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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel
EMI1.1
worin der die Stellung 6 oder 7 einnehmende Rest R, und der Rest R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in a-Stellung steht zum Stickstoffatom, woran R gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,
oder einen
EMI1.2
5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Halogen substituiertes Phenyl stehen, bedeutet, und ihrer Salze.
Steht der Rest R oder R, für niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, so enthält er insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Steht R für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so enthält deren Alkylgruppe insbesondere 1 oder 2, und deren Cycloalkylgruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Ein bevorzugter Substituent dieser Reihe ist z. B. die Cyclopropylmethylgruppe.
Steht der Rest R für eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser insbesondere 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierten Phenylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Phenylalkylrest insbesondere 7 bis 9, vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatome. Der allfällige Halogensubstituent dieses Restes steht insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Der allfällige Alkoxy- oder Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dieses Restes enthält insbesondere 1 bis 3, vorzugsweise l oder 2 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R für eine Gruppe A-CO-R3, so enthält die Alkylengruppe A - soweit R3 nicht
EMI1.3
se 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Stellt R 3 durch Halogen substituiertes Phenyl dar, so steht der Halogensubstituent insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste R, und/oder R2 Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste R, und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere l oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatome.
Besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlen- stoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in a-Stellung zum Stickstoffatom steht, woran R gebunden ist, Cyclopropylmethyl, Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlen- stoffatomen, im Phenylrest durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl- alkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, Acetonyl, 3-Oxobutyl, Phenacyl, p-Fluorphenacyl,
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4- (p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl bedeutet und R, und Ru identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder
Methyl stehen, wobei R, die Stellung 6 oder 7 und R2 die m-oder p-Stellung einnimmt,
und ihre Säureadditionssalze.
'Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze, indem man Verbindungen der Formel
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worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen und R, für eine Acylgruppe steht oder die für R angegebene Bedeutung besitzt, unter scharfen alkalischen Bedingungen umwandelt, wobei, falls R, für eine Acylgruppe steht, diese abgespalten wird, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) als solche oder als Salze gewinnt.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Salze herstellen und umgekehrt.
Die Auftrennung allfälliger Racemate der Formel (I) in ihre optischen Antipoden kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze dieser Racemate mit optisch aktiven Säuren, erfolgen. Im folgenden wird auf verfahrenstechnische Einzelheiten hingewiesen, die zweckmässig bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel (I) berücksichtigt werden sollen.
EMI2.2
weise bei etwa 100 bis 2000C und/oder unter Anwendung einer längeren Reaktionszeit, beispielsweise einem bis sieben Tage.
Besonders geeignete Reaktionsmedien für diese Umwandlung sind eine gesättigte Lösung von Kaliumhydroxyd (zirka 40%) in n-Butanol (1 bis 7 Tage bei Rückflusstemperatur) oder von Kalium- - tert. butylat in Dimethylsulfoxyd (1 bis 7 Tage bei 25 bis 80. C).
EMI2.3
0- (nieder) Alkyl ' abgespalten.Methoxy-oder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet.
Die Verbindungen der Formel (II) sind neu.
Zu den Verbindungen der Formel (II) kann man z. B. gelangen, indem man analog zu bekannten Methoden Verbindungen der Formel
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EMI3.1
worin R, und R2 obige Bedeutung mit der Massgabe besitzen, dass der Rest R, die Stellung 4'oder 5'einnimmt, mit N-Benzylmaleinsäureimid der Formel
EMI3.2
i zu den Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, kondensiert, von den so erhaltenen Verbindungen der Formel (V) Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen mit einem Metallhydrid reduziert ;
Hydrierung der so erhaltenen 9, 9a-Dihydro-N-benzylverbindungen mit Jodwasserstoffsäure/rotem Phosphor und Substitution der Benzylgruppe durch eine Acylgruppe ergibt die Verbindungen der For-
EMI3.4
dungen der Formel (II), in denen R, mit Ausnahme von Wasserstoff und einer Acylgruppe die oben für R angegebene Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel (I), (II) und (V) umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie die racemischen Gemische der optischen Antipoden.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
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Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepres- siva typisch sind. So heben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den kataleptischen Zu- stand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin-Antagonismus).
5 Auf Grund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg ist angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. zwei-bis viermal täglich, oder in Retardform verabreicht werden.
'Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12, 5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstof- fen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit Hilfsstoffen verabreicht werden.
'Die oben genannten Eigenschaften treten insbesondere bei denjenigen unter die Formel (I) fallenden (3aRS, 4SR, 9aSR)-Tetrahydrobenz [f ]isoindolinen stark hervor, welche der Formel
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RWasserstoff, Methyl oder Chlor bedeuten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoUn
Eine Lösung von 20, 2 g (3aRS, 4RS, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] iso- indolin in 500 ml, mit festem Kaliumhydroxyd gesättigtem n-Butanol wird 70 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser/Methylenchlorid, trocknet und dampft die organische Phase ein, nimmt den Rückstand in überschüssiger methanolischer Salzsäure auf, dampft die Lösung ein und erhält schliesslich nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Äther das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 255 bis 2620 (Zers.).
Beispiel 2 : (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-Chlor-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindolin
6, 4 g (3aRS, 4RS, 9aSR)-6-Chlor-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin werden in 320 ml einer gesättigten Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol unter Stickstoff 70 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösung erhält man die im Titel genannte Verbindung ; Hydrochlorid : Smp. 205 bis 207 (nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther).
Analog zu Beispiel 1 oder 2 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, und unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens die folgenden Verbindungen :
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EMI5.1
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 136-138
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindblin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1340 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Fluor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-
<tb> -benz <SEP> [f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 134-136
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 1680 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 1320 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 2270 <SEP>
<tb>
Analog zu Beispiel 1 erhält man ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen, und unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens die folgenden Verbindungen :
EMI5.2
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 2090 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) <SEP> -2-Cyclopropylmethyl-3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 680 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2-isopropyl-4-phenyl-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 1580 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-2-(o-chlorphenäthyl)-3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 178-179
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-2- <SEP> (3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin-
<tb> -2-yl) <SEP> -acetophenon
<tb> Smp. <SEP> 120-130
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-p-Fluor-4- <SEP> (3a, <SEP> 4, <SEP> 9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin-2-yl)-butyrophenon
<tb> Smp. <SEP> 81-84
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-memethyl-benz <SEP> [f <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1350 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-chlor-4-(4-chlorphenyl)-2-cyclopropyl-methyl-
<tb> - <SEP> 3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp.
<SEP> 124 <SEP> - <SEP> 1260 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphneyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-
<tb> - <SEP> methyl-benz <SEP> [f <SEP> ]isoindo1in <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 244-248 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-7-chlor-4-(m-chlorphenyl)-2-cyclopropylmethyl-
<tb> - <SEP> 3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydrobenz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 243-247 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4S$,9aS$)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-(p-tolyl)-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 1980 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> -4- <SEP> (p-tolyl)-benz[f[isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 98-100
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-(2-Hydroxyäthyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> - <SEP> 4- <SEP> (p-tolyl)-benz <SEP> [ <SEP> f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 1290 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 280-283 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> - <SEP> 4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2040 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> (f <SEP> Jisoindo1in <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> -1,5-disulfonats <SEP> 244-248
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-chlor-2-cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 2100 <SEP>
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-n-butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Fumarats <SEP> 164-165
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-isopropyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 243 <SEP> - <SEP> 2440 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f]isoindolin-2-äthanol
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 160-163
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f]isoindolin-2-äthanol
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 217-220 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin-2-äthanol
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 2310 <SEP>
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> [(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-methyl-
<tb> -4- <SEP> (p-tolyl)-benz[f]isoindolin-2-yl]-2-propanol
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methylbenzyl)-
<tb> -4-phenyl-benz <SEP> [f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 79-82
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f]isoindolin-2-yl]-pf-fluorocaetophenon
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 164 <SEP> - <SEP> 1660 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 231 <SEP> - <SEP> 2330 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methylbenzyl)-4-phenyl-benz <SEP> [f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 1210 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI8.1
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2- <SEP> (p-methoxybenzyl)-4-phenyl- <SEP>
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-4- <SEP> (m-chlorphenyl)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-methyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-methyl-4- <SEP> ( <SEP> o-tolyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Fumarats <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlo4-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-(p-tolyl)-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 133-135
<tb> (3 <SEP> aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-4- <SEP> (p-fluorphenyl)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 2-methyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 249-251
<tb>
EMI8.2
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:Analog zu Stufen a) und b) erhält man :
EMI9.1
<tb>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 266 <SEP> - <SEP> 2680 <SEP>
<tb> (9aRS) <SEP> -2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> Jisoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 113 <SEP> - <SEP> 1150 <SEP>
<tb>
Beispiel 4 :
(3aRS, 4RS, 9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a, 4,9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindolin
Zu der Suspension von 30 g (9aRS) -2-Benzyl-6-chlor-9, 9a-dihydro-4-phenyl-benz [f] isoindolin und 46, 8 g rotem Phosphor in 400 ml Eisessig wird 190 ml 57%ige Jodwasserstoffsäure zugetropft, das Gemisch anschliessend 5, 5 h auf 1100 erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase durch ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis filtriert, das Filtrat getrocknet und eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 115 bis 1170 (nach Kristallisation aus Pentan) erhält.
Beispiel 5 : (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-Chlor-3a. 4, 9, 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz [f]- isolindolin
Die Lösung von 9 g (3aRS, 4RS, 9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f]- isoindolin in 90 ml Methylenchlorid wird bei 00 mit 3, 65 ml Chlorameisensäurephenylester versetzt, 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 3N Natronlauge, 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol/Essigester (l : l) an der 100fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei man das (3aRS, 4RS, 9aSR)-6-Chlor-3a, 4, 9, 9a-tetra- hydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin vom Smp. 130 bis 134 (nach Kristallisation aus Äther) erhält.
Beispiel 6 : (3aRS, 4RS, 9aSR)-2-Benzyl-3a, 4, 9,9a-tetrahydro-6-chlor-4-phenyl-benz [f] isoindolin
Zu einem Gemisch von 10 g (3aRS, 4RS, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-chlor-4-phenyl-benz [f] iso- indolin, 8, 5 g Natriumcarbonat, 0, 2 g Natriumjodid und 80 ml Dimethylformamid wird bei 100 unter Rühren eine Lösung von 5 g Benzylchlorid in 35 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h bei 1000 gerührt und dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/2N Natronlauge geschüttelt.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Äther mit Aktivkohle versetzt, die Lösung filtriert und eingedampft und der Rückstand aus Äther/Pentan kristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.
(Smp. 115 bis 117 ).
Analog zu Beispiel 6 erhält man, unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindun-
EMI9.2
EMI9.3
<tb>
<tb> :(3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> (f <SEP> I <SEP> iso- <SEP>
<tb> indolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 297 <SEP> - <SEP> 3030 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2, <SEP> 6-dimethyl-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP>
<tb> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> -1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 183-1870 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2, <SEP> 7-dimethyl-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP>
<tb> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 204-207 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1430 <SEP>
<tb> (9aRS)-9, <SEP> 9a-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 158-162 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> (9aRS) <SEP> -2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 113 <SEP> - <SEP> 1150 <SEP>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [fjisoindolin <SEP>
<tb> Smp.
<SEP> 266 <SEP> - <SEP> 2680 <SEP>
<tb>
EMI10.2
o-Dichlorbenzol wird unter Argon 5 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Äther/Pentan die im Titel beschriebene Verbindung vom Smp. 195 bis 1970.
EMI10.3
hergestellt werden.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.