AT363455B - METHOD FOR PRODUCING NEW 3- (2-HYDROXY-4-ALKOXY OR -PHENALKOXYPHENYL) -CYCLOHEXANONES - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING NEW 3- (2-HYDROXY-4-ALKOXY OR -PHENALKOXYPHENYL) -CYCLOHEXANONES

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AT363455B
AT363455B AT196080A AT196080A AT363455B AT 363455 B AT363455 B AT 363455B AT 196080 A AT196080 A AT 196080A AT 196080 A AT196080 A AT 196080A AT 363455 B AT363455 B AT 363455B
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-   (2-Hydroxy-4-alkoxy   oder -phenalkoxyphenyl)-cyclohexanonen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind als ZNS-Mittel brauchbar,   d. h.   auf das Zentralnervensystem wirkende Mittel, insbesondere als Analgetika, Tranquillizer, Sedativa und Mittel gegen Angstzustände bei Säugetieren und bei Menschen und/oder als anticonvulsiv wirkende Mittel, als Diuretica und als Antidiarrhoemittel bei Säugetieren und bei Menschen.

   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 worin R eine Phenylalkylgruppe mit 4 bis 9 C-Atomen im Alkylteil oder eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 C-Atomen bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanon mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ketalisiert und dieses Ketal mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel   Y-R, (II)    worin R obige Bedeutung hat und Y für Chlor, Brom, Mesyloxy oder Tosyloxy steht, in Gegenwart eines Säureakzeptors selektiv alkyliert und anschliessend das Ketal in das Cyclohexanon (I) umwandelt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist eine vorteilhafte Arbeitsweise, welche eine selektive Al- 
 EMI1.3 
 einem Alkohol von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Anwesenheit einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff,   u. zw.   unter Bedingungen, welche das Nebenprodukt Wasser entfernen. Eine vorteilhafte Arbeitsweise umfasst die Reaktion des   3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclo-   hexanons mit einem Orthoameisensäureester in Lösung in einem Alkohol, welcher der Alkoholeinheit des Orthoameisensäureesters entspricht. Trimethylorthoformiat und Methanol sind begünstigte Reaktionsteilnehmer zusammen mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Ammoniumchlorid als Katalysator. 



   Das auf diese Weise hergestellte Ketal wird dann durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Y-R, worin R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt und Y ein Chlor-, Bromatom, Mesyloxyrest   (eH. -SO. -0)   oder Tosyloxyrest   (p-CH-CeH-SO-O-)   ist, in Anwesenheit eines   Säureakzeptors, z. B.   von Natrium- oder Kaliumcarbonat, alkyliert. Das alkylierte Ketal wird dann nach an sich bekannten Arbeitsweisen durch Behandlung mit wässeriger Säure deketalisiert. 



   Beispiel   1 : 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl) -cyclohexanon-methylketal :  
Zu einer auf   0 C   gehaltenen Lösung von 7, 0 g =   33, 0 mMol 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclo-   hexanon in 100 ml Methanol und 15 ml Trimethylorthoformiat wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h ohne Kühlung gerührt, dann wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen, die Reaktion wurde dann durch Zugabe von überschüssigem, festem Natriumbicarbonat abgestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in 200 ml Wasser-250 ml Äther aufgelöst. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der ölartige Rückstand wurde aus Äther-Pentan kri-   stallisiert,   wobei 5, 74 g (77%) der Titelverbindung mit Fp. 129 bis   130 C   erhalten wurden. 



   IR-Spektrum : (KBr) 3289,1629, 1613 und 1597 cm-'   MS :   220   (M ), 205,   203,188, 177,161 und 136
Analyse auf   C, H O, :   
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 32% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70,79 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 34%.
<tb> 
 



   Beispiel 2 : 3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal:
Ein Gemisch von 5, 03 g =   22, 8 mMol 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal,   10, 1 g = 73,2 mMol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 6, 12 g = 26,8 mMol 4-Phenylbutylmethansulfonat in 25 ml N, N-Dimethylformamid wurde auf 85 bis   100 C   für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 200 ml Wasser-200 ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. 



  Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2 : 1 Pentan : Äther gereinigt, wobei 7, 4 g (92%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. 



     IR-Spektrum : (CHCl3)   1623 und 1590 cm-'
MS : m/e 352   (M+)   und 91
Analyse auf C23H28O3: 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 01% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,34 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 07%.
<tb> 
 



   Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung des geeigneten Mesylatderivats statt des 4-Phenylbutylmethansulfonats hergestellt :   3- [2-Hydroxy-4- (2-heptyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal.    



     6, 13   g (75%) als Öl aus 5, 7 g =   25, 9 mMol 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal   und 6, 2 g = 32, 3 mMol (2-Heptyl)-methansulfonat. 



     IR-Spektrum : (CHC1,)   1637 und 1600 cm-' 
 EMI2.3 
    :5, 03   g (58%) als Öl aus 5, 7 g =   25, 9 mMol 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal   und 7, 3 g = 35, 1 mMol (2-Octyl)-methansulfonat. 



   IR-spektrum: (CHCl3) 1639 und 1600 cm-'
MS : m/e 332 (M+), 300,289, 272 und 220
3- [2-Hydroxy-4-(2-nonyloxy)-phenyl]-cylohexanon-methylketal. 



     5, 23   g (59%) als Öl aus 5, 7 g =   25, 9 mMol 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal   und 7, 9 g = 35,5 mMol (2-Nonyl)methanesulfonat, 
 EMI2.4 
    : (CHC1,)5, 1   g (56%) als Öl aus 5, 7 g =   25, 9 mMol 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal   und 8, 0 g = 35, 0 mMol 2- (4-Phenylbutyl)-methansulfonat. 



     IR-Spektrum : (CHC1,)   1639 und 1603 cm-'
MS : m/e 352 (M+), 320,220 und 188. 



   3- {2-Hydroxy-4-[2-(6-phenyl)-hexylocy]-phenyl}-cyclohexanon-methylketal. 



     5, 3   g (4%) als Öl aus 5, 7 g =   25, 9 mMol 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal   und 9, 0 g = 35, 5 mMol 2- (6-Phenylhexyl)-methansulfonat. 



   IR-Spektrum: (CHCl3) 1634 und 1597 cm-'
MS : m/e 380, 2342   (M+),     (C H, : 0,),   220, 1088, 188,0986 und   177, 0550.   



   Beispiel 3 : 3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon:
Ein Gemisch von 6, 8 g = 19,3 mMol 3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon- - methylketal, 100 ml 2 N Salzsäure und 60 ml Dioxan wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das   Reak-   tionsgemisch wurde abgekühlt und zu 300 ml   Äther-500   ml gesättigter Natriumchloridlösung zuge- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 

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   <Desc / Clms Page number 1>
 



   The invention relates to a process for the preparation of new 3- (2-hydroxy-4-alkoxy or -phenalkoxyphenyl) cyclohexanones. The compounds which can be prepared according to the invention can be used as CNS agents, i.e. H. agents acting on the central nervous system, in particular as analgesics, tranquillizers, sedatives and anti-anxiety agents in mammals and in humans and / or as anticonvulsant agents, as diuretics and as anti-diarrheal agents in mammals and in humans.

   
 EMI1.1
 
 EMI1.2
 wherein R is a phenylalkyl group having 4 to 9 carbon atoms in the alkyl part or an alkyl group having 7 to 9 carbon atoms, which is characterized in that 3- (2, 4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone with an alcohol having 1 to 4 carbon atoms ketalized and selectively alkylated this ketal with an alkylating agent of the general formula YR, (II) in which R has the above meaning and Y represents chlorine, bromine, mesyloxy or tosyloxy, in the presence of an acid acceptor and then converted the ketal to the cyclohexanone (I).



   The method according to the invention is an advantageous method of working which involves selective
 EMI1.3
 an alcohol of 1 to 4 carbon atoms in the presence of an acid such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride, and the like. under conditions that remove the by-product water. An advantageous procedure comprises the reaction of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone with an orthoformic acid ester in solution in an alcohol which corresponds to the alcohol unit of the orthoformic acid ester. Trimethyl orthoformate and methanol are favored reactants together with concentrated sulfuric acid, anhydrous hydrogen chloride or ammonium chloride as a catalyst.



   The ketal thus produced is then reacted with a suitable alkylating agent such as YR, in which R has the meanings given above and Y is a chlorine, bromine atom, mesyloxy radical (eH. -SO. -0) or tosyloxy radical (p-CH-CeH -SO-O-) is, in the presence of an acid acceptor, e.g. B. of sodium or potassium carbonate, alkylated. The alkylated ketal is then decetalated according to procedures known per se by treatment with aqueous acid.



   Example 1: 3- (2,4-Dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal:
10 drops of concentrated sulfuric acid were added to a solution of 7.0 g = 33.0 mmol of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone kept at 0 ° C. in 100 ml of methanol and 15 ml of trimethyl orthoformate. The reaction mixture was then stirred for 3 hours without cooling, then the temperature was allowed to rise to room temperature, the reaction was then stopped by adding excess solid sodium bicarbonate. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in 200 ml water-250 ml ether.

 <Desc / Clms Page number 2>

 The ether extract was washed once with 150 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.

   The oily residue was crystallized from ether-pentane, 5.74 g (77%) of the title compound having mp. 129 to 130 C being obtained.



   IR spectrum: (KBr) 3289, 1629, 1613 and 1597 cm- 'MS: 220 (M), 205, 203, 188, 177, 161 and 136
Analysis on C, H O,:
 EMI2.1
 
<tb>
<tb> calculates <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 32% <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 70.79 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 34%.
<tb>
 



   Example 2: 3- [2-Hydroxy-4- (4-phenylbutyloxy) phenyl] cyclohexanone methyl ketal:
A mixture of 5.03 g = 22.8 mmoles of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal, 10.1 g = 73.2 mmoles of anhydrous potassium carbonate and 6.12 g = 26.8 mmoles of 4-phenylbutyl methanesulfonate in 25 ml of N, N-dimethylformamide was heated to 85 to 100 C for 4 h. The reaction mixture was cooled and added to 200 ml of water-200 ml of ether. The ether extract was washed twice with 200 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an oil.



  The oil was purified by column chromatography over 400 g of silica gel eluting with 2: 1 pentane: ether to give 7.4 g (92%) of the title compound as an oil.



     IR spectrum: (CHCl3) 1623 and 1590 cm- '
MS: m / e 352 (M +) and 91
Analysis on C23H28O3:
 EMI2.2
 
<tb>
<tb> calculates <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 01% <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 78.34 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 07%.
<tb>
 



   The following compounds were prepared in a similar manner, but using the appropriate mesylate derivative instead of the 4-phenylbutyl methanesulfonate: 3- [2-hydroxy-4- (2-heptyloxy) phenyl] cyclohexanone methyl ketal.



     6.13 g (75%) as an oil from 5.7 g = 25.9 mmol of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal and 6.2 g = 32.3 mmol (2-heptyl) methanesulfonate .



     IR spectrum: (CHC1,) 1637 and 1600 cm- '
 EMI2.3
    : 5.03 g (58%) as an oil from 5.7 g = 25.9 mmoles of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal and 7.3 g = 35.1 mmoles (2-octyl) - methanesulfonate.



   IR spectrum: (CHCl3) 1639 and 1600 cm- '
MS: m / e 332 (M +), 300.289, 272 and 220
3- [2-Hydroxy-4- (2-nonyloxy) phenyl] cyclohexanone methyl ketal.



     5.23 g (59%) as an oil from 5.7 g = 25.9 mmol of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal and 7.7 g = 35.5 mmol (2-nonyl) methanesulfonate,
 EMI2.4
    : (CHC1,) 5.1 g (56%) as an oil from 5.7 g = 25.9 mmol 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal and 8.0 g = 35.0 mmol 2- (4-phenylbutyl) methanesulfonate.



     IR spectrum: (CHC1,) 1639 and 1603 cm- '
MS: m / e 352 (M +), 320,220 and 188.



   3- {2-Hydroxy-4- [2- (6-phenyl) hexylocy] phenyl} cyclohexanone methyl ketal.



     5.3 g (4%) as an oil from 5.7 g = 25.9 mmol of 3- (2,4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone methyl ketal and 9.0 g = 35.5 mmol of 2- (6-phenylhexyl) methanesulfonate.



   IR spectrum: (CHCl3) 1634 and 1597 cm- '
MS: m / e 380, 2342 (M +), (C H,: 0,), 220, 1088, 188.0986 and 177, 0550.



   Example 3: 3- [2-Hydroxy-4- (4-phenylbutyloxy) phenyl] cyclohexanone:
A mixture of 6.8 g = 19.3 mmol of 3- [2-hydroxy-4- (4-phenylbutyloxy) phenyl] cyclohexanone methyl ketal, 100 ml of 2N hydrochloric acid and 60 ml of dioxane was heated under reflux for 1 h . The reaction mixture was cooled and added to 300 ml ether-500 ml saturated sodium chloride solution.

 <Desc / Clms Page number 3>

 
 EMI3.1
 

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Claims (1)

EMI3.2 worin R eine Phenylalkylgruppe mit 4 bis 9 C-Atomen im Alkylteil oder eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (2, 4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ketalisiert und dieses Ketal mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Y-R, (II) worin R obige Bedeutung hat und Y für Chlor, Brom, Mesyloxy oder Tosyloxy steht, in Gegenwart <Desc/Clms Page number 4> eines Säureakzeptors selektiv alkyliert und anschliessend das Ketal in das Cyclohexanon (I) umwandelt.  EMI3.2  wherein R is a phenylalkyl group having 4 to 9 carbon atoms in the alkyl part or an alkyl group having 7 to 9 carbon atoms, characterized in that 3- (2, 4-dihydroxyphenyl) cyclohexanone is ketalized with an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and this ketal with an alkylating agent of the general formula YR, (II) in which R has the above meaning and Y represents chlorine, bromine, mesyloxy or tosyloxy, in the presence  <Desc / Clms Page number 4>  selectively alkylating an acid acceptor and then converting the ketal to cyclohexanone (I). 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ketalisierung mit einem Trialkylorthoformiat in einer Lösung eines Alkanols entsprechend der Alkylgruppe des Trialkylorthoformiats durchführt.  2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the ketalization with a trialkyl orthoformate in a solution of an alkanol corresponding to the alkyl group of the trialkyl orthoformate.
AT196080A 1977-09-13 1980-04-10 METHOD FOR PRODUCING NEW 3- (2-HYDROXY-4-ALKOXY OR -PHENALKOXYPHENYL) -CYCLOHEXANONES AT363455B (en)

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