AT362784B

AT362784B - Verfahren zur herstellung neuer isoindolinderivate und iherer salze

Info

Publication number: AT362784B
Application number: AT384976A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1972-09-29
Filing date: 1973-09-28
Publication date: 1981-06-10
Also published as: ATA384976A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel 
 EMI1.1 
 worin   R,   und R identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei   R,   die Stellung 6 oder 7 einnimmt,
X und Y entweder beide für Wasserstoff stehen, in welchem Falle die Ringe B und C cis-ver- knüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, und
D Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen, Hydroxylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10
Kohlenstoffatomen, durch Halogen,

   Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit
7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Salze. 



   Steht der Rest D für niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so enthält er vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome. 



   Steht D für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, so enthält diese Gruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome. 



   Steht D für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, so enthält deren Alkylgruppe insbesondere 1 und deren Cycloalkylgruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Ein bevorzugter Substituent dieser Reihe ist   z. B.   die Cyclopropylmethylgruppe. 



   Steht der Rest D für eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. 



   Steht der Rest D für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierten Phenylalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Phenylalkylrest insbesondere 7 bis 8, vorzugsweise 7 Kohlenstoffatome. Der allfällige Halogensubstituent dieses Restes steht insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Der allfällige Alkoxy- oder Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dieses Restes enthält insbesondere 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. 



   Stellen die Reste Ri und/oder   R2   Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. 



   Stellen die Reste Ri und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatome. 



   Bedeuten X und Y beide Wasserstoff, dann stehen-weil dies falls die Ringe B und C mitein- 
 EMI1.2 
 de Wasserstoff kann zu   den - zueinander cis-ständigen - Wasserstoffatomen   in Stellung 3a und 9a cis oder trans stehen. 



   Besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin 

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X und Y obige Bedeutung besitzen,
D Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Hydroxymethyl, Phenyl, Ben- zyl, durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, im Phenylrest durch
Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Benzyl bedeutet und   RI und R2   identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Me- thyl stehen, wobei RI die Stellung 6 oder 7 und R2 die m-oder p-Stellung einnimmt, und ihre Säureadditionssalze. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I) und ihren Salzen, indem man in Verbindungen der Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 Salze gewinnt. 



   Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Salze herstellen und umgekehrt. 



   Die Auftrennung allfälliger Racemate der Formel (I) in ihre optischen Antipoden kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze dieser Racemate mit optisch aktiven Säuren erfolgen. 



   Als Metallhydride für die erfindungsgemässe Reduktion sind z. B. Aluminiumhydrid, Dialkalialuminiumhydride und, soweit die Verbindungen der Formel (IV) keinen Chlor-, Brom- oder Jod-Substituenten trägt, auch Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid geeignet. 



   Geeignete Lösungsmittel sind unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel,   z. B.   offenkettige oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran. 



   Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach etwa 1 1/2 bis 5 h vollendet. 



   Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können analog zu bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (IV) sind neu und können nach an sich bekannten Methoden durch Acylierung der entsprechenden Formel 
 EMI2.3 
 worin   R I'R 2'X   und Y obige Bedeutung besitzen, beispielsweise mit Hilfe von den entsprechenden 

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Säurehalogeniden, vorzugsweise den entsprechenden Bromiden oder Chloriden, oder mit den entsprechenden Säureanhydriden hergestellt werden. Eine allfällige N-Formylierung erfolgt ebenfalls analog zu bekannten Methoden. 



   Zu den Verbindungen der Formel (II) gelangt man   z. B.   ausgehend von Verbindungen der Formel 
 EMI3.1 
 worin   R,   und   R2   obige Bedeutung besitzen und
R 9 für eine elektronenziehende Gruppe steht. 
 EMI3.2 
 ein (nieder)-Alkoxycarbonylrest wie die   Methoxy-oder Äthoxycarbonylgruppe,   oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet. 



   Die Abspaltung der Gruppe Rg von den Verbindungen der Formel (VI) beispielsweise durch Hydrolyse mit einer   l-bis   etwa   5N-Lösung   eines Alkalimetallhydroxyds wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol ergibt Verbindungen der Formel 
 EMI3.3 
 worin R, und   R   obige Bedeutung besitzen. 



   Steht Rg für eine leicht abspaltbare Acylgruppe   z. B.   die Trifluoracetylgruppe, so kann die Hydrolyse bei Raumtemperatur bzw. leicht erhöhter Temperatur erfolgen. Die Hydrolyse ist dann nach etwa 1/2 bis etwa 3 h vollendet. 



   Steht Rg für eine weniger leicht abspaltbare Acylgruppe,   z. B.   für die Phenoxycarbonylgruppe, so arbeitet man zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion dauert dann etwa 10 bis 20 h. 



   Steht   R g   für eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, so kann diese Gruppe unter reduktiven Bedingungen - analog zu bekannten Methoden - beispielsweise mit Natrium-Ammoniak oder Phenol in 40% Bromwasserstoffsäure abgespalten werden. 



   Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (VI) kann auch unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2N Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen. 



   Die Verbindungen der Formel (Ha) können nach bekannten Methoden in Verbindungen der Formel 

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 EMI4.1 
 worin   R,   und R2 obige Bedeutung besitzen, überführt werden ; beispielsweise durch Benzylierung nach bekannten Methoden. Hydrierung der so erhaltenen N-Benzyl-Verbindungen mit Jodwasserstoffsäure/rotem Phosphor, Substitution der Benzylgruppe durch   z. B.   eine Carbalkoxygruppe und Abspaltung der Carbalkoxygruppe wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IIa) beschrieben. 



   Durch Umwandlung der Verbindungen der Formel (IIb) unter scharfen alkalischen Bedingungen,   d. h.   mit Hilfe von starken Basen, beispielsweise Kaliumhydroxyd oder Kalium-tert. Butylat und/oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 100 bis 2000C und/oder nach einer längeren Reaktionszeit, beispielsweise einem bis 7 Tage, gelangt man zu den Verbindungen der Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 Sie können durch thermische Cyclisierung von Verbindungen der Formel 
 EMI4.4 
 worin   R,, R..   und Rg obige Bedeutung besitzen, wobei Rl in 3-oder 4-Stellung steht, hergestellt werden. 



   Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel (XIII) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit vorzugsweise hohem Siedepunkt, beispielsweise Dichlorbenzol, erfolgen. 



  Man arbeitet zweckmässig unter Sauerstoffausschluss und erhitzt das Reaktionsgemisch auf etwa 160 bis   1900C   während etwa 1 bis etwa 6 h. 



   Durch thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel (XIV) kann unter den für die Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) aus den Verbindungen der Formel (XIII) erläuterten Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion dauert aber gewöhnlich etwas länger (16 bis 30 h). 



   Die Verbindungen der Formel (I), (II), (IV) und (VI) umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen, sowie die racemischen Gemische der optischen Antipoden. 



   Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden. 



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. 



   Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. 



   Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepressiva typisch sind. So heben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin-Antagonismus). 



   Auf Grund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet. 



   Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Die täglich zu verabreichende Menge beträgt von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. zwei-bis viermal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12, 5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten   Träger- oder   Hilfsstoffen, enthalten. 



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel   (I) bzw.   ihre physiologisch verträglichen 

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 Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden. 



   Die oben genannten Eigenschaften treten insbesondere bei den   (3aRS, 4SR, 9aSR)-Tetrahydro-   benz   [f] isoindolinen   der Formel (I) stark hervor. Von diesen Verbindungen der Formel 
 EMI6.1 
 in denen
Da Wasserstoff oder Cyclopropyl und 
 EMI6.2 
   bedeuten, wobei sich RI in 6-oder 7-Stellung und R in m- oder p-Stellung befinden, eine beson- 6 c   ders interessante Wirkung auf. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. 



   Beispiel   1 : (3aRS, 4SR, 9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [flisoindolin  
Zu einer warmen Lösung von 8, 6 g   (3aRS, 4SR, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-2-cyclopropylcarbonyl-   - 4-phenyl-benz [f] isoindolin in 100 ml Tetrahydrofuran wird portionsweise 1 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2N Natronlauge zersetzt und filtriert.

   Das eingedampfte Filtrat wird mit Kieselgel in Benzol/Essigester   1 : 1   aufgeschlämmt, filtriert und eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 65 bis 
 EMI6.3 
 
Zu dem Gemisch von 7, 5 g   (3aRS, 4SR, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindolin,     7, 9   g Pyridin und 100 ml Methylenchlorid werden   bei-5  4, 7   g Cyclopropylcarbonsäurechlorid zugetropft. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend nacheinander mit 10%iger wässeriger Citronensäurelösung und Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat 
 EMI6.4 
 Äther) erhält. 



   Analog zu Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel   (I) :   
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) <SEP> -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> ]isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 207-209 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-2-cyclopropyl-methyl-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 208-210 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-2- <SEP> (o-Chlorphenäthyl)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 178-179 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(P-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> 133-135 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-4- <SEP> (p-chlorphenyl)-2-cyclopropylmethyl-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-te- <SEP> 
<tb> trahydro-benz <SEP> [f <SEP> ]isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 1260 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 244-248  <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-7-Chlor-4- <SEP> (m-chlorphenyl)-2-cyclopropylmethyl-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetra- <SEP> 
<tb> hydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 243 <SEP> - <SEP> 2470 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR0-3a,4,9,a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-(p-tolyl)-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 1980 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-6-methyl-4- <SEP> (p-tolyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> 98-100 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-2-(2-Hydroxyäthyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 1290 <SEP> 
<tb> (3aRs,4SR,9aSR)-3a4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 280-283  <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2040 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 244-248  <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f <SEP> ]isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> 79-82 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 231-233 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahysdro-2-(p-methylbenzyl)-4-phenyl-bnez[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 1210 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2n-Butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> des <SEP> Fumarats <SEP> 164 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin-
<tb> - <SEP> 2-äthanol <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 1630 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin-
<tb> - <SEP> 2-äthanol <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 217 <SEP> - <SEP> 2200 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin-2-äthanol
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 2310 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methoxybenzyl)-4-phenyl-benz[f]=
<tb> isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> {(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-benz[f]isoindolin-2-yl} <SEP> -2-propanol <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methoxybenzyl)-4-phenyl-benz[f]=
<tb> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-(o-tolyl)-benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Fumarats <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-(p-tolyl)-benz[f]isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1350 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) <SEP> -6-Chlor-4- <SEP> (p-fluorphenyl) <SEP> -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-methyl- <SEP> 
<tb> benz <SEP> [f <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 249 <SEP> - <SEP> 2510 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2- <SEP> (p-methoxybenzyl)-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> 
<tb> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 297-303  <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2, <SEP> 6-dimethyl-4-phenyl-benz <SEP> ff] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 183-187  <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2, <SEP> 7-dimethyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 204 <SEP> - <SEP> 2070 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> 115 <SEP> - <SEP> 1170 <SEP> 
<tb> (9aRS)-9, <SEP> 9a-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 158-162  <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> ]isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> 265 <SEP> - <SEP> 2690 <SEP> 
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 139-143 
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP> 
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 266 <SEP> - <SEP> 2680 <SEP> 
<tb> 
 Zur Illustration der beschriebenen Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsverbin- 
 EMI9.2 
 :

  [f isoindolin
Die Lösung von 30 g N,N-Bis-(trans-p-chlorhcinnamyl)-trifluoracetamid in 600 ml o-Dichlorbenzol wird 16 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 250 g Kieselgel mit Benzol. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen die im Titel genannte Verbindung als Rückstand ; Smp. 107 bis   112    (nach Kristallisation aus Äther/Pentan). 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete N,N-Bis-(trans-p-chlorcinnamyl)-trifluoracetamid kann durch Alkylierung von N-trans-p-Chlorcinnamyl-trifluoracetamid mit trans-p-Chlorcinnamylbromid hergestellt werden. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 -6-Fluor-2-trifluoracetyl-4- (p-fluor-phenyl) -3a.amyl)-trifluoracetamid hergestellt. 



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   N, N-Bis- (trans-p-fluorcinnamyl)-trifluoracetamid   vom Smp. 77 bis   79    (nach Kristallisation aus Chloroform) kann auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus N-p-Fluorcinnamyl-trifluoracetamid und p-Fluorcinnamylbromid hergestellt werden. 
 EMI10.2 
 : (3aRS, 4SR, 9aSR)-7-Chlor-2-trifluoracetyl-4- (m-chlorphenyl)-3a,[f] isoindolin
Die im Titel genannte Verbindung wird als Öl durch thermische Cyclisierung von N, N-Bis- - (trans-m-chlorcinnamyl)-trifluoracetamid, wie in Beispiel 7 beschrieben, erhalten und durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester 19 : 1) gereinigt.

   Das als Ausgangsmaterial benötigte 
 EMI10.3 
 Beispiel 5 :   (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a,   4,9,   9a-Tetrahydro-2-trifluoracetyl-6-methyl-4- (p-tolyl)-benz [f]-   isoindolin 
 EMI10.4 
 
N-Bis- (trans-p-me-thylcinnamyl)-trifluoracetamid erhalten. 



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   N, N-Bis- (trans-p-methylcinnamyl)-trifluoracetamid (Öl)   kann auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus N-p-Methylcinnamyl-trifluoracetamid und p-Methylcinnamylbromid hergestellt werden. 



   Beispiel 6 :   (9aRS)-9, 9a-Dihydro-2-trifluoracetyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin  
Eine Lösung von 218 g   N- (trans-Cinnamyl)-N- (3-phenyl-2-propinyl)-trifluoracetamid   in   4, 4 l   o-Dichlorbenzol wird unter Argon 5 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Äther/Pentan die im Titel beschriebene Verbindung vom Smp. 195 bis   197 C.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   N- (trans-Cinnamyl N- (3-phenyl-2-propinyl)-trifluoracet-   amid kann durch Alkylierung von   N- (trans-Cinnamyl)-trifluoracetamid   mit   1-Brom-3-phenyl-2-propin   hergestellt werden. 



   Beispiel 7: (3aRS,4SR,9aSR))-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin (Verbindungen der
Formel   (il    
22, 3 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-trifluoracetyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin werden unter Erwärmen mit 3N methanolischer Kalilauge gelöst. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Pentan, wobei man die im Titel genannte Verbindung, Smp. 136 bis 138 , erhält. 



   Das als Ausgangsmaterial benötigte (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-trifluoracetyl-4- - phenyl-benz [f] isoindolin erhält man z. B. wie folgt : 
 EMI10.5 
 
 EMI10.6 
 massen hergestellt werden :
Zur Aufschlämmung von 30,2 g Natriumhydrid in 540 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 275 g N-Cinnamyl-trifluoracetamid in 600 ml Hexamethyl-   - phosphorsäuretriamid   zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung von 248,5 g Cinnamylbromid in 540 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch 16 h bei 250 gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 mit Toluol an 1, 5 kg Kieselgel chromatographiert. 



   Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das   N, N-Bis- (trans-cinnamyl)-trifluoracetamid   als öligen Rückstand : IR   (CH2CI2)   1690,968 cm. 
 EMI11.1 
 zol wird 48 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft, wobei man (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-p-toluolsulfonyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin als Rückstand erhält, Smp. 185 bis   187    (nach Kristallisation aus Äther/Pentan). 



   Analog zu Beispiel 7 erhält man, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel   (II) :   
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-chlor-4-(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1340 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Fluor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 1360 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyL)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 1680 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4Sr,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-(-p-tolyl)-benz[f]isoindolin
<tb> Smp.

   <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 1320 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [ <SEP> f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 1760 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz[f]isolindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 2270 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 2070 <SEP> 
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz[f]iosoindolin <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 2580 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 2200 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3A,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 226 <SEP> - <SEP> 2300 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 144 <SEP> - <SEP> 1450 <SEP> 
<tb> (9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 2430 <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
Beispiel   8 :

   (3aRS, 4SR, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin   (Verbin- dungen der Formel (IIc))
Eine Lösung von 20, 2 g   (3aRS, 4RS, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] isoin-   dolin in 500 ml, mit festem Kaliumhydroxyd gesättigtem n-Butanol wird 70 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser/Methylenchlorid, trocknet und dampft die organische Phase ein, nimmt den Rückstand in überschüssiger methanolischer Salzsäure auf, dampft die Lösung ein und erhält schliesslich nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Äther das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 174 bis 1760 (Zers.). 



   Analog zu Beispiel 8 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (IIc) : 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 1380 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-4- <SEP> (p-chlorphenyl)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1340 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Fluor-4- <SEP> (p-fluorphenyl)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 1360 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-7-Chlor-4- <SEP> (m-chlorphenyl)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9. <SEP> 9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp.

   <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 1680 <SEP> 
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-6-methyl-4- <SEP> (p-tolyl)-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 1320 <SEP> 
<tb> (3aRS. <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [ <SEP> f] <SEP> isoindolin <SEP> 
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 2270 <SEP> 
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel 
 EMI12.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin R, und R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei R, die Stellung 6 oder 7 ein- nimmt, X und Y entweder beide für Wasserstoff stehen, in welchem Falle die Ringe B und C cis-verknüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, und D Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffato- <Desc/Clms Page number 13> men, durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl, im Phenylrest durch Halogen,

Alkoxy mit 1 bis 4 oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubsti- tuiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI13.1 worin D, R" R2'X und Y obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Metallhydriden die CO-Gruppe zur eH 2 -Gruppe reduziert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) als solche oder als Salze gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Tetrahydro-benz [f] isoindolin-Derivate der Formel (I), in denen R, und R2 für Wasserstoff stehen, X und Y für Wasserstoff stehen, wobei die Ringe B und C cis-verknüpft und X und Y trans-ständig sind, und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV), in denen RI, R2'X und Y die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzen, ausgeht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Di-und Tetrahydro-benz [f] isoindolinDerivate der Formel (I), worin Rt, R und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X und Y entweder beide für Wasserstoff stehen, in welchem Falle die in 3a-, 4-und 9a-Stellung des Benz [fjisoindolin-Gerüstes befindlichen Wasserstoffatome cis-ständig sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV), in denen R" R, 2'R 3'X und Y die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, ausgeht.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Tetrahydro-benz [f] isolindolin-Derivate der Formel (I), in denen R, und R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei R, die Stellung 6 oder 7 einnimmt und wobei die Reste R, und R2 beide nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X und Y beide Wasserstoff bedeuten, wobei die Ringe B und C cis-verknüpft und X und Y trans-ständig sind, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV), in denen R" R2'X, Y und D die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzen, ausgeht.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (3aRS, 4SR, 9aSR)-6-Chlor-3a, 4, 9, 9a-tetra- hydro-2-methyl-4-phenyl-benz [f] isolindolin, dadurch gekennzeichnet, dass man von (3aRS, 4SR, 9aSR) - - 6-Chlor-2-formyl-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f jisoindolin ausgeht.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (3aRS, 4SR, 9aSR)-2-Cyclopropylmethyl- - 3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin, dadurch gekennzeichnet, dass man von (3aRS, 4SR, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-2-cyclopropylcarbonyl-7-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin ausgeht.