AT361907B

AT361907B - Verfahren zur herstellung von neuen n-2-(2- furylaethyl)-aminen, deren salzen und optischen antipoden

Info

Publication number: AT361907B
Application number: AT313879A
Authority: AT
Inventors: Jozsef Dr Knoll; Zoltan Chem Ing Ecsery; Judit Chem Ing Hermann; Zoltan Chem Ing Toeroek; Eva Chem Ing Dr Somfai; Gabor Dr Bernath
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1975-12-29
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1981-04-10
Also published as: ATA313879A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten N-2- (2-Furyl- äthyl)-aminen der allgemeinen Formel
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worin R 1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C,- bis C4 -Alkyl stehen, sowie von deren Salzen und optischen Antipoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine pharmakologische Wirkung auf, welche der des Phenyläthylamins (J. Pharmacol. 72, 265 [1941]) ähnlich ist. Die erfindungsgemäss erhältlichen N-substituierten 2- (2-Furyläthyl)-amine der allgemeinen Formel (I) haben jedoch keine unerwünschte Amphetamin-Wirkung, sondern hemmen in überraschender Weise selektiv die Monoaminooxydase. Eine derartige Hemmwirkung wurde schon für einige den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen strukturell ähnliche Verbindungen nachgewiesen (Biochemical Pharmacology 18, 1447, [1969 ] ; Br. J. Pharmacology , 490 [1972]).

Die dort beschriebenen Verbindungen hemmen jedoch hauptsächlich die 5-Hydroxytryptaminoxydation, nur das den Gegenstand eines Patentes der Patentinhaberin bildende N- a-Dimethyl-N- ss-phenyläthyl-N-propinylamin (GB-PS Nr. 1, 031, 425) übt eine ähnliche Hemmwirkung auf die Oxydation des Benzylamins (Br. J. Pharmacology 45, 490 [ 1972]) aus.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine vorteilhaftere pharmakologische Wirkung auf.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls
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setzung reduziert, gewünschtenfalls ein erhaltenes racemisches Gemisch in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

Die Kondensation erfolgt durch Vermischen der Reaktanten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können vorzugsweise Alkanole oder mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Benzol und dessen Homologe sowie Benzin verwendet werden, da sich im letzteren Fall das bei der Reaktion entstehende Wasser als gesonderte Phase abscheidet und dadurch das Reaktionsgleichgewicht in Richtung der Bildung der Schiff'schen Base verschoben wird. Die gebildete Schiff'sehe Base wird anschliessend zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert. Es ist auch möglich, Kondensation und Reduktion in einem Schritt auszuführen. Zur Reduktion verwendet man vorzugsweise nascierenden Wasserstoff.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit biologisch vorteilhaften oder indifferenten Säuren zu ihren Salzen umgesetzt werden bzw. in Fällen, wo die Reinigung der

Verbindung über ein Salz erfolgt, aus ihren Salzen freigesetzt werden. Zur Salzbildung sind anorganische Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, z. B.

Maleinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure usw., geeignet.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen RI für Alkyl steht, enthalten ein chirales Kohlenstoffatom und sind optisch aktiv. Die optisch aktiven Isomeren können erhalten werden, indem man racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre optischen Antipoden zerlegt oder aber, indem man von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht.

Die pharmakologische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird nachstehend demonstriert.

Die Oxydation des Benzylamins in der Leber wird z. B. durch N-Methyl-N- [2- (2-furyl)-äthyl]- - 2-propinylamin in vivo in einer Dosis von 6, 25 mg/kg um 79% gehemmt, während bei der gleichen Dosis'die Hemmung der Tyraminoxydation nur 44% beträgt. Durch N-Methyl-N- [l-methyl-2- (2-furyl)- äthyl ]-2-propinylamin in einer Dosis von 5 mg/kg wird im Gehirn die Benzylaminoxydation um 53%, die des 5-Hydroxytryptamins nur um 2% gehemmt. Bei der gleichen Dosis zeigt das N-MethylN- [ (l-methyl-2-phenyl)-äthyl]-2-propinylamin im Gehirn eine Hemmung der Benzylaminoxydation von 80%, die Hemmung der Oxydation des 5-Hydroxytryptamins beträgt 15%.

In einer Dosis von 10 mg/kg angewendet, hemmt das Phenylderivat die Oxydation des Benzylamins in der Leber um 78%, die des 5-Hydroxytryptamins um 56%.

Aus diesen Daten ist ersichtlich, dass bei der Hemmung der Monoaminoxydase die Furanderivate eine selektivere Wirkung haben als die bekannten Phenylderivate. Die Selektivität ist bei
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der Furanderivate ist stärker als die der analogen Phenylverbindungen. Die Furanderivate weisen eine geringere Toxizität auf als die entsprechenden Phenylderivate.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. deren Salze können in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelformulierungen verarbeitet werden. Zur Herstellung der Arzneimittelpräparate werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen z. B. mit flüssigen oder festen Streckmitteln, Trägerstoffen und Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Aromastoffen, Konservierungsmitteln usw. vermischt und in an sich bekannter Weise zu unmittelbar verwendbaren Arzneimitteln, wie Tabletten, Dragées, Kapseln Mikrokapseln, Suppositorien, Pulvermischungen, wässerigen Suspensionen, Lösungen usw. formuliert. Die Arzneimittelpräparate werden hauptsächlich peroral und parenteral angewendet.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 12, 4 g (0, 1 Mol) 2-Furylaceton in 100 ml Alkohol werden
7, 25 g (0, 105 Mol) Methyl-2-propinylamin zugesetzt. 3, 5 g Aluminiumfolie werden mit Alkohol entfettet und dann mit 1 g Quecksilber (II)-chlorid und 15 g Natriumchlorid in 30 ml Wasser aktiviert.

Nach 6 bis 8 min wird die aktivierende Lösung abgegossen, die aktivierte Aluminiumfolie mit kaltem Wasser gewaschen und unter Rühren der eingangs erwähnten Lösung zugesetzt. Die Temperatur wird durch Kühlung zwischen 15 und 300C gehalten. Das Gemisch wird 24 h lang gerührt und dann mit 30 ml 40% iger Natronlauge versetzt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit der bei der Phasentrennung angefallenen alkoholischen Phase vereinigt und dann eingedampft. Als Rückstand verbleiben eine ölige organische und eine wässerige Phase.

Letztere wird mit Benzol extrahiert, die benzolische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet, das Benzol abdestilliert und der
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Beispiel 2 : Aus 13, 9 g (0, 1 Mol) N-Methyl- [1-methyl-2- (2-furyl) ] -äthyl amin und 7 g (0, 184 Mol) Propargylaldehyd werden in 100 ml Äthanol mit 3, 5 g Aluminiumfolie auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 6, 1 g N-Methyl-N-[1-methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin erhal-
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inylamin wird mit Dibenzoyl-D-weinsäure umgesetzt. Fp. des erhaltenen Salzes : 170 bis 1720C (aus Chloroform).

Beispiel 4: D-(+)-N-Methyl-[1-methyl-2-(2-furyl)]-äthylamin wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit Propargylaldehyd und Aluminium umgesetzt. Das (-)-N-Methyl-N-[1-methyl-
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2- (2PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten N-2-(2-Furyläthyl)-aminen der allgemeinen Formel
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worin R 1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder Cl - bis C, -Alkyl stehen, sowie von deren Salzen
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Propargylaldehyd umsetzt, die entstehende Schiff'sehe Base während oder nach Ablauf dieser Umsetzung reduziert, gewünschtenfalls ein erhaltenes racemisches Gemisch in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Äthanol einsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III), worin A, R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit von nascierendem Wasserstoff miteinander umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit an Aluminiumfolie entwickeltem Wasserstoff reduziert.