AT337193B

AT337193B - Herstellung n,n'-disubstituierter cyclischer diamine und ihrer salze

Info

Publication number: AT337193B
Application number: AT303076A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1973-03-01
Filing date: 1976-04-26
Publication date: 1977-06-10
Also published as: ATA303076A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N, N'-disubstituierter cyclischer Diamine, die hohe therapeutische Wirksamkeiten besitzen. 



   N,   N'-bisaralkylierte   cyclische Diamine und ihre Wirkung als Antihistaminica bzw. Antiemetioa sind bekannt. So wird das   l-p-Chlorbenzhydryl-4-m-methylbenzyl-piperazin   (Meclizin) bei Reisekrankheiten oder Schwangerschaftserbrechen eingesetzt. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung N, N'-disubstituierter cyclischer Diamine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 worin p 0, 1 oder 2 ist, 
 EMI1.4 
 vorzugsweise mit Metallhydriden oder Wasserstoffverbindungen des Bors. 



   In   Rl   und R2 steht Halogen für Chlor, Brom, Jod und/oder Fluor. 



   Säureadditionssalze dieser Verbindungen besitzen die gleiche therapeutische Wirksamkeit. 



   Die Verbindungen sind vor allem wegen ihrer psychotropen, analgetischen und antiphlogistischen Wirkung interessant. 



   In den Verbindungen der Formel (I) kann R2 sowohl aromatischer als auch cycloaliphatischer Natur sein. 



  Liegt R2 als ein heterocyclischer Rest vor, ist dieser 5 bis 10, vorzugsweise 5-oder 6-gliedrig, wobei R 2 nicht über das Heteroatom gebunden ist. 



   Die Gruppen X-A bzw. Y-B bedeuten vorzugsweise unverzweigte Alkylenreste mit 1 bis 4 C- Atomen oder einen durch eine Phenyl- oder Thienylgruppe substituierten Alkylen-, vorzugsweise Methylenrest. Als besonders vorteilhaft hat sich die Methylen-Gruppierung erwiesen. 



   Geeignete Gruppierungen   Rl - X - A   sind beispielsweise   Thenyl- (2) -, Thenyl- (3) -, 5- Chlor-thenyl- (2) -,   5-Methyl-thenyl-   (2)-, Thienyl- (2)-äthyl- (l)   und der   Thienyl- (2)-äthyl- (2)-Rest.   



   Geeignete Gruppierungen   R-Y-B   sind beispielsweise Benzyl-, Cyclopentylmethyl oder-äthyl, Cyclo- 

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 hexyl-methyl-oder-äthyl, Diphenyl-methyl-, Diphenylpropyl-, Naphthyl-methyl-, Tetrahydronaphthyl-methyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Indanylmethyl-,   Furfuryl-,   Tetrahydro-furfuryl-, Thenyl-, Chinolylmethyl-, Isochinolyl-methyl-, Benzofurfuryl-,   Pyridyl-methyl-bzw. Picolyl-Reste,   die ihrerseits die oben angeführten Substituenten tragen können. 



   Physiologisch verträgliche ein-und zweibasische Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Cyclohexyl- 
 EMI2.1 
 amine geeignet. 



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Reaktion vorzugsweise in flüssiger Phase in Äthern wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, vorzugsweise jedoch in Tetrahydrofuran, möglichst am Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels mit geeigneten Metallhydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder geeigneten Wasserstoffverbindungen des Bors wie z. B. Diboran durchgeführt. Die Zersetzung des im ersten Falle nicht isolierten Adduktes kann mit Essigsäureäthylester, gesättigter Natriumsulfatlösung oder besser direkt mit Wasser erfolgen. 



   Geeignete cyclische Diamine sind beispielsweise   N-2-Thenoyl-N'-benzyl-piperazin,   N-2-Thenyl-N'- 
 EMI2.2 
 perazin. 



   Die Stabilität der kristallinen Verbindungen erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungenfür orale, parenterale und rectale Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischen passender und verträglicher Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder   ihrer Salze, Losungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse,   Chloriden, Phosphaten und Carbonaten,   z. B. Natriumbicarbonat, erfolgen, u. zw.   in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pasten oder Suspensionen. 



   Die therapeutische Wirksamkeit der   erfindungsgemäss   herstellbaren Substanzen wurde mittels des 
 EMI2.3 
 
Die Verbindungen zeigen interessante antidepressive Wirkungen bei günstiger Toxizität. Überdies zeigen sie neben ihrem antidepressivenEffekt starke analgetische Wirkungen, durch den Writhing-Test nachgewiesen. Die antiphlogistischen Wirkungen sind aus Tabelle 3 ersichtlich. 



   An der Reserpinhypothermie der Maus (B. M. Askew, Life Science Bd. 10   [1963],   S. 725), lässt sich ein deutlicher antagonistischer Effekt demonstrieren, der interessanterweise weitaus länger als 6 h anhält. 



   Die von den tricyclischenAntidepressiva her bekannten Nebenwirkungen, wie starke spasmolytische und adrenolytische Effekte, wie   antikonvulsive Wirkungen gegenüber Pentetrazol-, Nicotin-undElektroschock-   krämpfen, werden bei den erfindungsgemässen Verbindungen nicht gefunden. 



   DieHexobarbitalnarkose der Maus wird unbedeutend verlängert. Im Unterschied zu den tricyclischen Antidepressiva wird das Kampfverhalten von Mäusen nicht beeinflusst. Als besonders vorteilhaft ist anzusehen, dass in therapeutischen Dosierungen an Hunden keine herzkreislaufschädigenden Wirkungen auftreten. 



   Falls nicht anders angegeben, beziehen sich die Prozentangaben in den Beispielen auf das Gewicht. 



     Beispiel l :-N, N'-Bis [thenyl- (2)]-Piperazin-dihydrochlorid   (s. Tabelle 4, Nr. 2)
15, 3 g N, N'-Bis [thiophen- (2)-carbonyl]-piperazin werden in eine am Rückfluss kochende Suspension von 7, 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml abs. Tetrahydrofuran eingetragen. Nach 8 h wird das siedende Reaktionsgemisch tropfenweise mit Wasser zersetzt, abgekühlt, vom Niederschlag, der gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen wird, abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäurelösung als Dihydrochlorid ausgefällt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 2850C unter Zersetzung schmilzt. 



     Ausbeute : 9, 8   g   (56%   der Theorie). 



     Beispiel 2 :-N- [Thenyl- (2)]-N'-furfuryl-piperazin-dihydrochlorid   (s. Tabelle 4, Nr. 3)
13, 8   g N- [Thenyl- (2)]-N'- [furan- (2)-carbonsäure-piperazid]   werden in 100 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und in eine am Rückfluss kochende Suspension von 3, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft. Nach 5 h wird das siedende Reaktionsgemisch tropfenweise mit einem Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch (5 + 1 Vol.) zersetzt, abgekühlt, vom Niederschlag, der gut mit Tetrahydrofuran oder Aceton ausgewaschen wird, abgetrennt und im Vakuum eingeengt.   Derverbleibend, Rückstandwird in Methanol   gelöst, mit Salzsäure stark angesäuert und das nach dem Eindampfen erhaltene Dihydrochlorid aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. 



     Schmelzpunkt : 2800C   unter Zersetzung. 

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 EMI3.1 
 : 12, 5In der folgenden Tabelle 4 sind die Formeln zahlreicher   erfindungsgemäss   herstellbarer Verbindungen und ihre wichtigsten Kenndaten wiedergegeben. Ihre Zusammensetzung und Struktur wurde durch Elementar- analyse, sowie UV-, IR- und Kernresonanzspektrographie belegt. Zur Charakterisierung der gewonnenen Substanzen (s. Tabelle 4) wurden diese mittels Dünnschichtchromatographie geprüft. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 4 zusammengestellt. 



   Dünnschichtchromatographie der in der Tabelle 4 angeführten Substanzen 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Sorptionsmittel <SEP> : <SEP> Kieselgel <SEP> F254 <SEP> (Fertigplatten <SEP> der <SEP> Firma <SEP> Merck <SEP> AG.,
<tb> Darmstadt)
<tb> Platte <SEP> : <SEP> 5 <SEP> X <SEP> 20 <SEP> cm <SEP> 
<tb> Fliessmittel <SEP> : <SEP> I <SEP> - <SEP> Chloroform-Methanol-konz.Ammoniak
<tb> (85 <SEP> + <SEP> 14 <SEP> + <SEP> 1) <SEP> (Kammersättigung)
<tb> II <SEP> - <SEP> Chloroform-Methanol-85%ige <SEP> Ameisensäure
<tb> (85 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 5) <SEP> (Kammersättigung)
<tb> m <SEP> - <SEP> Chloroform-Methanol <SEP> (90 <SEP> + <SEP> 10)
<tb> (Kammersättigung)
<tb> Laufstrecke <SEP> : <SEP> 10 <SEP> cm.
<tb> 
 



   Die bei dem Reserpin- und dem Tetrabenazintest erhaltenen Werte sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. 



   Tabelle 1 
Reserpinantagonismus an der Maus 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Antagonistische <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> die
<tb> Nr. <SEP> Reserpinmaus <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> h <SEP> ED50 <SEP> -Werte <SEP> 
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> per <SEP> os
<tb> 10 <SEP> 25 <SEP> per <SEP> os <SEP> i. <SEP> V. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> 



  1 <SEP> (s. <SEP> Tab. <SEP> 86 <SEP> 99 <SEP> 880 <SEP> 29 <SEP> 100-250
<tb> 4)
<tb> 2 <SEP> 58
<tb> 3 <SEP> 78
<tb> 5 <SEP> 62
<tb> 8 <SEP> 79
<tb> 20 <SEP> 60
<tb> A+* <SEP> 63 <SEP> I <SEP> 90 <SEP> 380 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 130
<tb> 
 
 EMI3.4 
 suchsserien sowie für A bei 7 Versuchsserien folgende Zahlen :

   Substanz 1 = 3, 42 mg/kg per os, A =   6, 24 mg/kg   per os 

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Tabelle 2 Tetrabenazinkatalepsie an der Maus 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Applikations- <SEP> Antagonistische <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 
<tb> art <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 60 <SEP> 80 <SEP> 100min <SEP> 
<tb> 1 <SEP> (s.Tab.4) <SEP> 1,0 <SEP> per <SEP> os <SEP> -53 <SEP> -47 <SEP> -54 <SEP> -22 <SEP> -58
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> per <SEP> os <SEP> -84 <SEP> -59 <SEP> -48 <SEP> -40 <SEP> -36
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> per <SEP> os <SEP> -83 <SEP> -80 <SEP> -61 <SEP> -57 <SEP> -21
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> per <SEP> os <SEP> -74 <SEP> -67 <SEP> -73 <SEP> -82 <SEP> -82
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> sc. <SEP> +1 <SEP> -47 <SEP> -57 <SEP> -68 <SEP> -66
<tb> A <SEP> (s.Tab.

   <SEP> 1) <SEP> 25 <SEP> per <SEP> os <SEP> -25 <SEP> -53 <SEP> -46 <SEP> -29 <SEP> -34
<tb> 25 <SEP> per <SEP> os <SEP> -18 <SEP> -23 <SEP> -22 <SEP> -30 <SEP> -6
<tb> 50 <SEP> per <SEP> os <SEP> -95 <SEP> -39 <SEP> -15 <SEP> -35 <SEP> -38
<tb> 10 <SEP> se.-70-27-23-23-9
<tb> 10 <SEP> sc. <SEP> -75 <SEP> -50 <SEP> -25 <SEP> -30 <SEP> -5
<tb> 
 
Tabelle 3 Carrageeninpfotenödem an der Ratte 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> Antiphlogistische <SEP> Wirkung <SEP> in
<tb> mg/kg <SEP> per <SEP> os <SEP> % <SEP> zur <SEP> Kontrolle <SEP> nach
<tb> 3h <SEP> 6h <SEP> 
<tb> A <SEP> (s.Tab. <SEP> 1) <SEP> 63 <SEP> -32 <SEP> -34
<tb> 100 <SEP> -27 <SEP> -13 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 5-Dioxo-1, <SEP> 2-diphenyl-4- <SEP> 
<tb> n-butyl-pyrazolidin <SEP> 63-59-25 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> (s. <SEP> Tab.

   <SEP> 4) <SEP> 10-59-30 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> -51 <SEP> -37
<tb> 25 <SEP> -87 <SEP> -66
<tb> 100 <SEP> -88 <SEP> -74 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> (s. <SEP> Tab. <SEP> 4) <SEP> 63 <SEP> -55 <SEP> -25
<tb> 100 <SEP> -51 <SEP> -34
<tb> 3 <SEP> (s. <SEP> Tab. <SEP> 4) <SEP> 63-38-34 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> -46 <SEP> -60
<tb> 8 <SEP> (s. <SEP> Tab. <SEP> 4) <SEP> 63-98-89 <SEP> 
<tb> 100 <SEP> -90 <SEP> -100 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> (s. <SEP> Tab. <SEP> 4) <SEP> 25 <SEP> -60 <SEP> -12
<tb> 40 <SEP> -71 <SEP> -33
<tb> 63 <SEP> -75 <SEP> -20
<tb> 
 

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 Tabelle 4 
 EMI5.1 
 
Nr.+ Sdp. = Siedepunkt, ++ Schmp. = Schmelzpunkt, +++ Z = Zersetzung 

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 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



     Nr.Tabelle   4 (Fortsetzung) 
 EMI7.1 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
RTabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI8.1 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   Schmelzpunkt RTabelle 4 (Fortsetzung)    
 EMI9.1 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
TI TI ! BeispielTabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI10.1 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

    Nr.Tabelle   4 (Fortsetzung) 
 EMI11.1

Claims

Beispiel Nr.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung N, N'-disubstituierter cyclischer Diamine der Formel EMI12.1 worin Ri einen einkernigen schwefelhaltigen heterocyclischen Rest mit mindestens einer oder keiner Doppelbindung und 5 bis 6 Atomen im Ringsystem, der unsubstituiert oder mindestens einmal durch einen Substi- EMI12.2 stituiert ist, R2 einen mindestens einkernigen carbo- oder mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden heteroeyclischen Rest mit 5 bis 10 Atomen im Ringsystem enthält, das gegebenenfalls Doppelbindungen aufweist, unsubstituiert und/oder mindestens einmal durch einen Substituenten der Gruppe Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy-, Amino-, Alkoxy-, Alkylaminooder Dialkylamino- mit 1 bis 3 C-Atomen in jedem Alkylrest substituiert ist,

wobei die Bindung an Y nicht über ein Heteroatom erfolgt, R3 keine oder höchstens zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, u. zw. Alkylgruppen mit bis zu 2 C-Atomen oder Phenylgruppen, X sowie Y gleich oder verschieden und eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen in der Kette darstellt, die unsubstituiert ist oder bis zu drei Alkylgruppen mit je bis zu 3 C-Atomen als Seitengruppen enthält oder eine Phenyl- oder Thienylgruppe in der Seitenkette aufweist, A sowie B gleich oder verschieden und eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung sind, mit der Bedingung, dass, wenn X eine direkte Bindung ist, A eine Methylengruppe ist und wenn Y eine direkte Bindung ist, B eine Methylengruppe und EMI12.3 EMI12.4 worin p = 0, 1 oder 2 ist, A', BI, XI undY'die Bedeutung von A, B, X bzw.

Y haben oder die Gruppe-CO-darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten A', BI, X'und Yl-CO-bedeuten, wenn p = 0 ist, desoxygeniert wird, vorzugsweise mit Metallhydriden oder Wasserstoffverbindungen des Bors.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Äthernwie Di- äthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt wird.