CH416615A - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten, therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten, therapeutisch wirksamen SteroidverbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten, therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Es wurden schon mehrere Steroidverbindungen anabolischer Wirkung in der Literatur beschrieben und in die therapeutische Praxis eingeführt. Die bekanntesten solcher Produkte sind das Al-Dehydro- 17a-methyl-testosteron und das Nor-androstenolonphenylpropionat ; beide zeigen zwar eine vorteilhafte anabolische Wirksamkeit, weisen aber auch unerwünschte hormonale Nebenwirkungen auf. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer, im D-Ring durch eine Hydroxylgruppe und eine stickstoffhaltige basische Gruppe substituierter 3-Keto-A4-steroide der Formel I EMI1.1 worin X für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-oder Acyloxydgruppe, Ri und R2 für gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cykloalkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppen stehen, wobei diese Gruppen gegebenenfalls noch durch Hydroxyl-oder Alkylgruppen substituiert sein und/oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom auch einen gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthaltenden heterozyklischen Ring bilden können ; diese Produkte der Formel I besitzen gegen über den erwähnten, bekannten anabolischen Steroiden den wichtigen Vorteil, dass sie neben der er wünschten anabolischen Wirksamkeit keine unerwünschten androgenen, östrogenen oder andere hormonalen Wirkungen zeigen. Diese neuen Verbindungen können daher vorteilhaft in der Therapie, und zwar in Form von freien Basen oder Säureadditionssalzen, sowohl auf oralem Wege, als auch in öligen oder wässrigen Lösungen parenteral angewendet werden. Diese neuen Verbindungen werden gemäss der vorliegenden Erfindung derart hergestellt, dass man N, N'-substituierte 3,16-Diamino-3,5-pregnandien17a-ol-20-one, bzw. deren in der 21-Stellung eine Hydroxyl-oder Acyloxygruppe enthaltende Derivate der Formel II EMI1.2 durch Hydrolyse in die entsprechende 3-Keto-Verbindung der Formel I überführt. Die erfindungsgemässe Hydrolyse kann z. B. durch Kochen in wässrigem Alkohol oder mit Hilfe von wässrigen Säuren oder Basen durchgeführt werden. Im Falle einer sauren Hydrolyse wird das Produkt in der Form des entsprechenden Säureadditionssalzes erhalten, welches dann durch alkalische Behandlung in die freie Base übergeführt werden kann. Wenn die als Ausgangsstoff verwendete Steroidverbindung der Formel II in der 21-Stellung eine Acyloxygruppe enthält, so kann diese während der Reaktion ganz oder teilweise abgespaltet werden, wo Jurch im Endprodukt am 21-Kohlenstoffatom eine Hydroxylgruppe gebildet wird. Die als Ausgansstoffe verwendeten Steroidverbin dungen der Formel II sind-ebenfalls neue Verbindungen. Sie können derart erhalten werden, dass man das 16,17-Oxido-A4-pregnen-3,20-dion, bzw. dessen in der 21-Stellung eine Hydroxyl-oder Acyloxgruppe enthaltenden Derivate der Formel m : EMI2.1 mit einem sekundären Amin der Formel IV : umsetzt. EMI2.2 Diese Reaktion kann mit oder ohne Anwendung eines Verdünnungsmittels (z. B. niedere Alkohole, Dioxan usw.) vorteilhaft bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Beispiel 1 a) 3,16-Dimorpholino-3, 5-pregnandien-17a-ol20-on. 3,3 g 16a, 17a-Oxido-progesteron werden mit 0,9 g Phenol und mit 10 ml Morpholin versetzt und das Gemisch 16 Stunden bei 130-135 C gerührt. Nach Abkühlen wird der Uberschmas des Morpholins abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml Methanol verrieben, abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Athylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 263-266 C, [a] D=-121, 7 (c= 1, Chloroform). b) 16-Morpholino-17a-hydroxy-progesteron. 10 g 3,16-Dimorpholino-3,5-pregnandien-17a-ol20-on werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 30 g Natriumacetat, 30 ml Wasser und 20 ml Eisessig versetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter Rühren vier Stunden unter Riickfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und unter Eiskühlung mit 10'voliger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gründlich ausgewaschen, getrocknet und aus Athylacetat umkristallisiert. Das derart erhaltene Produkt schmilzt bei 187-190 C ; [a] =+47, 3 (c=l, Chloroform). Beispiel 2 a) 3,16-Dipiperidino-3,5-pregnandien-17a ol-20-on. Das Gemisch von 3,3 g 16a, 17a-Oxido-progesteron, 0,9 g Phenol und 10 ml Piperidin wird in einem Bombenrohr 16 Stunden bei 135 C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt. Der Uberschuss des Piperidins wird abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml Methanol verrieben, abgesaugt und aus Athylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 212-216 C ; [a] D=-109 (c=l, Chloroform). b) 16-Piperidino-16a-hydroxy-progesteron. 5,5 g 3,16-Dipiperidino-3,5-pregnandien-17a-ol20-on werden in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 16,5 g Natriumacetat, 16,5 ml Wasser und 11 ml Eisessig versetzt und unter Rühren 4 Stunden gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und bei Eiskühlung mit 10 /oigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Nach etwa 5 Minuten langem Rühren kristallisiert das ausgeschiedene ölige Produkt. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus Athylacetat umkristallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 157-161 C ; [a] D= +25 (c=l, Chloroform). Beispiel 3 a) 3,16-Dipyrrolidino-3,5-pregnandien-17a ol-20-on. Das Gemisch von 3,3 g 16a, 17a-Oxido-progesteron, 0,9 g Phenol und 10 ml Pyrrolidin wird in einem Bombenrohr 20 Stunden bei 140 C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt. Es wird mit Methanol verrieben, abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 267-272 C ; [a] D=-121 c (=l, Chloroform). b) 16-Pyrrolidino-17a-hydroxy-progesteron. 8 g 3,16 Dipyrrolidino-3, 5-pregnandien-17a-ol- 20-on werden mit 24 g Natriumacetat, 24 ml Wasser, 16 ml Eisessig und 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das. Reaktionsgemisch filtriert, und vom Filtrat werden 80-100 ml Methanol abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird unter Eiskühlung mit 10 /oiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Athylacetat umkristallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 162-165 C ; [a] D=+59, 5 (c=l, Chloroform). Beispiel 4 a) 3,16-Di-(N, N'-dimethylamino)-3, 5-pregnandien-17a-ol-20-on. Das Gemisch von 6,6 g 16a, 17a-Oxido-pro- gesteron, 1,8 g Phenol und 40 ml flüssigem Dimethylamin wird in einem Autoklav 20 Stunden bei 145-150 C gehalten. Nach Abkühlen wird das Produkt mit Methanol verrieben, abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Benzol umkristalli- sind. Das Produkt schmilzt bei 240-246 C ; [a] D= -148,5 (c=l, Chloroform). b) 16-Dimethylamino-17a-hydroxy-progesteron. Das Gemisch von 12 g 3,16-Di-(N, N'-dimethylamino)-3,5-pregnandien-17a-ol-20-on, 36 g Natriumacetat, 36 ml Wasser und 24 ml Eisessig werden in 240 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden gekocht, dann wird der Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 60 ml Wasser versetzt und die Lösung unter Kühlung mit 10 /oiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene ölige Produkt wird mit Ather ausgeschüttelt, die abgetrennte äthe- rische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Athylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 129-133 C ; [==+63, 4 (cl, Athanol).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, im D Ring durch eine Hydroxylgruppe und eine basische Gruppe substituierten Steroidverbindungen der Formel I EMI3.1 worin X für ein Wasserstoffatom, eline Hydioxyl-oder Acyloxygruppe, Rt und R2 für gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cykloalkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppen stehen, wobei diese Gruppen gegebenenfalls noch durch Hydroxyl-oder Alkylgruppen substituiert sein und/oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom auch einen gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man N, N'-substituierte 3,16-Diamino3,5-pregnandien-17a-ol-20-one bzw.deren in der 21 Stellung eine Hydroxyl-oder Acyloxygruppe enthaltende Derivate der Formel II EMI3.2 durch Hydrolyse in die entsprechende 3-Keto-Verbindung der Formel I überführt.
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