AT364351B

AT364351B - Verfahren zur herstellung von neuen estern und von deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT364351B
Application number: AT179879A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1976-12-16
Filing date: 1979-03-09
Publication date: 1981-10-12
Also published as: ATA179879A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Phenyläthylaminen, die eine antiinflammatorische Aktivität besitzen, wenn sie topisch auf einen Entzündungsherd aufgebracht werden. 



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R     1 C 1 - 11 -Alkyl   oder (C3-6 -Cycloalkyl)-C1-5 -alkyl oder Phenyl, das gegebenen- falls im Kern durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist ; bedeutet, einer der Substituenten
R2 und R3 für Wasserstoff und der andere für eine Gruppe der allgemeinen Formel   R1CO.

   O-,    worin   R 1   die obige Bedeutung hat, steht,   R''und R s,   welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasser- stoff oder Methylgruppen stehen,
A eine direkte Bindung oder die Methylengruppe bedeutet ;
Z für Wasserstoff oder Chlor steht und
Q für eine Gruppe der allgemeinen Formeln 
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 oder 
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 steht, worin R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, 
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 und der Benzolring
Y gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, eine   C,-,-Alkyl-oder C,-,-Alkoxygruppe   substituiert ist, sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Carbonylderivat der allgemeinen Formel 

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 mit einem Amin der allgemeinen Formel 
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 in welchen Formeln
R1, R2, R3,

   R4, R5, R6, A, X, Y, Z und Q die obige Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen kondensiert, und daraufhin gewünschtenfalls einen erhaltenen
Ester der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Base durch Umsetzung mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt. 



   Ein geeigneter Substituent R wenn er für   C-Alkyl   steht, ist beispielsweise ein gerad- kettiges   CI - 11 -Alkyl,   wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, oder ein verzweigtkettiges   C-, ;-Alkyl,   wie z. B. Isopropyl, Isobutyl, tert. Butyl, 1-Methyl-2, 2-dimethylpro- pyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Äthylpropyl oder   1, 1-Diäthylpropyl,   wobei Isopropyl, Isobutyl und tert. Butyl besonders bevorzugt werden. 



   Ein geeigneter Substituent   R',   wenn er für   (C,-,-Cycloalkyl)-Ct- :-alkyl   steht, ist beispiels- weise (Cyclopentyl)-methyl. 



   Eine geeignete C1 - 3 -Alkyl- oder C 1 - 3 -Alkoxygruppe, wenn sie als fakultativer Substituent am Benzolring Y vorliegt, ist beispielsweise Methyl oder Methoxy. 



   Eine geeignete Gruppe R'CO-, wenn A eine direkte Bindung bedeutet, ist beispielsweise Piva- loyl, Isobutyryl oder Isovaleryl, und eine besonders geeignete Gruppe   R'CO-,   wenn A die Methylen- gruppe bedeutet, ist beispielsweise Acetyl. 



   Ein besonders geeignetes Halogenatom, wenn es als fakultativer Substituent am Benzolring
Y vorliegt, ist beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom. 



   Ein besonders geeigneter Ring Y ist beispielsweise ein Phenyl-, 4-Chlor-, 4-Fluor-, 4-Methoxy-, 3-Trifluormethyl-oder 4-Methylphenylrest. 



   Eine besonders geeignete Bedeutung für Q, wenn es für eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht und X für eine direkte Bindung steht, ist beispielsweise Phenylacetyl, 4-Fluor, 4-Chlor oder 4-Methoxyphenylacetyl oder 2-Phenylpropionyl. 



   Eine besonders geeignete Bedeutung für Q, wenn es für eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht und X für Sauerstoff steht, ist beispielsweise Phenoxyacetyl oder (3-Trifluprmethyl-   phenoxy)-acetyl.   



   Eine besonders geeignete Bedeutung für Q, wenn es für eine Gruppe der allgemeinen Formel (III) steht, ist beispielsweise Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. 



   Von besonderem Interesse sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   in welcher a)   R2 für   einen Rest der allgemeinen Formel   R'CO. O-   steht und R3 für Wasserstoff steht ; b)   R2 für   Wasserstoff und R3 für eine Gruppe der allgemeinen Formel   R'CO.   O- steht ; c) A für eine direkte Bindung steht ; d) A für die Methylengruppe steht ;   e)   Z für Wasserstoff steht ; oder   f)   Z für Chlor steht ; wobei in jedem Fall die übrigen Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, Z und Q die obigen allgemeinen oder speziellen Bedeutungen haben, wobei auch jeweils die pharmazeutisch zulässigen 

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 Säureadditionssalze mit eingeschlossen sind. 



   Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Estern umfasst die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie durch die obigen Gruppen a) und c) zusammengenommen definiert werden, wobei   R 1 ausserdem   für Isopropyl,   tert. Butyl,   Isobutyl oder (Cyclopentyl)- - methyl stehen kann, R'und R beide jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen, und Q für Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl steht. 



   Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze der Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder Schwefelsäure, oder der Oxal-, Wein-, Milch-, Fumar-, Citronen-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, ss-Naphthoe-, Methansulfon-oder Adipinsäure. 



   Es ist offensichtlich, dass ein Ester der allgemeinen Formel (I) mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, u. zw. dasjenige, welches die Hydroxygruppe trägt, und daher in einer reacemischen und in optisch aktiven Formen existieren kann. Ausserdem kann je nach der Art der Substituenten   R'*, R und R ein   Ester der allgemeinen Formel (I) bis zu drei zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und daher in entsprechenden zusätzlichen racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung der racemischen Formen eines solchen Esters und auch jeder optisch aktiven Form mit antiinflammatorischer Aktivität umfasst.

   Es ist allgemein bekannt, auf welche Weise eine racemische Form in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden kann oder wie solche optisch aktive Formen durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden können und wie die pharmakologischen Eigenschaften durch die weiter unten angegebenen Standardtests bestimmt werden können. 



   Spezielle Ester der allgemeinen Formel (I) sind in den Beispielen beschrieben, von diesen werden jedoch die folgenden besonders bevorzugt : 
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4-bis- (Pivaloyloxy)-phenyl]-2- [2- (2-phenylacetamido)-äthylamino] -äthanol ;1- [3, 4-bis-(Pivaloyloxy)-phenyl]-2-[2-(2-phenylacetamino]-äthanol;
1- [3, 4-bis-(3,3-Dimethyl butyryloxy)-phenyl]-2-[2-(2-phenylacetamido)-äthylamino]-äthanol; und ihre pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze. 



   Besonders geeignete reduzierende Bedingungen werden erzielt, indem beispielsweise ein Alkali- 
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 inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise-20 bis   30  C.   Wenn Natriumcyanoborhydrid verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei oder in der Nähe eines pH-Wertes von 4 durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure. 



   Es wird darauf hingewiesen, dass die Verfahren der obigen allgemeinen Type als reduktive Alkylierungen bekannt sind und zumindest teilweise über eine Zwischenstufe der allgemeinen Formel : 
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   (die-N=CH-Blndung   wird anschliessend reduziert) und/oder der allgemeinen Formel: 

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   (die -N=CH-Bindung   und die Ketonbindung werden anschliessend reduziert) verlaufen. Ein solches Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI) oder (VII) (oder ein Gemisch davon) kann gegebenenfalls beim obigen Verfahren in zwei gesonderten Stufen hergestellt und reduziert werden. 



   Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) können durch Selendioxydoxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie   z. B.   wässeriges Dioxan, erhalten werden, woran sich gegebenenfalls eine Hydrat-, Acetal- oder Hemiacetalbildung anschliesst, in welcher Form die Verbindung beim obigen Verfahren ebenfalls verwendet werden kann. 



   Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (IV) können auch durch Dimethylsulfoxydoxydation des entsprechenden Phenacylbromids der allgemeinen Formel : 
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 unter herkömmlichen Bedingungen erhalten werden, wie es beispielsweise im Beispiel 3 beschrieben ist. 



   Die Phenacylbromide der allgemeinen Formel (IX) können durch herkömmliche Seitenkettenhalogenierung des entsprechenden Acetophenons der allgemeinen Formel (VIII) oder durch Transacylierung eines   Di-O-acetylderivates   der allgemeinen Formel : 
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 in welcher einer der Substituenten 
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 bei 150 bis 180oC, beispielsweise gemäss Beispiel 4, hergestellt werden. 



   Die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (V) können durch selektive Acylierung eines Diamins der allgemeinen Formel :   NH,. CR"R". CHs. NH :,   (XI) 

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 mit einem Acylierungsmittel, welches sich strukturell von einer Säure der allgemeinen Formel   Q.   OH ableitet, worin Q die obige Bedeutung hat, beispielsweise mit einem Säurehalogenid einer solchen Säure, hergestellt werden. 



   Optisch aktive Formen eines Esters der allgemeinen Formel   (I)   können durch herkömmliche Spaltung der entsprechenden racemischen Form eines erfindungsgemäss erhaltenen Esters erhalten werden. 
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 sie oben definiert wurde, und durch herkömmliche Massnahmen, welche eine Hydrolyse des Esters vermeiden. Wenn alternativ ein   Hydrogenchlorid- oder   Hydrogenbromidsalz gewünscht wird, dann kann dies zweckmässigerweise erhalten werden, indem man eine stöchiometrische Menge des Hydrogenhalogenids in situ durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Benzylhalogenids in Gegenwart des Esters der allgemeinen Formel (I) und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Äthanol, und bei oder in der Nähe von Zimmertemperatur herstellt. 



   Die Ester der allgemeinen Formel (I) werden zweckmässigerweise in Form ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze verwendet. 



   Die Ester der allgemeinen Formel (I) besitzen eine antiinflammatorische Aktivität, wenn sie topisch auf einen Entzündungsherd aufgebracht werden, weshalb sie sich besonders zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten oder von entzündlichen Zuständen der Haut bei Warmblütern eignen. 



   Die antiinflammatorischen Eigenschaften können durch Standardtests demonstriert werden, bei denen die durch Crotonöl induzierte Entzündung eines Mäuseohrs inhibiert wird. Bei diesem Test erzeugen bestimmte Ester der allgemeinen Formel (I), wie hier beschrieben, eine beträchtliche Inhibierung der Entzündung bei einer topischen Anwendungsdosis von 0,30 mg je Ohr oder weniger. 



   Bei dem obigen Test wurden bei den wirksamen Dosen keine offenkundigen toxischen Effekte festgestellt. 



   Im allgemeinen kann ein Ester der allgemeinen Formel (I) bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten oder entzündlichen Zuständen der Haut in analoger Weise verwendet werden, wie es für die topisch aktiven antiinflammatorischen Mittel bekannt ist, wie   z. B.   die topisch aktiven Steroide. 



   Bei einer topischen Anwendung auf einen Entzündungsherd der Haut von Warmblütern, beispielsweise vom Menschen, kann ein Ester der allgemeinen Formel (I) topisch in einer Dosis im Bereich von 10 pg bis 15   mg/cm angewendet   werden. Es kann auch eine äquivalente Dosis eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon verwendet werden. Nötigenfalls wird eine Dosis innerhalb dieses Bereiches in Zeitabständen von beispielsweise 4 bis 12 h wiederholt. Es wird darauf hingewiesen, dass die gesamte täglich verabreichte Menge eines Esters der allgemeinen Formel (I) von dem Ausmass und von der Stärke der behandelten Entzündung abhängt. 
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 blütern, wie   z.

   B.   beim Menschen, angewendet wird, dann wird eine Dosis im Bereich von 1 pg bis 5   mg/cm'oder   eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon topisch verabreicht, wobei nötigenfalls die Verabreichung in Abständen von 4 bis 12 h wiederholt wird. 



   Die Ester der allgemeinen Formel   (I)   können in Form von pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden. Pharmazeutische Mittel, die einen Ester der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz hievon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten, sind für topische Anwendung geeignet,   z. B.   in Form einer Salbe, eines Gels, einer wässerigen oder öligen Lösung oder Suspension, einer Emulsion oder eines Aerosolpräparats. Ein derartiges pharmazeutisches Mittel kann 0, 1 bis 10% (G/G) eines Esters der allgemeinen Formel (I) oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon enthalten. Sie werden in der Folge als aktiver Bestandteil bezeichnet. 



   Ein derartiges pharmazeutisches Mittel kann zusätzlich zu einem aktiven erfindungsgemäss erhältlichen Ester mindestens ein weiteres bekanntes pharmazeutisches Mittel enthalten, das ausgewählt 

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 wie   z. B.   Amylocain, Benzocain oder Procain, und Emollienzien, wie z. B. Calomin. Zusätzlich können die Mittel auch herkömmliche Exzipienzien enthalten, wie z. B. Farbstoffe, Gelatisierungsmittel oder Schutzmittel. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert, in welchen Beispielen : (I) falls nichts anderes angegeben, alle Verfahren bei Zimmertemperatur (im Bereich von
18 bis   26 C)   und bei atmosphärischem Druck ausgeführt wurden und alle Verdampfun- gen durch Rotationsverdampfung unter vermindertem Druck erfolgten ; 
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Lösungsmittel (sofern nicht anders angegeben) und bei 100 MHz ; und (IV) die gegebenenfalls angegebenen Ausbeuten rein beispielsweise sind und nicht als die maximal erreichbaren anzusehen sind. 



   Beispiel 1 :
Eine Lösung von 0, 68 g (0, 002 Mol) 3',   4'-bis- (Pivaloyloxy)-phenyl-glyoxal   und 0, 41 g (0, 002 Mol)   N- (2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid   in 15 ml Methanol wurde 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und   auf-10 C   abgekühlt, und 0, 23 g (0, 003 Mol) Natriumborhydrid wurden in Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde nach beendeter Zugabe weitere 45 min   bei -10oC   gerührt. 100 ml Kochsalzlösung wurden dann zugesetzt, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur dreimal mit 60 ml Äther extrahiert wurde.

   Nach einem Waschen mit 50 ml Kochsalzlösung und Trocknen über   MgSO   wurden die ätherischen Extrakte eingedampft, wobei 0, 64 g   1-   [3,   4-bis- (Pivaloyloxy)-phenyl]-2- [2, 2-dimethyl-2- (2-phenylacetamido)-äthylami-     no ] -äthanol   als Öl erhalten wurden. Eine Lösung dieses Öls in 15 ml Äthanol wurde mit 1, 48 pl (0, 0012 Mol) Benzylbromid in Gegenwart von 0, 3 g 10%iger Palladium-Holzkohle bei atmosphärischem Druck und bei Zimmertemperatur während 2 h hydriert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration abgetrennt und mit 5 ml Äthanol gewaschen, worauf das Filtrat und die Waschflüssigkeiten 
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 Ausbeute von 48%. Eine analytisch reine Probe wurde durch Kristallisation des Hydrobromids aus Wasser erhalten und hatte einen Fp. von 134 bis   136 C.   



   Das Ausgangsphenylglyoxalderivat wurde wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 2 g   2-Brom-3',     4'-bis- (pivaloyloxy)-acetophenon   in 10 ml Dimethylsulfoxyd wurde 18 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Eis/Wasser geschüttet und dreimal mit 60 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über   MgSO   getrocknet und eingedampft, wobei 1, 8 g 3',   4'-bis- (Pivaloyloxy)-phenylglyoxal   als Öl erhalten wurden. 
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 folgt hergestellt :
Eine Lösung von   8,   8 g 1, 1-Dimethyläthylendiamin in 250 ml Äther wurde während 2 h zu einer gerührten Lösung von 15, 4 g Phenylacetylchlorid in 250 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei Zimmertemperatur gerührt.

   Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und in 150 ml warmem Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde durch Zusatz eines Überschusses von 50 ml gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung alkalisch 

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 gemacht und dann dreimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über   MgSO   getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das bei Zusatz eines 1 : 1-Volumengemi- sches aus Äther und Petroläther (60 bis   80 C)   kristallisierte. Dabei wurden 13, 1 g N- (2-Amino- -2-methylpropyl)-2-phenylacetamid, Fp. 68 bis   71 C   (nach Umkristallisation aus wässerigem Ätha- nol), erhalten. 



   Das   2-Brom-3', 4'-bis- (pivaloyloxy)-acetophenon   wird wie folgt hergestellt :
Eine Suspension von 13, 1 g (0, 08 Mol)   3, 4-Dihydroxyacetophenon   in 320 ml Chloroform wurde in einem Eisbad auf 0 bis   50C   abgekühlt. Eine Lösung von 19, 2 ml (0, 16 Mol) Pivaloylchlorid in
80 ml Chloroform und eine Lösung von 22, 2 ml (0, 16 Mol) Triäthylamin in 80 ml Chloroform wurde tropfenweise gleichzeitig zur gerührten Suspension während 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 0 bis   5 C   gerührt und dann in ein Gemisch aus 100 ml 2n Salzsäure und 200 g Eis geschüttet.

   Das Gemisch wurde dreimal mit 150 ml Chloroform extrahiert, und die
Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit 100 ml Wasser, 100 ml 10% (G/V) Natriumcarbonatlösung,
100 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über   MgSO,.   wurden die ver- einigten Extrakte eingedampft, wobei 23, 1 g rohes   3, 4-bis- (Pivaloyloxy)-acetophenon   als ein Öl erhalten wurden, das ohne Reinigung verwendet wurde. 



   Eine Lösung von 3, 15 ml (0, 061 Mol) Brom in 50 ml Chloroform wurde tropfenweise bei Zimmer- temperatur zu einer gerührten Lösung von 19, 5 g (0, 061 Mol) 3',   4'-bis- (Pivaloyloxy)-acetophenon   und 8, 2 ml (0, 06 Mol) tert. Butylacetat in 150 ml Chloroform, die eine katalytische Menge (0, 2 g) wasserfreies Aluminiumchlorid enthielt, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach beendeter
Zugabe 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, 75 g chromatographisches Silicagel   wurden dann zugege-   ben, und das Gemisch wurde in Vakuum eingedampft.

   Der zurückbleibende Feststoff wurde auf den
Kopf einer Säule aus trockenem chromatographischem Silicagel   (1   kg, vorher durch Zusatz von
1   Gew.-Teil   Wasser pro   Gew.-Teil   Silicagel desaktiviert und sodann 10   Gew.-Teile   mit 1   Vol.-Teil   einer 1 : 19-Vol-Mischung von Äthylacetat und Toluol ins Gleichgewicht gebracht) aufgegeben.
Die Säule wurde durch Eluieren mit   1, 1 l   einer 1 : 19 Vol-Lösung von Äthylacetat in Toluol entwik- kelt. Die Säule wurde dann zweimal mit je 500 ml Äthylacetat eluiert, und die Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie (TLC) untersucht (auf Silicaplatten, entwickelt in einem   1 : 1  
Vol-Gemisch von Äthylacetat und Toluol). Die letzteren Fraktionen wurden vereinigt und einge- dampft.

   Dabei wurden 14, 2 g 2-Brom-3',   4-bis- (pivaloyloxy)-acetophenon   als Öl erhalten, das rasch kristallisierte, wobei ein Feststoff mit einem Fp. von 64 bis   660C   erhalten wurde. 



   Beispiel 2 :
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 für   1-   [3,4-bis-(Pivaloyloxy)-phenyl]-2-[2-(2-phenylacet-   amido)-äthylamino]-äthanol   beschrieben ist, wurde aus   3'-Pivaloyloxymethyl-4'-pivaloyloxyphenyl-   - glyoxal und   N- (2-Aminoäthyl)-2-phenylacetamid   die Verbindung 1- (3-Pivaloyloxyphenyl-4-pivaloyloxyphenyl)-2- [2-   (2-phenylacetamido)-äthylamino]-äthanol   in Form des Methansulfonatsalzes, Fp. 



  105 bis   107OC, erhalten.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Glyoxalderivat wurde wie folgt erhalten :
3'-Pivaloyloxymethyl-4'-pivaloyloxyphenylglyoxal wurde in ähnlicher Weise erhalten, wie es in Beispiel 1 für 3',   4'-bis- (Pivaloyloxy)-phenylglyoxal   beschrieben ist, wobei jedoch von 2-Brom-3'-pivaloyloxymethyl-4'-pivaloyloxyacetophenon ausgegangen wurde,   ausser.   dass das Reaktionsgemisch 6 Tage und nicht 18 h bei Zimmertemperatur belassen wurde. Das Glyoxal besass folgende Daten :   NMR: # (DMSO-d6) 1,1 (9H, Singlett, -C-CH3),   1,3 (9H,   Singlett, -C-C ! !.), 6, 7   bis 8, 0 (Komplex, aromatisch   H), 6, 3 (Singlett-COCHO).   



   Das erforderliche N-(2-Aminboäthyl)-2-phenylacetamid wird analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen entsprechenden Aminderivat hergestellt. 



   Beispiel 3 :
Eine Lösung von 1, 45 g   3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxyphenylglyoxalhydrat   und 1, 04 g N- (2-Ami-   no-2-methylpropyl)-2-phenylacetamid   in 50 ml Acetonitril wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 



  Dann wurden 2 ml Essigsäure und schliesslich 0, 64 g Natriumcyanoborhydrid zu dem heftig gerührten Gemisch zugegeben. Das Rühren wurde 16 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 10%iger 

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 (V/V) wässeriger Essigsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde auf einer Säule von 150 g chromatogra- 
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   NMR 6   (CDCI3) : 7, 8 - 6, 9   (8H, Komplex, aromatische Protonen), 6, 3 bis 5, 8 [2H, breites
Singlett, CH(OH)CH2 und CH2 NHC(CH3)2], 5,0 [3H, breites Singlett,   COaCH.   und CH (OH) CH,], 3, 5 (2H, scharfes Singlett,   PhCH :   CO),   3, 35   bis 3, 2 [2H, Doublett,   (CHa),   CCHH NH], 3, 05 bis 2,8 [2H, CH(OH)CH2NH
Komplex],   2,   25 (3H, scharfes Singlett,   CHa   COO), 2, 0 (3H, scharfes
Singlett,   CH3COOCH.), 1, 2 [6H,   Doublett,   NHCtCHCH,] ;   und rein gemäss TLC   (SiO : :   10 oder 20% V/V Äthanol/Chloroform). 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete substituierte Phenylglyoxal wurde selbst wie folgt erhalten :
108 g (3'-Chlormethyl-4'-hydroxyacetoxyphenon wurden zu einem Gemisch aus 54 g wasserfreiem Natriumacetat, 500 ml Eisessig und 250 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 
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 von 143 bis   147 C   (0, 3 mm) erhalten wurden, welche beim Abkühlen kristallisierte, so dass ein Feststoff mit einem Fp. von 47 bis 48 C entstand. 



   Eine Lösung von 7, 1 g Brom in 20 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 11, 0 g 3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxyacetophenon in 150 ml Chloroform bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung zweimal mit je 150 ml Wasser und dann mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert 
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 acetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über   MgSO   getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, wobei 6, 5 g (81%)   3'-Acetoxymethyl-4'-acetoxy-   phenylglyoxal-hydrat als gelbes Öl erhalten wurden. Das Glyoxalderivat hatte ein zufriedenstellendes IR-Spektrum und war gemäss TLC   (SiO : :   ÄtOAc) rein und wurde deshalb ohne volle Charakterisierung oder Isolierung verwendet. 



   Beispiele 4 und 5 :
Unter Anwendung ähnlicher Verfahren, wie sie in Beispiel 3 beschrieben sind, werden die folgenden Diester in Ausbeuten von 50 bis 70% als Öle erhalten, die gemäss TLC   (Si02 : 10 oder   20% V/V Äthanol/Chloroform) rein waren :   1-   (3'-Isovaleryloxymethyl-4'-isovaleryloxyphenyl)-2-[ 1,1-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)-äthyl-   amino ]-äthanol   
NMR 6   (CDCI3) : 7, 5 - 7, 0   (8H, Komplex, aromatische Protonen) ; 6, 8-6, 6 [2H, breites
Singlett,   CH (OH) CH2   und CH2 NHC(CH3)2 ]; 5,0 [ 3H, breites Singlett,   CO,     CH,   und   CH (OH) CH. ] ; 3, 5   (2H, scharfes Singlett, PhCH2 CO) ;

   3, 4   [2H,   breites Doublett,   (CH3).     LC.   CH.   NH ] ; 3, 2 - 2, 8 [2H,   Komplex,   CH (OH) CH 2 NH 2, 3   (2H, Doublett, CHz   CO.) ; 2, 1   (2H, Doublett,   CH   CO2 CH2); 1,2 [ 6H,Doublett, NHC(CH3)3 CH2] ; 1,1 - 0,8 [12H,
2Doubletts, (CH3)2.CH]. 

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   Beispiel 6 :
In ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 3 für 1-[3-Acetoxymethyl-4-acetoxyphenyl]-2-[1,1-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)-äthylamino] -äthanol bescherieben ist, wurde aus 3'-Acetoxymethyl-4'- - acetoxyphenylglyoxal und N-(2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamid die Verbindung 1- (3-Acetoxymethyl-4-acetoxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)-äthylamino] -äthanol als Öl in einer Ausbeute von 42% erhalten. Es besass 
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   Beispiel 7 :
Eine Mischung von 5, 56 g   N-     (2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamid   und 10 ml Essigsäure wird zu einer gerührten Lösung von 10, 4 g 3',   4'-bis- (Pivaloyloxy)-phenylglyoxal-hydrat   in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach 30 min Stehenlassen bei Zimmertemperatur werden 3, 15 g Natrium-cyanborhydrid zu der gerührten Lösung hinzugefügt. Nach 6stündigem weiterem Rühren werden 500 ml Wasser hinzugesetzt und die Mischung wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. 



  Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 200 ml trockenem Äther suspendiert, und die Suspension wird mit ätherischer Bromwasserstofflösung behandelt, bis sie eben sauer ist, 10 ml Äthanol werden hinzugefügt, worauf langsam Kristallisation einsetzt.

   Der Feststoff (13, 7 g) wird abfiltriert und durch Lösen in 30 ml warmem Äthanol, darauffolgende Zugabe von 250 ml trockenem Äther und zweistündigem Kühlen bei 0 bis   5 C   umkristallisiert, wobei   10,   1 g 1-[ 3,4-bis-(Pivaloyloxy)-phenyl]-2- [ 1,1-dimethyl-2-(2-phenoxy-acetamido)-äthylamino] -ätha- 
 EMI10.2 
 Äthanol/Äther wird eine Substanz mit einem Fp. 176 bis 1780C erhalten.)
Das   N- (2-Amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamid   wird in ähnlicher Weise wie   N- (2-Amino-   -2-methylpropyl)-2-phenylacetamid in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und hat einen Fp. 55 bis   56  C   nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol. 



   Beispiel 8 :
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 7 beschrieben können die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI10.3 
 in Form ihrer Hydrobromidsalze in Ausbeuten von 30 bis 50% erhalten werden : 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> R1 <SEP> Stellung <SEP> der <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> tir.

   <SEP> Substituenten
<tb> (Ring <SEP> B)
<tb> 1 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 115
<tb> 2 <SEP> 2,2-Dimethylpropyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> PhCH, <SEP> 141 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> 
<tb> (Hemihydrat)
<tb> 3 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,5 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> Öl <SEP> (a)
<tb> 4 <SEP> 2, <SEP> 2-Dimethylpropyl <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> Öl <SEP> (b)
<tb> 5 <SEP> Cyclopentylmethyl <SEP> 3,5 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> Öl <SEP> (c)
<tb> 6 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> 4.F- <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 175
<tb> PhCH2 <SEP> (Hemihydrat)
<tb> 7 <SEP> iso-Propyl <SEP> 3,4 <SEP> Me <SEP> PhCH2 <SEP> Schaum <SEP> (d)
<tb> B <SEP> 1-Äthylpropyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> He <SEP> PhCH, <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,4 <SEP> Me <SEP> PhCH2 <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 136
<tb> 10 <SEP> 2,2,

  -Dimethylpropyl <SEP> 3,4 <SEP> Me <SEP> PhCH2 <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 111
<tb> 11 <SEP> 1-(2-Methylpropyl)- <SEP> 3,4 <SEP> Me <SEP> PhCH2 <SEP> 79 <SEP> 0- <SEP> 82
<tb> -3-methylbutyl
<tb> 12 <SEP> 1-Hethyl-2, <SEP> 2-di- <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> He <SEP> PhCH, <SEP> 109-110 <SEP> 
<tb> methylpropyl
<tb> 13 <SEP> Phenyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> He'PhCH, <SEP> 113- <SEP> 117 <SEP> 
<tb> (Zers.)
<tb> 14 <SEP> 4-Methoxyphenyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> He <SEP> PhCH <SEP> 2 <SEP> 168 <SEP> - <SEP> 170
<tb> 15 <SEP> iso-Butyl <SEP> 3,4 <SEP> Ne <SEP> PhCH2 <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 85
<tb> 16 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,5 <SEP> Me <SEP> PhCH2 <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 175
<tb> 17 <SEP> 1-Methyl-2,2-di- <SEP> 3,5 <SEP> Me <SEP> PhCH <SEP> 2 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 152
<tb> methylpropyl
<tb> M <SEP> 4-Hethoxyphenyl <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> He <SEP> PhCH,

   <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 
<tb> 19 <SEP> Cyclopentylmethyl <SEP> 3,5 <SEP> Me <SEP> PhCH2 <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 162
<tb> 20 <SEP> 2,2-Dimethylpropyl <SEP> 3,5 <SEP> Me <SEP> PhgCH2 <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 127
<tb> 21 <SEP> iso-Propyl <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> He <SEP> PhCH <SEP> : <SEP> IM-IM <SEP> 
<tb> 22 <SEP> n-Propyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> 102 <SEP> - <SEP> 104.
<tb> 



  23 <SEP> iso-Propyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> 116 <SEP> - <SEP> 117
<tb> 24 <SEP> Heptyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> Öl <SEP> (e)
<tb> 25 <SEP> iso-Butyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 128
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> RI <SEP> Stellung <SEP> der <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> Nr.

   <SEP> Substituenten <SEP> 
<tb> (Ring <SEP> B) <SEP> 
<tb> 26 <SEP> iso-Äthylpropyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> PHCH, <SEP> 102-105 <SEP> 
<tb> 27 <SEP> 1-(2-0Methylpropyl)- <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> OPhCH <SEP> 2 <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 105
<tb> -3-methylbutyl
<tb> 28 <SEP> 1-Methyl-2,2-di- <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> PHCH, <SEP> 111-114 <SEP> 
<tb> methylpropyl
<tb> 29 <SEP> 1-Äthyl-2,2-di- <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> Öl <SEP> (f)
<tb> methylpropyl
<tb> 30 <SEP> 1,1-Diäthylpropyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> PhCH, <SEP> Schaum <SEP> (g)
<tb> 31 <SEP> Phenyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> Öl <SEP> (h)
<tb> 32 <SEP> 4-Methylphenyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> Schaum <SEP> (i)
<tb> 33 <SEP> 4-Methoxyphenyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> PhCH2 <SEP> Öl <SEP> (j)
<tb> 34 <SEP> tert.

   <SEP> Butyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4-Cl-Ph <SEP> 102 <SEP> - <SEP> 104
<tb> 35 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> Schaum <SEP> (k)
<tb> 36 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> 4-MeO-PhCH, <SEP> 2 <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 108
<tb> 37 <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4-Cl-PhCH, <SEP> 2 <SEP> 156 <SEP> - <SEP> 158
<tb> 38 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,4 <SEP> H <SEP> Ph. <SEP> CHNe <SEP> 79 <SEP> - <SEP> 86
<tb> 39 <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> PhCH <SEP> ; <SEP> IM-IM <SEP> 
<tb> 40 <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 3-CF2-PhOCH2 <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 81
<tb> 41 <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> Ph <SEP> IM-IM
<tb> 42 <SEP> tert.Butyl <SEP> 3,5 <SEP> H <SEP> 4-MeO-PhCH2 <SEP> Öl <SEP> (1)
<tb> 
 Anmerkung :

   (a)   nNR #: 8,17 (1H, -NHCO-), 7,2 - 6,7 (8H,   Komplex, aromatische Protonen),   5, 0   (1H, breites Singlett, -CHOY), 3,4 - 2,6 (Komplex, -Ch2-), 1,1 (18H, Singlett,   C-CH,) ;    (b)   NNR #: 8,38 (1H, -NHCO-), 7,4 - 6,7 (8H,   Komplex, aromatische Protonen), 5, 0 (1H, breites Singlett, -CH.OH-), 3,7 - 2,6 (Konplex, -CH2-), 2,45 (4H,
Singlett, -CH2CO-0, 1,06 (18H, Singlett, C-CH,) ; (c)   NNR #: 8,38 (1H, -NHCO-), 7,4 - 6,75   (8H, Komplex, aromatische Protonen),   5, 0   
 EMI12.2 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
OH-), 3, 9-2, 7 (Komplex,-CH,-), 2, 5CH NH NH und CH2 COHH); 2,5 [4H, Multiplett, CH2(CH3)5CH2CO]; 1,8 - 1,0 [20H,
Komplex,   CH, (CH 2) 5CH2CO] ; 0, 88 [6H,   breites Triplett, CH3(CH2)5 CH2CO];

   (f)   NNR #: 9,0 - 8,5 (2H, breit, NH2); 8,2 (1H, breit, NHCO); 7,6 - 7,0 *(8H,   Komplex, aromatische Protonen) ; 5,05 (1H, Doublett,CHOH); 3,6 - 2,7 (6H, Komplex,   CH,   NH und CH2CONH); 2,26 [2H, Triplett (J 7 e/s), CH-CO]; 1,85 [4H, Triplett 
 EMI13.2 
 aromatische   Protonen) ; 5, 06 (1H,   Doublett, CHOH) ; 3, 6- 2, 8 (8H, Komplex,
CH, NH und   CH, CONH), 2, 34   (6H, Singlett,   4-CH, Ph) ;   (j)   NHR5 : 8, 35 (1H,   breit,   NHCO) ; 8, 0-6, 8 (16H,   Komplex, aromatische Protonen) ;
5, 2 (1H, Doublett, CH. OH), 3, 8 (6H, Singlett,   4-CH, 0-Ph) ; 3, 7-2. 9   (8H,
Komplex, CH2NH und CH2CONH). 



  (k)   NNR # (CDCl2): 8,1 (1H,   breit, NHCO); 8,0 - 6,6 (7H, Komplex, aromatische Protonen) ;
5,2 (IH, breit,   CHOH) ; 3. 7 (3H.   Singlett, 4-CH3 0-Ph); 3,8 - 2,9 (Komplex, 
 EMI13.3 
 : NH) ; 1, 28 [18H, Singlett, (CH,), C] ;3, 9 - 2,7 (Komplex, CH2 NH und CH2 CONH); 1,28 [18H, Singlett,   (CH,), C].   



   Die erforderlichen Glyoxalderivate der allgemeinen Formel (IV) können in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durch Dimethylsulfoxyd-Oxydation des entsprechenden   2-Brom-3', 4'-   
 EMI13.4 
    (acyloxy)-acetophenons- acetophenon-derivate   der allgemeinen Formel (IX) können ihrerseits durch Acylierung von 3', 4'oder 3',5'-Dihydroxyacetophenon mit dem entsprechenden Acylchlorid der allgemeinen Formel   RICO. CL   und anschliessender Seitenkettenbromierung (analog Beispiel   1),   oder durch Transacylierung aus 2-Brom-3', 4'- (oder 3', 5'-)-bis(acetoxy)-acetophenon (analog Beispiel 4) erhalten werden. Die Mehrzahl der Derivate der allgemeinen Formel (IX) sind Öle oder Feststoffe mit niedrigem Schmelzpunkt und wurden nicht charakterisiert.

   Jedoch wurden Kenndaten von den folgenden Verbindungen erhalten :
2-Brom-3',5'-bis- (cyclopentylacetoxy)-acetophenon,Öl,
NMR 6   (CDCl.) : 7, 8 - 7, 1   (3H, Komplex, aromatische Protonen) ; 4, 45 (2H, Singlett,   - COCH :   Br),   2, 58 (4H,   Singlett, CH-CH2-CO), 2,4 - 2,1 (18H, Komplex,   Cyclopentylring-Protonen) ;   
2-Brom-3', 5'-bis(pivalohloxy)-acetophenon, Fp. 112 bis   114 C ;  
2-Brom-3', 5'-bis- (3, 3-dimethylbutyryloxy)-acetophenon, Fp. 37 bis   39 C ;   

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 zung von   1,   1-Dimethyläthylen-diamin oder Äthylendiamin mit 1 Moläquivalent eines entsprechenden Säurebromids oder Säurechlorids analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 



   Beispiel 9 :
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 beschrieben können die folgenden Ester der allgemeinen Formel : 
 EMI14.4 
 in Form ihrer Hydrobromidsalze in Ausbeuten von 30 bis 50% erhalten werden : 
 EMI14.5 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> R1 <SEP> R7 <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> Nr.
<tb> 



  1 <SEP> tert.Butyl <SEP> PhCH2 <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 142
<tb> 2 <SEP> iso-Butyl <SEP> PhCH2 <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 131 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> PhOCH2 <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 164 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> iso-Butyl <SEP> PhOCH2 <SEP> 176-179 <SEP> 
<tb> 
 
Die erforderlichen Glyoxalderivate der allgemeinen Formel (IV) können in situ durch Dimethyl-   sulfoxyd-Oxydation   der entsprechenden 2-Bromacetophenone der allgemeinen Formel (IX) gemäss Beispiel 1 hergestellt werden und werden ohne Isolierung oder Charakterisierung ausser IR-Spektroskopie verwendet. Die erforderlichen 2-Bromacetophenon-derivate ihrerseits können durch Acylierung von   2-Brom-3', 4'-dihydroxy-2'-chloracetophenon   mit Pivaloyl- oder Isovaleryl-chlorid hergestellt werden.

   Das 2-Brom-3',   4'-dihydroxy-2'-chlor-acetophenon   kann seinerseits durch Umsetzung des entsprechenden   3', 4'-Dibenzyloxy-derivats   mit Bromwasserstoff in Essigsäure erhalten werden. 



   Das letztere Dibenzyloxy-derivat kann wie folgt hergestellt werden :
Eine ätherische Diazomethanlösung wurde direkt in ein Gemisch aus 25, 0 g   3, 4-bis- (Benzyl-   oxy0-2-chlorbenzoylchlorid in 200 ml Äther, das auf-25 C gehalten worden war, destilliert. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Eine gesättigte ätherische   Bromwasserstofflösung   (annähernd 150 ml) wurde dann vorsichtig zum Reaktionsgemisch zugegeben, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hatte. 125 g chromatographisches Silicagel wurden dann zugegeben, worauf das Gemisch eingedampft wurde.

   Der Rückstand wurde auf den Kopf einer Säule aus 900 g trockenem chromatographischem Silicagel (vorher desaktiviert durch Zusatz von 1   Vol.-Teil   Wasser für 10   Gew.-Teile   Silicagel desaktiviert und sodann 10   Gew.-Teile   mit 1   Vol.-Teil   einer 1 : 19-Vol-Mischung von Äthylacetat und Toluol ins Gleichgewicht gebracht) aufgegeben. Die Säule wurde dann durch fraktionierte Elution entwickelt, 
 EMI14.6 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 300 ml Äther zu einer gerührten Lösung von 12,9 g Kaliumhydroxyd in 21 ml Wasser, wobei die Reaktionstemperatur auf 50 bis   55"C   und die Zugabegeschwindigkeit so gehalten wurden, dass der Verlust an ätherischem Diazomethan durch Destillation ausgeglichen wurde. 



   [Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzoylchlorid wurde in 90%iger Ausbeute aus 2-Chlor-   - 3, 4-bis- (benzyloxy)-benzoesäure   durch Umsetzung mit Thionylchlorid in einer zweckmässigen Weise erhalten und besass einen Fp. von 124 bis 126 C. Die 2-Chlor-3,4-bis-(benzyloxy)-benzoesäure wurde selbst in   80% iger   Ausbeute als Feststoff, Fp. 159 bis   162 C,   erhalten   ; u. zw.   durch Oxydation von 2-Chlor-3,4-bis-(benzoyloxy)-benzaldehyd (dieses ist beschrieben von Kaiser et al. in J. Medicinal Chemistry 1974,12, 1071) mit Chromtrioxyd in Schwefelsäurelösung (Jones-Reagenz).] 
PATENTANSPRÜCHE : 
1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der allgemeinen Formel 
 EMI15.1 
 in welcher   R'C,--Alkyl oder (C -e-CycloalkyD-Ct-s-alkyl   oder Phenyl, das gegebe- nenfalls im Kern durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, bedeutet, einer der Substituenten
R2 und   R   für Wasserstoff und der andere für eine Gruppe der allgemeinen Formel   R1CO. O-,    worin
R1 die obige Bedeutung hat, steht,   R'und R ,   welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Was- serstoff oder Methyl stehen,
A eine direkte Bindung oder die Methylengruppe bedeutet,
Z für Wasserstoff oder Chlor steht und
Q für eine Gruppe der allgemeinen Formeln 
 EMI15.2 
 oder 
 EMI15.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

steht, worin RG Wasserstoff oder Methyl bedeutet, X für eine direkte Bindung oder Sauerstoff steht, und der Benzolring Y gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, eine C2-3-Alkyl- oder C1-3 -Alkoxygruppe substituiert ist, <Desc/Clms Page number 16> sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonylderivat der allgemeinen Formel EMI16.1 mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI16.2 in welchen Formeln R', R2, R, R", R , R , A, X, Y, Z und Q die obige Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen kondensiert, und daraufhin gewünschtenfalls einen erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Base durch Umsetzung mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert,

in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Estern der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 C1 - 12-Alkyl- oder (C3 - 6-Cycloalkyl)-C2-5-alkyl bedeutet, einer der Substituenten R2 und Ra für Wasserstoff und der andere für eine Gruppe der allgemeinen Formel R'CO. O-, worin R'die hier angegebene Bedeutung hat, steht, Z für Wasserstoff steht und Q für eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht und R', R , R , X, Y und A die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln (IV) bzw. (V) solche einsetzt, in welchen R', R", R , Z und Q die hier angegebenen Bedeutungen haben und R', R5, R6, X, Y und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduzierenden Bedingungen mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids herstellt und dass man das Verfahren in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis 30 C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduzierenden Bedingungen mit Hilfe eines Alkalimetallcyanborhydrids herstellt und dass man das Verfahren in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis 30 C durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren in Gegenwart von Essigsäure durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man'als Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln (IV) und (V) solche einsetzt, in welchen R l für Isopropyl, tert. Butyl, Isobutyl oder (Cyclopentyl)-methyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R'und R5 beide für jeweils Wasserstoff oder Methylgruppen stehen, A für eine direkte Bindung und Q für Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl stehen.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln (IV) und (V) solche einsetzt, in welchen RI für Isopropyl, tert. Butyl, Isobutyl oder (Cyclopentyl)-methyl steht, R2 für Wasserstoff steht, R"und R'beide jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen, A für eine direkte Bindung und Q für Phenylacetyl-oder Phenoxyacetyl stehen.