum pH 10 zugesetzt und der anfallende Peststoff durch !filtrieren gesammelt und mit 15 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete freie. Base wurde in 50 ml Aceton auf Rückfluß erwärmt, Zu der rückflußkochenden klaren Äcetonlösung wurden 1,2 g (9,36 πώϊοΐ) .Amidinothionarnstoff gegeben. Lösen trat sofort "ein,.und innerhalb 1 min begann sich ein Feststoff au bilden, Fach 1 h Rückfluß wurde die Aufschlämmung gekühlt und der feststoff durch Filtrieren gesammelijtind mit Aceton, dann mit Äther gewaschen, um
2 4.8 8 2 Ö / · ' ' -15- - - 30.6.1983
.· 62 222/18 >
. ι
2,37 s C79 %) 2-GuanidIno-4-(2-methylM-imidazolyl)-thiazol-Hydrobromid, Schmp. 158 0C (Zers.), zu ergeben, HMR (EMSd-d/-) S '· 7».71 (s-Schulter über breitem s, 1H); 7,56 (breites s, 4H); 4,32 (s, 1H); 2,51 Cs, 3H).
Berechnet für ÖgH10Hg8.HBr: G 31,69; H 3,66; H "27,72; Gefunden: G 31,46; H 4,30; I 27,28.
Beispiel 9 ' . , ·
ώίη Geiaiaoh aus 50 g (609'mlvlol) 4-Methyliraida2ol· in 250 ml Toluol wurde bei Äaumteinperatur unter Stickstoff gerührt, und 23,9 g (304 mMol) Acetylchlorid wurden zugesetzt. Daa Gemisch'wurde bei Raumtemperatur 5h gerührt, .filtriert, um Unlösliches zu entfernen, und das FIltrat zu 19 g (50 %) 1-Acetyl-4-aet;hyl-imidazol .als ein gelbes öl eingeengt,. das beim Stehen kristallisierte. MiiR (GDOl-,)- S J 8,06 (s,".iH);: 7,17 (s, 1H); 2,57 (s, 3H); 2,23 Cs, 3H).
Beispiel 10 ,
\ - -
5-Acet7/l-4-siethylimidazol ' ^ .
Lösung Von 5,0 g (40,3 mMbl) i-Acetyl-4-methylimidazol in700 inl trockenem ÜJetf-ahydr'ofuran wurde in einem Quarzkolben mit einer kurzwelligen UV-Lichtquelle (254 mn) 24 h photolysiert. Die ietrahydrofuranlösung. wurde'im Vakuum zu einem öl eingeengt, das an Kieselgel mit 5 % Methanol mit Chloroform als ^lutionsmittel chromatographiert wurde, um 1,91 g (38,0 -;&) 5-Acetyi-4-inethyliini.dazol ala weißen Fest-
-16- 30,6.1933
62 222/18
stoff zu ergeben, Schmp.140-142.0G, HMa (CDGl /D&LM30) <f : 7,45 Cs, 1H); 2,52 Cs, 3H); 2,43 (s, 3H).
Beispiel 11 . , ' '.
1-(4-Methyl-5-iinidazolyl)-2-bromäthanon
Eine Lösung von 1,57 g (12,6 miiol) 5-^cetyl-4-methylimidazol in 15 ml.konz. Bromwasserstoffsäure wurde auf 50 0G erwärmt und. eine Lösung, von 2,Q1 g (12,6 mMol) Brom in 15 al konz. Bromwasserstoff-säure-über. 0,75 h zugesetzt, Das Gemisch, wurde 1,25 h bei 50 0C gerührt, dann' e:.inge,engt ,·. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol "verrieben und der weiße Feststoff durch filtrieren gesammelt« Dies ergab 2,78 g C78 %) 1-(4-Metiiyl-5-iiiiidazolyl)-2-bromäthanon-H:/drobromid: MR (D6DMSO) S : 9,40 (s, 1H); 4,87. (s, 2H); 2,65 (s, 3H)... Dieses Material wurde durch 15 min Rühren in 50 ml gesättigter latriumbioarbonatlösung in die freie Base umge- ; wandelt, um nach dem filtrieren und Trocknen 1-(4-Methyl-' 5-imidazolyl)-2-bromäthanon als; weißes.Pulver zu liefern,
Beiapjel 12 2-Gaanidino-4-(4--'nethyl-5-imidazolyl)-thiazol-Hydrobromld
Gemisch aus 1,65 !S (8,13 mMol) 1-(4-Methyl-5-imidazolyl)-.2-bromäthanon in 165 ml'-^eton vrurde erwärmt, bis es homogen war. 0,96 g (8,13 lalilol) Amidinothioharnstoff wurden zugesetzt und das Gemisch 1 h auf Rückfluß erwärmt,.Ss konnte , sich .auf. .Raumtemperatur: abkühlen,' und der anfallende Niederschlag wurde: durch filtrieren gesammelt. Dieser Peststoff sachte 0,93 g (40 %-j 2-Gaanidino-4-(4-methyl-5-imidazolyl)-
24 8 8 20 7 --17" ' 3O.6.19S3
"" ' .. 62 222/13
thiazol-Hydrobromid. aus, Schmp. 245 0C (Zers.), HME (Dg <f : 8,52 (a, 1H); 7,67 (b, 4H); 7,20 (s, 1H); 2,49'Cs? 3H).
Berechnet für CgH.QlgS.H3r: G 31j69, H 3,66 a, 27,72 Gefunden; -G 31,80, H 3,90, Ii 26,90.
Beispiel 1ß '. ,. x .
1-Acetyl--2,4~dimeth?liinlda2ol . t
jilne Lösung von 9,6 g (0,10 Mol) 2,4-^isieuiiylimidazol. in 50 al Chloroform und .50 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur · gerührt, und 3?6 ml (0,05 Mol) Acetylcjalorid vvur.den über 1 min mit einer Spritze zugesetzt. Das Gemisch wurde bei· Raumtemperatur 2 h gerührt, dann filtriert, um.unlösliche ' feststoffe zu entfernen, und das ^iItrat eingeengt, um 6,9 g (100 %) 1-Acet37l-2,4-dimethylimidazol als weißen kristallinen Peststoff zu hinterlassen: EiMR (C2C1-) £ ι 7,00 (s, 1H); 2,68 (s, 3H);; 2,57 (s, 3H); 2,21 (s,. 3H).
Beispiel 14 . -
5-Acetyl-2.,4~dimeth?limida2ol
Lösung von 6,9 g (0,05 Mol) 1-Acetyl-2,4-dimethylimidazol in 700 ml trockenem i'etrahydrofuran v/arde in einem Quarzkolben mit einer kurzwelligen UV-Lichtquelle1 (254 ^m) 40 h photolysiert. Die ^'etrahyärofuranlösung wurde'im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das an, ICieselgel mit 5 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittei chromatographiert wurde, um .2,8 g (41 %) 5-^cetyl-2,4-dimeth7limida3ol als weißen Feststoff, Schmp. 83-87 0G, zu ergeben, ümkristalli-
24.8820 7 ~1S" 30.6.1933
62 222/18
sieren aus Isopropyiäther ergab analysenreines Material, Schrnp« 37-38 0C. MK (GDGl3) <f : 2,53 (s, 6H); 2,40 (3, 3H)
'Berechnet für G7S10N2Oi G 60,85; H 7,30; E 20,27; Gefunden;· , V G 60,66; H. 7,26; Έ "2.0,09.
1 1 "
Beispiel 15 .., . '
Lösung von 1,0 g (7,24 mMol) 5-Acetyl-2,4-dimethyl-', imidazol in 15 al konz.' Bromwasserstoffsäure wurde auf 50 0G erwärmt, und 1,16 g (7,25 mMol) Brom wLir^de über 1 min zugetropft. Das Gemisch wurde dann 1 h auf 5.0 bis 60 0G erwärmt« iia wurde eingeengt und der feste Hückstand .mit/ 30 ml gesättigter liatriümbicaibonätlösiing verrieben«./Das- unlösliche Material wurde durch Filtrieren'gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1,12 g ^71 %) 1-(2,4-Dimethyl-5-imidazolyl)-2-bromäthanon als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 128-1.32. 0G, MR (DgDMSO) £ -. 4,40 (s, 2H); 2,27 (3,.3H); 2,13 (s,, 3H).
Beispiel 16 ; ' : -' -. .. ·.'
2-üuanidino-4-(2,4-dimethyl-4-imida2;olyl)-thiazol-Hydrobromid-Hemihydrat __>-_ ' ,
iSine lösung von 1,0.g (4,6.mMol) 1-(2,4-Dimethyl-5-imida2oiyl)-2-bromäthanon in 50 ml Meton wurde 'erwärmt und 0,55 g (4,6 mMol) iminid.ino-thioharnstoff wurden sugesetzt« Das Gemisch wurde 1 h 'auf'Rückfluß erwärmt, wobei sich ein weißer Fest-· stoff abschied. Der-Niederschlag'wurde gesammelt, mit Aceton
-19- 30.6.1933
, .ν' ' 62 222/18
gewaschen und getrocknet, um 1,12 g (77 %) 2-Guanidino-4-(2,4-dimethyl-5-Ojnidazolyl)-thia2;ol-Hydrobromid-Hemiiiydrat als..weiß.eη feststoff zu ergeben, Schmp. 273 0G (Zers..)· ÜMR (D6DMSO ).<$S 8,4-7,2 (b, 7H); 7,00 (s, 1H); *'2,5O '(s, 2,38 (s,
Berechnet für G7H12NgS.HBr 1/2, H2O: G 33,14, Ή 4,33,
H.25,76, S 9,83,'
Gefunden: ' . , C 33,47, H 4,19,
- ' .' l ' ii 25,93V S 9,91.'
Beispiel 17
2-Hydros:/meth:/l-4-Oromacetyliiaidazol-H77drobromid
1,826 g (0,013 Mol) 2-Hydro2:yinei;liyl-4-acetylimidä2ol wurden in 40 ml\*48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 2,1 g (0,013 Mol) Brom augesetzt. Das äeaktionsgemisch wurde 2h auf 80 0G erwärmt und dann im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Dieses Material wurde mit Isopropyläther verrieben und der anfallende Feststoff durch filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen und getrocknet, um 2,2 g,(56 %) 2-Hydroxymethyl-4-bromacetylimidazol-Hydrobromid zu ergeben, Schmp. 183 0G unter Zersetzung. ISW (DMSO-dg) S : 3,3 (3,1H); 4,3. (s, 2 χ 2H). -..·.- .
Beispiel 18;. .
Hydrobromit
1,73 g (0,0059 MolX 2-Hydroxymethyl-4-bromäcetylimidazol-Hydrobromid wurden in »''asser gelost und gesättigte 'Natrium
J -20- 30.6.1983
62 222/18
bicarbonatlb'sung zur Ausfällung der freien Base zugesetzt, Dieses Material wurde durch Filtrieren'gesammelt und getrocknet und mit 956 mg; (0,0081 Mol) -^nidinotiiioharnstoff in 60 ml Aceton zusammengebracht und auf 70 0C erwärmt, 3ach 15 min ürwärmeη bildete sich, ein Peststoff. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der anfallende feststoff durch .Filtrieren gesammelt, um 1,65 g (37 %) 2-Guanidino-4-(2-li3?droxynieth5'l-4-iiaidaaolyl)-thiazol-Hydrobromid, Schmp, )* 310 0G, zu-ergeben« Sine Probe wurde durch Lösen in heießm Wasser^und Zugabe von festem liatriumbicarbonat bis zum pH 10 zur Ausfällung von 2-Guanidino-4-(2-hydro3:yniethyl-4-imidazolyl)-thia2ol, die freie Base.j . · umgewandelt. Dieses Material wurde über Toluol bei · Hochvakuum zu einem.hellgelbbraunen Feststoff getrocknet, Schmp, 208-209 0G unter Zersetzung, NMR (DMSO-dg) ifV 7,16. s, 1H); 6,83 (breites s, 4H); 6,68 (s, 1H); 4,45 (a, 2H)1 3,46 (aehr breites s, 1Ή). HoGhauflosendes Massenspektrumi
Berechnet für GgH10ITgOS: 238,0638 Gefunden: 238,0654
Beispiel 19
Die der Magensäuresekretion entgegenwirkende Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in über lacht nüchtern gehaltenen, bei Bewußtsein befindlichen Heidenhain-Beutelhunden ermittelt,'" Pent agas tr in (Pent avion- Ayerst) wurde verwendet, um die Säureabgabe durch kontinuierliche Infusion in eine Oberflächen—Seinvene in Dosen zu stimulieren, die zuvor als nahezu maximale Säureabgabe aus dem Slagensack stimulierend ermittelt worden waren,- Hagensaft wurde in 30min-Abständen nach dem Beginn einer Pentagastrin-Infusion
β"?
/ -21- > 30.6.1983
1 . 62 222/18
gesammelt und auf die nächsten 0,1 ml gemessen. Während
eines Versuchs 'erfolgten 10 Probennahmen für jeden Hund· Die Säurekonzentrat ion. wurde durch Titrieren von .1,0 ..ml Magensaft .auf pH 7,4 mit O, in liatriumhydroxid unter Verwendung einer Autoburette und eines pH-Meßgeräts mit Glaselektrode (Radiometer) bestimmt.
. Wirkstoff oder Träger wurde intravenös 90 min nach dem Beginn der Pentagastrin-Infusion in einer Dosis von 1 mg/kg gegeben« Die der Magensäuresekretion entgegenwirkenden .Effekte wurden durch Vergleich der niedrigsten Säureabgabe nach Wirkstoff-Verabreichung.mit der mittleren Säureabgabe unmittelbar vor dem Wirkstoff errechnet.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß die Verbindungen,, der Beispiele.3» 3, 12, 16 und 18 die Magensäuresekretion' um mindestens 15 % bei- einer Dosis von 1mg/kg hemmten.
Beispiel 20 . , ·
Die Histamin-Hg-Antagonisten-Aktivität der erfindungsgemäßen ^erbindungen wurde nach folgender Arbeitsweise bestimmt:" .· . '
Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf rasch getötet, das Hera entnommen und ^die rechten Vorhöfe freigelegt. Die Atria werden isometrisch in einem temperaturgesteuerten (32 + 2 0G) Gewebebad. (10'ml mit Sauerstoff, , (95 % 0,2, 5 io. CO2) versorgtem Krebs-Henseleit-Puffer (pH 7,4)) suspendiert und können sich :etwa 1 h lang stabilisieren, während dessen das Gewebe bad. mehrmals. · gespült wird, iSinr Atrium-Kontraktionen werden mit einem Kraft-Ver-
24-33 2-0 ' 7 —22~ . 30.6.1983
62 222/18
drängungswandler verfolgt, der mit eines Kardiotachometer and einem Grass-Pölygraph-Aufzeichner verbunden ist. llachdem man eine auf die Dosis ansprechende Kurve auf Histamin erhält, wird das jedes. Atrium enthaltende Bad mehrmals· mit frischem Puffer gespült und .die Vorhöfe wieder auf Grundwerte ins Gleichgewicht gebracht· Mach der Rückkehr auf die Grundwerte werden Testverbindungen in ausgewählten £ndkonzentrationen zugesetzt und die auf die,Histamin-Dosis ansprechende Kurve wieder in Gegenwart des Antagonisten bestimmt. Die Ergebnisse sind' in Dosis-Verhältnissen ausgedrückt, das Verhältnis von.2ur iraielung der Hälfte der maximalen Anregung'' in" Gagenwart und Abwesenheit -des Antagonisten erforderlichen Histamin-Konzentrationen, und diescM& bare Dissoziationskonstante des. Hp-Rezeptor-Antagonisten pAp wird bestimmt» Die '-'erzielt en Ergebnisse zeigten, daß die -Verbindungen der Be'is-plele---3v8V, 12>„. 16 uhd'· 1S; 'Werte über 5,7 haben. ..

Claims (2)

  1. oder eines pharmazeutisch annehmbaren·Säureadditions--'aa-lses hiervon, worin Z ΐϊΗ, ϊ GH oder G-GH^, R' iv'a stöff,. Hydroxymethyl, Alkyl ait 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH2),-Ar, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ,und Ar Phe'nyl oder Phenyl mono substituiert mit Chlor, .Brom, Fluor, Alkyl ait 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, . gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    worin R^ Halogen ist, mit H-Amidinothioharnstoff wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel'IA mit einer' pharmazeutisch annehmbaren Säure zu "einem pharmazeutisch annehmbaren ^aIs umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,'daß R' Wasserstoff, Hydrosymethyl oder Methyl ist,.
DD81248820A 1980-10-14 1981-10-14 Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen DD207718A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19623180A 1980-10-14 1980-10-14
US06/293,574 US4374843A (en) 1980-10-14 1981-08-20 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD207718A5 true DD207718A5 (de) 1984-03-14

Family

ID=26891753

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD81248822A DD207913A5 (de) 1980-10-14 1981-10-14 Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DD81234080A DD202293A5 (de) 1980-10-14 1981-10-14 Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DD81248820A DD207718A5 (de) 1980-10-14 1981-10-14 Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DD81248821A DD207719A5 (de) 1980-10-14 1981-10-14 Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD81248822A DD207913A5 (de) 1980-10-14 1981-10-14 Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DD81234080A DD202293A5 (de) 1980-10-14 1981-10-14 Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD81248821A DD207719A5 (de) 1980-10-14 1981-10-14 Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4374843A (de)
EP (1) EP0050458B1 (de)
KR (1) KR850001858B1 (de)
AR (3) AR228674A1 (de)
AT (1) ATE11048T1 (de)
AU (2) AU530589B2 (de)
CA (1) CA1156239A (de)
CS (1) CS231182B2 (de)
DD (4) DD207913A5 (de)
DE (1) DE3168067D1 (de)
DK (1) DK453181A (de)
ES (4) ES506216A0 (de)
FI (1) FI75821C (de)
GR (1) GR75098B (de)
HK (1) HK52387A (de)
HU (2) HU191895B (de)
IE (1) IE51642B1 (de)
IL (1) IL64035A (de)
KE (1) KE3707A (de)
MY (1) MY8700512A (de)
NO (1) NO159654C (de)
NZ (1) NZ198629A (de)
PH (3) PH17562A (de)
PL (3) PL135331B1 (de)
PT (1) PT73817B (de)
SG (1) SG23487G (de)
SU (1) SU1153829A3 (de)
YU (4) YU42434B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
AU542287B2 (en) * 1982-06-17 1985-02-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative, it:s salt and intermediates therefor
EP0156644A1 (de) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Verfahren und Zwischenprodukte für 4-Acetylimidazole
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4591595A (en) * 1984-10-11 1986-05-27 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
US4567179A (en) * 1984-10-11 1986-01-28 Pfizer, Inc. Antiinflammatory salts of piroxicam
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
ATE66477T1 (de) * 1986-08-29 1991-09-15 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
EP0269239B1 (de) * 1986-10-29 1994-06-08 Pfizer Inc. Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)Thiazol und dessen kristallinisches Dihydrochlorid-Trihydrat
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
WO1992016526A1 (en) * 1991-03-13 1992-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US7858807B2 (en) * 2005-08-23 2010-12-28 Ube Industries, Ltd. Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound
WO2013146754A1 (ja) 2012-03-27 2013-10-03 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素５員環誘導体
MX2022007376A (es) 2019-12-20 2022-09-02 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalqull-oxadiazoles y sus usos.
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
US3519637A (en) * 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
HU168776B (de) * 1973-11-09 1976-07-28
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
NO781300L (no) * 1977-04-20 1978-10-23 Ici Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU548992B2 (en) 1986-01-09
CS231182B2 (en) 1984-10-15
AU530589B2 (en) 1983-07-21
KR850001858B1 (ko) 1985-12-28
PL241644A1 (en) 1983-11-21
PT73817B (en) 1983-11-07
YU105183A (en) 1983-10-31
AR229703A1 (es) 1983-10-31
PL135331B1 (en) 1985-10-31
HU186788B (en) 1985-09-30
ES515157A0 (es) 1983-06-01
DD207913A5 (de) 1984-03-21
KR830007638A (ko) 1983-11-04
DK453181A (da) 1982-04-15
FI75821B (fi) 1988-04-29
ES515158A0 (es) 1983-06-01
US4374843A (en) 1983-02-22
PL133712B1 (en) 1985-06-29
DD202293A5 (de) 1983-09-07
DD207719A5 (de) 1984-03-14
ES8301978A1 (es) 1982-12-16
ES8306750A1 (es) 1983-06-01
GR75098B (de) 1984-07-13
AU3206284A (en) 1984-11-29
SG23487G (en) 1987-07-10
EP0050458A2 (de) 1982-04-28
HK52387A (en) 1987-07-17
PH18467A (en) 1985-07-18
PL233430A1 (en) 1983-11-21
EP0050458A3 (en) 1982-09-01
PT73817A (en) 1981-11-01
FI75821C (fi) 1988-08-08
NZ198629A (en) 1985-02-28
YU42434B (en) 1988-08-31
HU191895B (en) 1987-04-28
NO159654B (no) 1988-10-17
YU42076B (en) 1988-04-30
YU42077B (en) 1988-04-30
SU1153829A3 (ru) 1985-04-30
ES8306749A1 (es) 1983-06-01
IL64035A (en) 1986-01-31
ES515159A0 (es) 1983-06-01
ATE11048T1 (de) 1985-01-15
MY8700512A (en) 1987-12-31
IE51642B1 (en) 1987-01-21
KE3707A (en) 1987-04-03
YU105383A (en) 1983-10-31
FI813177L (fi) 1982-04-15
CA1156239A (en) 1983-11-01
YU246481A (en) 1983-10-31
NO813442L (no) 1982-04-15
YU105283A (en) 1983-10-31
PH17856A (en) 1985-01-09
IE812384L (en) 1982-04-14
EP0050458B1 (de) 1985-01-02
AR228674A1 (es) 1983-03-30
YU42078B (en) 1988-04-30
NO159654C (no) 1989-01-25
AU7628781A (en) 1982-04-22
CS750081A2 (en) 1984-02-13
DE3168067D1 (en) 1985-02-14
ES506216A0 (es) 1982-12-16
IL64035A0 (en) 1982-01-31
PH17562A (en) 1984-10-01
PL241643A1 (en) 1983-11-21
PL134491B1 (en) 1985-08-31
ES8306751A1 (es) 1983-06-01
AR228675A1 (es) 1983-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD207718A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DE3218584C2 (de)
DE1104499B (de) Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter Triphenylaethylenverbindungen
DE3334757A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
CH372667A (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen
CH643549A5 (de) N-(trimethoxybenzyl)-n&#39;-phenylpiperazine.
CH642066A5 (de) 3-indolyl-tert.-butylaminopropanole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
DD290880A5 (de) Substituierte imidazolderivate und ihre herstellung und verwendung
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE2460929C2 (de)
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3438244C2 (de)
DE69212531T2 (de) Anti-Ulcer Agent
DE2609746A1 (de) Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DD209628A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolinderivaten
DE3121175A1 (de) Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2333831C3 (de) l-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazinomethyQ-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
DE2831671A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2941597A1 (de) Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0000727B1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
EP0091641B1 (de) N-substituierte Imidazol-Derivate, ihre Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
DE2002107A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE1957783A1 (de) Neue substituierte Arylhydrazino-pyrroline,-tetrahydro-pyridine und -tetrahydro-7H-azepine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2628642C2 (de) In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DD207376A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee
NPV Change in the person, the name or the address of the representative (addendum to changes before extension act)