AT325789B - Verfahren zur herstellung von neuen salzen von gallensäureestern - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen von Gallensäureestern der allgemeinen Formel   A- COO- A1k-NR1R2. HOOC- R,   (I)   worinA-COO den Rest   einer Gallensäure bedeutet und R-COOH für   l, 2-Dithiolan-3-valeriansäure   
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 steht, und wobei Alk den Äthylen-,   Propylen- oder lsopropylenrest   und Rl und   R,   welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Niederalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocycli-   schen   Ring bedeuten, der als weiteres Heteroatom N oder 0 enthalten kann. 



   Als Gallensäuren kommen vor allem Cholsäure, Deoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Dehydrocholsäure oder Lithocholsäure in Frage. 



   Die andere Säure, welche den Rest R enthält, kann beispielsweise eine der folgenden Säuren sein : 1, 2-Di-   thiolan-3- valeriansäure   der Formel 
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 eine substituierte Zimtsäure der allgemeinen Formel 
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   3-Methoxy-4-acetoxy-zimtsäure oder2-Methoxy-5-brom-Schliesslich sind in der deutschen Auslegeschrift 1920673 Salze der Adamantansäure mit choleretisch wirk- samen Stoffen beschrieben, die zusätzlich eine Antivirusaktivität und eine choleretische Wirkung mit Synergis- mus besitzen. Daraus lässt sich aber nicht ableiten, dass die erfindungsgemäss hergestellten Salze eine synergistische Wirkung der Basen- und Salzkomponente zeigen. Es ist für den Fachmann unmöglich, von den Verbindungen gemäss der genannten deutschen Auslegeschrift auf die ganz wesentlich verschiedenen Verbindungen gemäss Erfindung und deren spezielle Wirksamkeit zu schliessen. 



   Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten neuen Salze eine unerwartete synergistische Wirkung in den choleretischen Eigenschaften zeigen. 



     DieUntersuchungen   wurden an   männlichen Ratten   weitgehend nach der Methode und Technik durchgeführt, 
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Czok33, beschrieben wurde. 



   Die gewonnenen Gallenmengen wurden volumetrisch gemessen. Dann wurde die Galle im Trockenschrank eingedampft und anschliessend das Trockengewicht ermittelt. Als Vergleichsbasis dienten Versuchsgruppen, deren Tiere äquimolare bzw. äquivalente Mengen   3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure   und Dehydrocholsäure verabreicht erhielten. 



   Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchungen zeigten, dass gewisse der Formel (I) entsprechende Substanzen sowohl den Gallefluss bedeutend steigern, als auch den Gehalt der Galle an festen Bestandteilen, gemessen am Trockenrückstand, wesentlich erhöhen. Benützt man die Versuchswerte, welche mit der 3-Methoxy-   - 4-hydroxy-zimtsäure   und Dehydrocholsäure für sich allein in bezug auf die beiden Parameter gemessen wurden, zur Beurteilung der erwähnten Testsubstanzen so ergibt sich, dass verschiedene dieser Testsubstanzen aus der hier beschriebenen chemischen Reihe in der Lage sind, die Gallewirksamkeit der zwei genannten Standardsubstanzen in bezug auf den Gallefluss bis um das zirka 4 bis 5fache und in bezug auf den Trockenrückstand bis um das zirka 8 bis 9fache zu übertreffen. 



   Auf Grund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse ist zu erwarten, dass Substanzen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen der Leber und der galleableitenden Organe erfolgreich eingesetzt werden können. 



   Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) besitzen somit leberschützende und choleretische Eigenschaften. 



     Beispiel l :   Eine Suspension von 250 ml absolutem Äthylalkohol und 47, 4 g (0, 1 Mol) Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester wird mit einer Lösung von 19, 7 g (0, 1 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure in 250 ml Äthylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz auf Rückfluss gebracht, wobei sich eine klare gelbe Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das   Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester-3-methoxy-   - 4-hydroxy-cinnamat in farblosen Kristallen aus, die nach einigenstunden abgesaugt, mit kaltem Äthylalkohol gewaschen und inVakuum bei   500C   getrocknet werden. Man gewinnt 54, 8 g des gebildeten Salzes, dessen Zersetzungspunkt zwischen 165 bis 1700C liegt. Ausbeute : 82%. 
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   2 : Nach dem Verfahren gemäss Beispiel l wird das Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester-Beispiel 3 : Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 kann man das Dehydrocholsäurediäthylaminoäthyl-   ester-3-methoxy-4-hydroxy-cinnamat   in   90% niger   Ausbeute gewinnen. Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle :   147 bis 150oC.    
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 Äthanol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 10, 5   g l, 2-Dithiolan-3-valeriansäure (0, 05   Mol) in 50 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt, worauf sich eine gelbe Lösung bildet.

   Sie wird heiss filtriert und danach   im Vakuum das Lösungsmittel verdampft.   Der kristallinische Rückstand wird mit 50 ml Isopropyläther verdünnt und abgesaugt, mit 20 ml Isopropyläther gewaschen und im Vakuum bei   500C   getrocknet. Man erhält 28, 7 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen 189 bis 1840C liegt. 



     Beispiel 6 : 5, 1   g Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester (0, 01 Mol) werden in 100 ml Wasser bei Zimmertemperatur gelöst. Diese farblose, klare Lösung wird mit einer Lösung von 2, 3 g Natrium   1,   2-Dithiolan- - 3-valerat (0, 01 Mol) in 10 ml Wasser versetzt. Das   Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester-l. 2 -dithiolan -   - 3-valerat scheidet sich in Form einer hellgelben Masse aus, die nach kurzer Zeit in kristallinisches Pulver übergeht. Nach einigen Stunden wird das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet. So erhält man 4, 8 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen 182 bis 1860C liegt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen von Gallensäureestern der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 schieden sein können, Wasserstoff oder einen Niederalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring bedeuten, der als weiteres Heteroatom N oder 0 enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, dass man einen basischen Ester der Formel A-COO-Alk-NR R, oder ein Säureadditionssalz davon mit der Säure der Formel (II) oder einem Salz davon umsetzt.

   2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure der Formel (II) eine substituierte Zimtsäure der allgemeinen Formel EMI3.5 verwendet, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederacyloxy oder Halogen bedeuten, mit der Massgabe, dass X, Y und Z nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.

   3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure der For- mel (II) Orotsäure, eine schwefelhaltige Aminosäure, wie Cystein oder Methionin, oder Arginin verwendet werden.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Gallensäure Cholsäure, Deoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Dehydrocholsäure oder Lithocholsäure verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure der Formel (II) 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure verwendet. EMI3.6 3-Methoxy-4-acetoxy-zimtsäure verwendet.

   7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure der Formel (II) 2-Methoxy-5 -brom -zimtsäure verwendet.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise beim Siedepunkt durchführt.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einer alkoholischen Suspension oder Lösung durchführt.