DE3204892C2 - - Google Patents

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DE3204892C2
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Michiaki Tokushima Jp Tominaga
Yung-Hsiung Tokusyima Jp Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa
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Description

Die Erfindung betrifft die im Anspruch 1 angegebenen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und kardiotonische Mittel, welche diese als aktive Bestandteile enthalten.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) haben eine myokardiale Kontraktion erhöhende Aktivität (positive inotrope Aktivität), eine Koronarblutfluß erhöhende Aktivität und eine blutdrucksenkende Aktivität, und sie sind deshalb als kardiotonische Mittel zur Heilung verschiedener Herzerkrankungen wie hyperämischem Herzversagen, mitraler Valvularerkrankung, Artrio-Flimmern und -Flattern und krampfartiger Artrio-Tachycardie geeignet.
Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) eine sehr gute positive inotrope Aktivität, eine Koronarblutstrom erhöhende Aktivität und eine blutdrucksenkende Wirkung auf, während sie nahezu keine Herzschlag erhöhende Aktivität haben.
Aus dem Stand der Technik sind einige Carbostyrilderivate mit brauchbaren pharmakologischen Eigenschaften bekannt, z. B. als Bronchien-erweiternde Mittel, Antihistaminika, blutdrucksenkende Mittel und das Zentralnervensystem kontrollierende Mittel:
(a) In der JP-OS 12 515/1978 werden Carbostyrilderivate beschrieben mit einer Seitenkette der Formel
(worin R¹ und R² zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring bilden können), dagegen haben die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) eine Seitenkette der Formel
d. h., daß die Carbonylgruppe -CO- mit der Gruppe der Formel
direkt und nicht über eine Methylengruppe der Formel -CH₂- gebunden ist. Die in dieser Literaturstelle (a) beschriebenen Carbostyrilderivate sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Chemikalien, wie Gefäß-erweiternden und Blutdruck-senkenden Mitteln.
(b) In der JP-OS 1 18 771/1976 werden Carbostyrilderivate mit Seitenketten der Formel
beschrieben, die somit ähnlich den Seitenketten wie bei der Literaturstelle (a) sind, und wobei die Carbonylgruppe -CO- an die Gruppe der Formel
durch die Gruppe der Formel
gebunden ist.
Auch die pharmakologischen Aktivitäten der in dieser Literaturstelle (b) beschriebenen Carbostyrilderivate sind von denen der Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung verschieden. Die Carbostyrilderivate der Literaturstelle (b) sind brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Chemikalien, wie Gefäß-erweiternden Mitteln.
(c) In der JP-OS 16 478/1979 werden Carbostyrilderivate beschrieben mit einer Seitenkette, worin die Carbonylgruppe -CO- und die Gruppe der Formel
über eine Gruppe der Formel
gebunden ist, und wobei die pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen auch von denen der erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) verschieden sind. Die in dieser Literaturstelle (c) beschriebenen Carbostyrilderivate sind als Bronchien-erweiternde Mittel, als Antihistaminika und als Blutdruck-senkende Mittel brauchbar.
(d) Die BE-PS 8 87 800 beschreibt Carbostyrilderivate mit Seitenketten, worin die Carbonylgruppe -CO- und eine Gruppe der Formel
über eine niedrige Alkylgruppe miteinander verbunden sind. Die pharmakologischen Aktivitäten von Carbostyrilderivaten, wie sie in diesen Literaturstellen beschrieben werden, sind von denen der durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen erfindungsgemäßen Carbostyrilderivaten verschieden. Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Carbostyrilderivate sind als das Zentralnervensystem kontrollierende Mittel und als Antihistaminika geeignet.
(e) In der JP-OS 16 470/1981 werden Carbostyrilderivate mit Seitenketten der Formel -O-D-SO m -R² beschrieben, die erheblich verschieden sind von der Seitenkette der Formel
gemäß den Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung.
Die in der Literaturstelle (e) beschriebenen Carbostyrilderivate haben eine positive inotrope Aktivität (myokarde Kontraktion-erhöhende Aktivität) und Antithrombosenaktivität, so daß eine der pharmakologischen Eigenschaften (Myokard-erhöhende Aktivität) ähnlich der pharmakologischen Aktivität ist wie sie von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung gezeigt wird, jedoch ist die Art der Seitenkette, die bei den bekannten Carbostyrilderivaten vorliegt, unterschiedlich von der Art der erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate.
Der Ausdruck "Niedrig" bedeutet jeweils gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 6 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei 2 bis 6 Kohlenstoffatome für solche Ketten in Frage kommen, die aufgrund einer Mehrfachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkenylgruppe" bedeutet beispielsweise Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2- Pentenyl- und 2-Hexenylgruppen.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkinylgruppe" bedeutet beispielsweise Ethinyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 1-Methyl-2-propinyl-, 2-Pentinyl- und 2-Hexinylgruppen.
Der Ausdruck "eine Phenyl-Niedrig-alkylgruppe" bedeutet beispielsweise Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl- und 2-Methyl-3-phenylpropylgruppen.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkoxycarbonylgruppe" bedeutet beispielsweise Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppen.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkylsulfonylgruppe" bedeutet beispielsweise Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Isopropansulfonyl-, Butansulfonyl-, tert.-Butansulfonyl- und Pentansulfonyl- sowie Hexansulfonylgruppen.
Der Ausdruck "eine Phenoxy-Niedrig-alkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Halogenatome, Niedrig- alkoxygruppen und Niedrig-alkylgruppen oder eine Niedrig-alkylendioxygruppe tragen kann, bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welcher eine Phenoxygruppe gebunden ist, wobei die Phenoxygruppe am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, haben kann, oder wobei die Phenoxygruppe am Phenylring eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Beispiele hierfür sind Phenoxymethyl-, 2-Phenoxyethyl-, 2-Phenoxypropyl-, 3-Phenoxypropyl-, 1-Methyl-2-phenoxyethyl-, 2-Phenoxybutyl-, 3-Phenoxybutyl-, 4-Phenoxybutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenoxybutyl-, 2-Phenoxypentyl-, 3-Phenoxypentyl-, 4-Phenoxyhexyl-, (2-Methoxyphenoxy)methyl-, (3-Methoxypehnoxy)methyl-, 2-(4-Methoxyphenoxy)ethyl-, (2-Ethoxyphenoxy)methyl-, 1-(3-Ethoxyphenoxy)ethyl-, 3-(4-Ethoxyphenoxy)propyl-, 6-(4-isopropoxyphenoxy)hexyl-, 4-(4-Hexyloxyphenoxy)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)ethyl-, 5-(3,4-Diethoxyphenoxy)pentyl-, 6-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5-dimethoxyphenoxy)propyl-, (2-Chlorphenoxy)methyl-, (3-Bromphenoxy)methyl-, (4-Jodophenoxy)methyl-, 2-(4-Fluorophenoxy)ethyl-, 1-(3-Chlorophenoxy)ethyl-, 6-(4-Bromphenoxy)hexyl-, 5-(3,4-Dichlorophenoxy)pentyl-, 1,1-Dimethyl-2-(2,5-dibromophenoxy)propyl-, (3,4,5-Trichlorophenoxy)methyl-, (2-Ethylphenoxy)methyl-, (3-Methylphenoxy)methyl-, 2-(4-Methylphenoxy)ethyl-, (2-Ethylphenoxy)methyl-, 1-(3-Ethylphenoxy)ethyl-, 3-(4-Ethylphenoxy)propyl-, 6-(4-Isopropylphenoxy)hexyl-, 4-(4-Hexylphenoxy)butyl-, 1,1-Dimethyl-2- (3,4-dimethylphenoxy)ethyl-, 5-(3,4-diethylphenoxy)pentyl-, 6-(3,5-Dimethylphenoxy)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5- dimethylphenoxy)propyl-, (3,4-Methylendioxyphenoxy)methyl-, 2-(3,4-Methylenidoxyphenoxy)ethyl-, 2-(3,4- Ethylendioxyphenoxy)ethyl-, 2-(2,3-Methylendioxyphenoxy)ethyl-, 2-(3,4-Trimethylendioxyphenoxy)ethyl-, 4-(3,4- Methylendioxyphenoxy)butyl-, (3,4-Ethylendioxyphenoxy)methyl-, (2,3-Methylendioxyphenoxy)methyl-, 1-(3,4-Methylendioxyphenoxy)ethyl-, 3-(3,4-Methylendioxyphenoxy)propyl-, 6-(3,4-Methylendioxyphenoxy)hexyl-, (3,4,5-Trimethylphenoxy)methyl-, (3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl- und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)ethylgruppen.
Der Ausdruck "eine substituierte Niedrig-alkylgruppe, die substituiert sein kann mit einer Cyanogruppe, einer Benzoyloxygruppe (die als Substituenten am Phenylring 2 bis 3 Niedrig-alkoxygruppen tragen kann), einer Hydroxygruppe, einer Niedrig-alkanoyloxygruppe, einem Halogenatom und einer Carbamoylgruppe, bedeutet beispielsweise Cyanomethyl-, Carbamoylmethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Carbamoylethyl-, 2-Cyanopropyl-, 3-Cyanopropyl-, 2-Carbamoylpropyl-, 3-Carbamoylpropyl-, 1-Methyl-2-cyanoethyl-, 1-Methyl-2-carbamoylethyl-, 2-Cyanobutyl-, 3-Cyanobutyl-, 4-Cyanobutyl-, 2-Carbamoylbutyl-, 3-Carbamoylbutyl-, 4-Carbamoylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-cyanobutyl-, 1,1-Dimethyl-2-carbamoylbutyl-, 2-Cyanopentyl-, 3-Cyanopentyl-, 2-Carbamoylpentyl-, 3-Carbamoylpentyl-, 4-Cyanohexyl-, 4-Carbamoylhexyl-, Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 5-Hydroxypentyl-, 6-Hydroxyhexyl-, Acetyloxymethyl-, 2-Acetyloxyethyl-, 2-Acetyloxypropyl-, 3-Acetyloxypropyl-, 4-Acetyloxybutyl-, 3-Acetyloxybutyl-, 5-Acetyloxypentyl-, 6-Acetyloxyhexyl-, 2-Propionyloxyethyl-, 3-Formyloxypropyl-, 2-Butyryloxypropyl-, 4-Isobutyryloxybutyl-, 2-Pentanoyloxyethyl-, tert.-Butylcarbonyloxymethyl-, 2-Hexanoyloxyethyl-, Benzoyloxymethyl-, 2-Benzoyloxyethyl-, 3-Benzoyloxypropyl-, 6-Benzoyloxyhexyl-, 4-Benzoyloxybutyl-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethylbenzoyloxy)ethyl-, 5-Benzoyloxypentyl-, 5-(3,4-Diethoxybenzoyloxy)pentyl-, 6-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5- dimethoxybenzoyloxy)propyl-, 2-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)ethyl-, 3-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)propyl-, Chloromethyl-, Bromomethyl-, Jodomethyl-, Fluoromethyl-, 2- Chloroethyl-, 2-Bromoethyl-, 2-Chloropropyl-, 3-Chloropropyl-, 2-Fluoropropyl-, 3-Jodopropyl-, 1-Methyl-2- chloroethyl-, 2-Bromobutyl-, 3-Bromobutyl-, 4-Bromobutyl-, 3-Chlorobutyl-, 2-Jodobutyl-, 4-Fluorobutyl-, 1,1-Dimethyl-2-chlorobutyl-, 2-Chloropentyl-, 3-Chloropentyl-, 4-Bromohexyl-, 6-Chlorohexyl- und 5-Bromopentylgruppen.
Der Ausdruck "Phenyl-Niedrig-alkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niedrig-alkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrig-alkanoylaminogruppen oder Niedrig-alkylthiogruppen oder Niedrig-alkylendioxygruppen als Substituenten tragen kann", bedeutet beispielsweise Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 6-Phenylalkyl-, 4-Phenylbutyl-, Diphenylmethyl-, 1,2-Diphenylethyl-, 2-Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, 2-Ethoxybenzyl-, 1-(3-Ethoxyphenyl)ethyl-, 3-(4-ethoxyphenyl)propyl-, 6-(4-Isopropoxyphenyl)hexyl-, 4-(4-Hexyloxyphenyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-, 5-Phenylpentyl-, 5-(3,4-Diethoxyphenyl)pentyl-, 6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5- dimethoxyphenyl)propyl-, 2-Nitrobenzyl-, 3-Nitrobenzyl-, 1-(3-Nitrophenyl)ethyl-, 6-(4-Nitrophenyl)hexyl-, 2-Chlorobenzyl-, 3-Bromobenzyl-, 4-Jodobenzyl-, 2-(4- Fluorophenyl)ethyl-, 1-(3-Chlorophenyl)ethyl-, 6-(4- Bromophenyl)hexyl-, 5-(3,4-Dichlorophenyl)pentyl-, 1,1-Dimethyl-2-(2,5-dibromophenyl)propyl-, 2-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 2-(4-Methylphenyl)ethyl-, 2-Ethylbenzyl-, 1-(3-Ethylphenyl)-ethyl-, 3-(4-Ethylphenyl)propyl-, 6-(4-Isopropylphenyl)hexyl-, 4-(4-Hexylphenyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethylphenyl)ethyl-, 5-(3,4-Diethylphenyl)pentyl-, 6-(3,5-Dimethylphenyl)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5-dimethylphenyl)propyl-, 2-Aminobenzyl-, 3-Aminobenzyl-, 1-(3-Aminophenyl)ethyl-, 6-(4-Aminophenyl)hexyl-, 2-Acetylaminobenzyl-, 3-Formylaminobenzyl-, 1-(3-Propionylaminophenyl)ethyl-, 6-(4- n-Butyrylaminophenyl)hexyl-, 2-(5-Pentanoylaminophenyl)ethyl-, 4-(6-Hexanoylaminophenyl)butyl-, 2-Methylthiobenzyl-, 3-Methylthiobenzyl-, 2-(4-Methylthiophenyl)ethyl-, 2-Ethylthiobenzyl-, 1-(3-Ethylthiophenyl)ethyl-, 3-(4-Ethylthiophenyl)propyl-, 6-(4-Isopropylthiophenyl)hexyl-, 4-(4-Hexylthiophenyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4- dimethylthiophenyl)ethyl-, 5-(3,4-Diethylthiophenyl)pentyl-, 6-(3,5-Dimethylthiophenyl)hexyl-, 2-Methyl-3- (2,5-dimethylthiophenyl)propyl-, 3-Methyl-4-chlorobenzyl-, 2-Chloro-6-methylbenzyl-, 2-Methoxy-3-chlorobenzyl-, Phenyl(4-chlorophenyl)methyl-, Di(4-methylphenyl)methyl-, Phenyl(3-methoxyphenyl)methyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzyl-, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl-, 3,4-Ethylendioxybenzyl-, 2,3-Methylendioxybenzyl-, 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyl-, 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl-, 6-(3,4-Methylendioxyphenyl)hexyl-, 3,4,5-Trichlorobenzyl-, 3,4-Methylendioxybenzyl-, 2-(3,4- methylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(2,3-Methylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-Trimethylendioxyphenyl)ethyl- und 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)butylgruppen.
Der Ausdruck "eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niedrig-alkylgruppe, 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Niedrig-alkylendioxygruppe tragen kann", bedeutet beispielsweise 2-Chlorobenzoyl-, 3-Chlorobenzoyl-, 4-Chlorobenzoyl-, 2-Fluorobenzoyl-, 3-Fluorobenzoyl-, 4-Fluorobenzoyl-, 2-Bromobenzoyl-, 3-Bromobenzoyl-, 4-Bromobenzoyl-, 2-Jodobenzoyl-, 3-Jodobenzoyl-, 4-Jodobenzoyl-, 3,5-Dichlorobenzoyl-, 2,6-Dichlorobenzoyl-, 3,4-Dichlorobenzoyl-, 3,4-Difluorobenzoyl-, 3,5-Dibromobenzoyl-, 2-Methylbenzoyl-, 3-Methylbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl-, 2-Ethylbenzoyl-, 3-Ethylbenzoyl-, 4-Ethylbenzoyl-, 3-Isopropylbenzoyl-, 4-Hexylbenzoyl-, 2-Methoxybenzoyl-, 3-Methoxybenzoyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 2-Ethoxybenzoyl-, 3-Ethoxybenzoyl-, 4-Ethoxybenzoyl-, 4-Isopropoxybenzoyl-, 4-Hexyloxybenzoyl-, 3,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4-Diethoxybenzoyl-, 2,5-Dimethoxybenzoyl-, 2-Nitrobenzoyl-, 3-Nitrobenzoyl-, 4-Nitrobenzoyl-, 2-Cyanobenzoyl-, 3-Cyanobenzoyl-, 4-Cyanobenzoyl-, 3,4-Methylenedioxybenzoyl-, 3,4-Ethylenedioxybenzoyl-, 2,3-Methylenedioxybenzoyl-, 3,4-Trimethylenedioxybenzoyl-, 2,3-Tetramethylenedioxybenzoyl-, 3-Methyl-4- chlorobenzoyl-, 2-Chloro-6-methylbenzoyl-, 2-Methoxy- 3-Chlorobenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl- und 3,4,5-Trichlorobenzoylgruppen.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkyl-phenyl-sulfonylgruppe" beispielsweise eine Toluolsulfonyl-, Xylolsulfonyl-, Ethylbenzolsulfonyl-, Isopropylbenzolsulfonyl-, Butylbenzolsulfonyl- und Hexylbenzolsulfonylgruppen.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkoxygruppe" bedeutet beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppen.
Der Ausdruck "ein Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkylthiogruppe" bedeutet beispielsweise eine Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthiogruppe und dgl.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkylendioxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methylendioxy-, Ethylendioxy- und Trimethylendioxygruppen und dgl.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkanoylaminogruppe" bedeutet beispielsweise Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutylamino-, Pentanoylamino-, tert.-Butylcarbonylamino- und Hexanoylaminogruppen.
Die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel
ist die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett.
Der Ausdruck "eine Benzoyl-Niedrig-alkylgruppe, die am Phenylring ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Niedrig-alkylgruppe, 1 bis 3 Niedrig-alkoxygruppen oder eine Niedrig-alkanoylaminogruppe tragen kann", bedeutet Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welcher eine Benzoylgruppe gebunden ist, wobei die Benzoylgruppe am Phenylring 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Benzoylmethyl-, 2-Benzoylethyl-, 3-Benzoylpropyl-, 6-Benzoylhexyl-, 4-Benzoylbutyl-, (2-Methoxybenzoyl)methyl-, (3-Methoxybenzoyl)methyl-, 2-(4-Methoxybenzoyl)ethyl-, 2-Ethoxybenzoylmethyl-, 1-(3-Ethoxybenzoyl)ethyl-, 3-(4- Ethoxybenzoyl)propyl-, 6-(4-Isopropoxybenzoyl)hexyl-, 4-(4-Hexyloxybenzoyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4- dimethoxybenzoyl)ethyl-, 5-Benzoylpentyl-, 5-(3,4- diethoxybenzoyl)pentyl-, 6-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5-dimethoxybenzoyl)propyl-, (2-Chlorobenzoyl)methyl-, (3-Bromobenzoyl)methyl-, 4-(Jodobenzoyl)methyl-, 2-(4-Fluorobenzoyl)ethyl-, 1-(3-Chlorobenzoyl)ethyl-, 6-(4-Bromobenzoyl)hexyl-, 5-(3,4-Dichlorobenzoyl)pentyl-, 1,1-Dimethyl-2-(2,5- dibromobenzoyl)propyl-, (3,4,5-Trichlorobenzoyl)methyl-, (2-Methylbenzoyl)methyl-, (3-Methylbenzoyl)methyl-, 2-(4-Methylbenzoyl)ethyl-, (2-Ethylbenzoyl)methyl-, 1-(3-Ethylbenzoyl)ethyl-, 3-(4-ethylbenzoyl)propyl-, 6-(4-Isopropylbenzoyl)hexyl-, 4-(4-Hexylbenzoyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-Dimethylbenzoyl)ethyl-, 5- (3,4-Diethylbenzoyl)pentyl-, 6-(3,5-Dimethylbenzoyl)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5-Dimethylphenoxy)propyl-, (2- acetylaminobenzoyl)methyl-, (3-Formylaminobenzoyl)methyl-, 1-(3-Propionylaminobenzoyl)ethyl-, 6-(4-n-Butyrylaminobenzoyl)hexyl-, 2-(5-Pentanoylaminobenzoyl)ethyl-, 4-(6-Hexanoylaminobenzoyl)butyl-, (2-Hydroxybenzoyl)methyl-, (3-Hydroxybenzoyl)methyl-, (4-Hydroxybenzoyl)methyl-, 2-(4-Hydroxybenzoyl)ethyl-, 1-(3-Hydroxybenzoyl)ethyl-, 6-(4-Hydroxybenzoyl)hexyl-, 6-(3,4- dihydroxybenzoyl)pentyl-, 1,1-Dimethyl-2-(2,5-dihydroxybenzoyl)propyl- und (3,4,5-Trihydroxybenzoyl)methylgruppen.
Der Ausdruck "eine Phenyl-Niedrig-alkanoylgruppe, die am Phenylring eine Niedrig-alkoxygruppe als Substituenten tragen kann", bedeutet beispielsweise eine Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, 2-Phenylpropionyl-, 4-Phenylbutyryl-, 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionyl-, 5-Phenylpentanoyl-, 6-Phenylhexanoyl-, 3-Methyl- 4-phenylbutyryl-, (2-Methoxyphenyl)acetyl-, (3-Methoxyphenyl)acetyl-, (4-Methoxyphenyl)acetyl-, (3-Ethoxyphenyl)acetyl-, (2-Propoxyphenyl)acetyl-, (3-Isopropoxyphenyl)acetyl-, (4-tert.-Butoxyphenyl)-acetyl-, 3-(3-Methoxyphenyl)propionyl, 3-(4-Methoxyphenyl)propionyl-, 3-(2-Ethoxyphenyl)propionyl-, 3-(3-Butoxyphenyl)propionyl-, 4-(2-Methoxyphenyl)butyryl-, 3-Methoxy- 4-(4-methoxyphenyl)butyryl- und 6-(4-Methoxyphenyl)hexanoylgruppe.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann" bedeutet kettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Substituent oder Substituenten eine oder mehrere beispielsweise Chloromethyl-, Bromomethyl-, Jodomethyl-, Fluoromethyl-, 2-Chloromethyl-, 2-Bromoethyl-, 2-Chloropropyl-, 3-Chloropropyl-, 2-Fluoropropyl-, 3-Jodopropyl-, 2-Bromobutyl-, 3-Bromobutyl-, 4-Bromobutyl-, 3-Chlorobutyl-, 2-Jodobutyl-, 4-Fluorobutyl-, 2-Chloropentyl-, 3-Chloropentyl-, 4-Bromohexyl-, 6-Chlorohexyl-, 5-Bromopentyl-, Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 5-Hydroxypentyl- und 6-Hydroxyhexylgruppen.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkanoyl-Niedrig-alkylgruppe" bedeutet beispielsweise Acetylmethyl-, 2-Acetylethyl-, 2-Acetylpropyl-, 3-Acetylpropyl-, 4-Acetylbutyl-, 3-Acetylbutyl-, 5-Acetylpentyl-, 6-Acetylhexyl-, 2-Propionylethyl-, 3-Formylpropyl-, 2-Butyrylpropyl-, 4-Isobutyrylbutyl-, 2-Pentanoylethyl-, tert.-Butylcarbonylmethyl-, 2-Hexanoylethyl- und 1,1-Dimethyl-2-acetylethylgruppen.
Der Ausdruck "eine Niedrig-alkoxycarbonyl-Niedrig-alkylgruppe" bedeutet beispielsweise Methoxycarbonylmethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, Propoxycarbonylmethyl-, 2-(Propoxycarbonyl)methyl-, 4-(Propoxycarbonyl)butyl-, Butoxycarbonylmethyl-, 1-(Butoxycarbonyl)ethyl-, tert.-Butoxycarbonylmethyl-, 3-(tert.-Butoxycarbonyl)propyl-, Pentyloxycarbonylmethyl-, 2-(Hexyloxycarbonyl)ethyl, 5-(Methoxycarbonyl)pentyl- und 6-(Ethoxycarbonyl)hexylgruppen.
Die pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden untersucht unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Methoden.
Für die Versuche verwendeten Verbindungen
Verbindung Nr.Name der Verbindung
 16-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril  26-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril  36-[4-(2-Cyanoethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid  46-(4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril  56-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril  66-[4-(4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril  76-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril  86-[4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril  96-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 106-[4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 116-[4-(4-Methylbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 126-(4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril 136-(4-Furoyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril 146-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 156-[4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 166-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 176-[4-(4-Chlorobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 186-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 196-[4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 206-[N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)carbamoyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 216-[N-Methyl-N-(3,4-methylenedioxybenzyl)carbamoyl]-
3,4-dihydrocarbostyril 226-[N-Methyl-N-(4-chlorobenzyl)carbamoyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 23Amrinone: [3-Amino-5-(4-pyridinyl-)-2-(H)- pyridinon] 246-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- carbostyril-monohydrochlorid 256-[4-(3-Phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- carbostyril-monohydrochlorid 266-[4-(2-Benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 27Dobutamin: 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]-
β-phenylethylamin 286-[4-(4-Chlorobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- carbostyril-
monohydrochlorid 296-[4-(3-Benzoylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid · 1/2-Hydrat 306-[4-(4-Hydroxybenzoyl)methyl-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat 316-(4-Propyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril 326-[4-(3-Chlorobenzoyl)methyl-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat 336-(4-Isopentyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril 346-[4-(4-Methylthiobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 356-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 366-[4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 376-[4-(4-Acetylaminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 3/2-Hydrat 386-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-
monohydrochloride · 1/2-Hydrat 396-[4-(4-Methylbenzoylmethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 406-(4-Cyclohexylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 416-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 426-(4-Propargyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 436-[4-(4-Methoxybenzoyl)methyl-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 446-(4-n-Hexyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 451-Methyl-6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril 466-(4-Allyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 471-Propargyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 481-Benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 491-Allyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 506-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril-dihydrat 516-(1-Piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 526-(4-Methyl-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 536-(4-Benzyl-1-piperidylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril · 1/2-Hydrat 546-(1-Pyrrolidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 556-{4-[3-(2-Chlorophenoxy)propyl]-1-piperazinylcarbonyl}-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 566-{4-[2-(4-Methoxyphenoxy)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 576-{4-[2-(3,4-Methylenedioxyphenoxy)ethyl]-1- piperazinylcarbonyl}-
3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid 586-[4-(5-Benzoylpentyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochloridmonohydrat 596-{4-[3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)propyl]-1- piperazinylcarbonyl}-
3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid · 1/2-Hydrat 606-[4-(3-Chlorocinnamoyl)-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril · 1/4-Hydrat 616-[4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril 626-[4-(2-Acetyloxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid · 1/2-Hydrat 635-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-
monohydrochlorid · 1/2-Hydrat 647-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 658-[4-(3-Phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid 666-(4-Ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 676-[4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril 686-[4-(2-Bromopropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 696-(4-Methanesulfonyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril 706-(4-Formyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril 716-{4-[2-(4-Acetylaminobenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}-
3,4- dihydrocarbostyril 726-[4-(4-Methoxyphenyl)acetyl-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril 736-(Diethanolaminocarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril 746-{[Di-(2-chloroethyl)]-aminocarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril 756-Morpholinocarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril 766-(4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril 776-{4-[2-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)ethyl]-piperazinylcarbonyl}-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 786-(4-Ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid 796-(4-Acetylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril-
monohydrochlorid · 1/2-Hydrat 806-(4-Carbamoylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-
3,4-dihydrocarbostyril 816-{4-[3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)propyl]- 1-piperazinylcarbonyl}-
3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid 826-[4-(p-Toluol-sulfonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril 836-[4-(3,4-Methylen-dioxybenzyl)-1- piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril 846-{4-[3-(4-Methylphenoxy)propyl-1- piperazinylcarbonyl}-
3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid 856-[4-(3,4-Methylen-dioxybenzoyl)-1- piperazinylcarbonyl]-
3,4-dihydrocarbostyril 866-{4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)ethyl- 1-piperazinylcarbonyl}-
3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid · 1/2-Hydrat 876-[4-(3,4-Dichlorobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]carbostyril-
monohydrochlorid · 1/2-Hydrat
Pharmakologischer Test 1
Ausgewachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden durch intravenöse Verabreichung mit Natriumpentobarbital in einer Menge von 30 mg/kg anästhesiert. Nach einer weiteren intravenösen Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg wurden die Hunde durch Ausbluten getötet. Das Herz der Hunde wurde freigelegt und unmittelbar darauf in Locke's Lösung gelegt und dann wurde an die rechte Koronararterie eine Kanüle zur Atrionektorarterie gelegt und das rechte Atrium wurde sorgfältig isoliert. Anschließend wurden ausgewachsene Spender- Mischlingshunde beiderlei Geschlecht mit einem Gewicht von 18-27 kg mit Natriumpentobarbital in einer Menge von 30 mg/kg intravenös anästhesiert und anschließend mit einer intravenösen Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg behandelt.
Das vorerwähnte rechte Atrium wurde mit Blut aus der Halsschlagader des Spenderhundes mit einer peristarischen Pumpe perfundiert. Der Perfusionsdruck wurde konstant bei 100 mm Hg gehalten. Die Bewegung des rechten Atriums wurde unter statischen Druck von 2 g mittels eines Zwangs-Verdrängungsumwandlers gemessen. Die Menge des in den Koronararterien fließenden Blutes wurde mit einem elektromagnetischen Flußmesser gemessen. Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet (das Verfahren dieses Versuches wird von Chiba et al. in "Japan Journal of Pharmacology, 25, 433-439, (1975), Nauny-Schmiedberg's Arch. Pharmacology, 289, 315-325, (1975) beschrieben).
Eine Lösung der zu prüfenden Verbindungen wurde mittels eines an eine Kanüle angeschlossenen Gummischlauchs in die Arterie in einer Menge von 10 bis 30 µl injiziert.
Eine positive inotrope Wirkung der zu prüfenden Verbindung wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor und nach der Injizierung der Verbindung ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindung auf den Blutstrom in der Koronararterie wird als absoluter Wert (ml/min), bezogen auf den Blutfluß, bevor die Injizierung der Verbindung vorgenommen wurde, ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in Tabellen I und II gezeigt.
Tabelle I
Tabelle II
Pharmakologischer Test 2
Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 9 bis 15 kg wurden zunächst mit einer intravenös verabreichten Dosis von 30 mg/kg Natriumpentobarbital anästhesiert und anschließend unter Verwendung einer Infusionspumpe wurde Natriumpentobarbital in einer Menge von 4 mg/kg/h intravenös verabreicht. Die Tiere wurden mit Raumluft mit einem Atmungsvolumen von 20 ml/kg bei einer Rate von 18 Schlägen/min mittels eines Respirators beatmet. Die Brust wurde dann durch einen mittleren Einschnitt geöffnet und das Herz wurde in der perikardialen Wiege suspendiert.
Die Zusammenziehungskraft des Myokards wurde mittels eines "Walton-Brodie-Typ-Strain-Gauge-Bogens", der an den linken Ventrikel angenäht war, gemessen. Der systemische Blutfluß wurde mittels eines Druckumwandlers von der linken femoralen Arterie gemessen. Alle Aufzeichnungen wurden mit einem geradlinigen Aufzeichnungsgerät auf ein Meßblatt aufgetragen.
Die zu prüfende Verbindung wurde in die linke femorale Vene injiziert.
Die inotropen Wirkungen der Verbindungen werden als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Injizierung der Verbindung ausgedrückt.
Die Wirkung der Verbindung auf den Blutdruck (mm Hg) wird als Differenz zwischen den Werten vor und nach der Injizierung der Verbindung ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle III gezeigt.
Tabelle III
Pharmakologischer Test 3
Männliche Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Natriumpentobarbital anästhesiert. Dann erfolgte eine weitere intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg und anschließend wurden die Hunde durch Ausbluten getötet. Das Herz der Hunde wurde freigelegt und diese Zubereitung bestand im wesentlichen aus dem anterioren Papillarmuskel, der zusammen mit dem ventrikularen Septum exzidiert worden war, und die Zusammensetzung wurde in eine kalte Tyrode's Lösung gelegt. Die Zubereitung wurde in eine gläserne Wasserummantelung, die bei etwa 38°C gehalten wurde, gelegt und im Kreislauf geführt durch die kannulierte anteriore septale Arterie mit Blut von einem Spenderhund mit einem konstanten Druck von 100 mm Hg. Die als Spender verwendeten Hunde hatten ein Gewicht von 18-27 kg und waren durch intravenöse Verabreichung mit Pentobarbitalnatrium in einer Menge von 30 mg/kg anästhesiert worden und wurden anschließend mit Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg intravenös behandelt. Der Papillarmuskel wurde mit einem rechtwinkligen Pulse entsprechend dem 1,5fachen der Grenzspannung (0,5- 3 Volt) angetrieben mit einer 5sekündigen Dauer und einer feststehenden Rate von 120 Schlägen/min mittels bipolarer Abstandelektroden. Die durch den Papillarmuskel entwickelte Spannung wurde mit einem Strain-Gauge- Übertragungsgerät gemessen. Der Muskel wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet. Das durch die anteriore septale Arterie fließende Blut wurde mit einem elektromagnetischen Flußmeter gemessen. Aufzeichnungen der entwickelten Spannung und des Blutflusses wurden mit einem geradlinigen Tintenschreiber durchgeführt (die Einzelheiten dieser Methode werden von Endoh und Hashimoto in "American Journal of Physiology, 218, 1459-1463, (1970) beschrieben).
Die zu prüfende Verbindung wurde intraarteriell in einer Menge von 10 bis 30 µl in 4 Sekunden verabreicht.
Die inotropen Wirkungen der Verbindungen werden als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Injektion der Verbindung ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindung auf den Blutfluß wird als Unterschied (ml/min) der Werte vor und nach der Injektion der Verbindung ausgedrückt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle IV gezeigt.
Tabelle IV
Tabelle V
Akute Toxizität
Die nachfolgenden Testverbindungen wurden männlichen Ratten oral verabreicht und die akute Toxizität (LD₅₀ mg/kg) festgestellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle VI gezeigt.
Tabelle VI
Testverbindung Nr.Akute Toxizität (LD₅₀ mg/kg)
 1<1000  2<1000  4<1000  5<1000  9<1000 12<1000 14<1000 16<1000 18<1000 19<1000 24<1000 25<1000 27<1000 28<1000 29<1000 38<1000
Carbostyrilderivate der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Beispiele hierfür sind die Verfahren nach den folgenden Reaktionsformeln:
Reaktionsverfahren 1
worin R¹, R², R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben.
Nach dem Reaktionsverfahren 1 kann man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) herstellen, indem man ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II) mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) unter üblichen Amidbindung-bildenden Reaktionsbedingungen umsetzt.
Von den Carbostyrilderivaten gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a), (I-b) und (I-c) nach den in den Reaktionsverfahren 2 bis 5 beschriebenen Weisen durchgeführt werden:
Reaktionsverfahren 2
Dabei haben R¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die zuvor angegebene Bedeutung; R⁴ hat die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung, ausgenommen Wasserstoff.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann man herstellen, indem man eine Verbindung (IV) oder eine aktivierte Verbindung deren Aminogruppe mit einer Verbindung (V) oder einer aktivierten Verbindung deren Carboxylgruppe umsetzt
Reaktionsverfahren 3
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I-a) kann man auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt.
Bei der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann X² ein Halogenatom bedeuten, und zwar ein Chloratom, Fluoratom, Bromatom oder Jodatom; eine Niedrig-alkansulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxygruppe, Ethansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Propansulfonyloxy-, Butansulfonyloxy-, tert.-Butansulfonyloxy-, Pentansulfonyloxy- oder Hexansulfonylgruppe; eine Arylsulfonyloxygruppe wie eine Phenylsulfonyloxy-, 4-Methylphenylsulfonyloxy-, 2-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorophenylsulfonyloxy-, α-Naphthylsulfonyloxygruppe; oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe wie eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethylsulfonyloxy-, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy-, α-Naphthylmethylsulfonyloxygruppe.
Reaktionsverfahren 4
Darin haben R¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in Carbostyrilskelett, R⁴ und X die zuvor angegebene Bedeutung.
Eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I-c) kann man herstellen durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält, worauf man dann die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) umsetzt.
Reaktionsverfahren 5
Darin haben R¹ und R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-c) kann man auch erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Morpholin (X) unter Erhalt eines Morpholinderivats (XI) umsetzt, worauf man dann das Morpholinderivat (XI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) umsetzt.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R¹ Wasserstoff bedeutet und die weiterhin eine Doppelbindung zwischen der 3- und 4- Stellung im Carbostyrilgerüst haben, können diese in einer tautomeren Form als Lactim-Lactam, wie dies im Reaktionsschema 6 ausgedrückt wird, vorliegen.
Reaktionsschema 6
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Verbindungen mit einer basischen Gruppe leicht in die entsprechenden Säureadditionssalze durch Umsetzung mit pharmakologisch annehmbaren Säuren überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate schließen auch deren optische Isomere ein.
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen annehmbaren Träger verwendet werden.
Beispiel für Tabletten - 1
Nach üblichen Verfahren werden Tabletten folgender Formulierung hergestellt:
6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-piperazinyl-
carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril  5 mg Stärke132 mg Magnesiumstearat 18 mg Lactose 45 mg Gesamt200 mg
Beispiel für Tabletten - 2
6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinyl-
carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg Stärke127 mg Magnesiumstearat 18 mg Lactose 45 mg Gesamt200 mg
Beispiel für Tabletten - 3
6-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)-
3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid  5 mg Stärke132 mg Magnesiumstearat 18 mg Lactose 45 mg Gesamt200 mg
Beispiel für Injektionen
6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril500 mg Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 4000)  0,3 g Natriumchlorid  0,9 g Polyoxyethylensorbitanmonooleat  0,4 g Natriummetabisulfit  0,1 g Methyl-para-hydroxybenzoat  0,18 g Propyl-para-hydroxybenzoat  0,02 g Destilliertes Wasser für Injektionen100 ml
Methyl-para-hydroxybenzoat, Propyl-para-hydroxybenzoat, Natriumchlorid und Natriummetabisulfit werden für die obige Zusammensetzung in etwa der Hälfte der Menge des destillierten Wassers bei 80°C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf 40°C gekühlt und dann gibt man in der nachfolgenden Reihenfolge: 6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat hinzu. Dann gibt man zu der Lösung weiteres destilliertes Wasser für Injektionen bis zu dem Endvolumen und sterilisiert, indem man filtriert durch geeignetes Filterpapier. 1 ml der erhaltenen Lösung wird einzeln in Ampullen eingefüllt, wobei man injizierbare Zubereitungen erhält.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. In diesen wird in den Referenzbeispielen die Herstellung der Ausgangsverbindungen beschrieben und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den Beispielen beschrieben.
Referenzbeispiel 1
50 g 6-(α-Pyridiniumacetyl)-3,4-dihydrocarbostyrilchlorid und 50 g Natriumhydroxid wurden in 1 l Wasser suspendiert und die Suspension wurde 3 h bei 90 bis 100°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde eine gewisse Menge einer konzentrierten Salzsäure zum Reaktionsgemisch gegeben, um dieses auf einen pH-Wert von etwa 2 zu bringen, wobei Kristalle ausfielen, und die Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhielt man 19,1 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril. Schmelzpunkt: über 300°C.
Hellgelbe pulverige Kristalle.
Referenzbeispiel 2
10 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 6,0 g N-Hydroxysuccinimid wurden in 200 ml Dioxan suspendiert. Zu einer Lösung aus 12,4 g Dichlorohexylcarbodiimid in 50 ml Dioxan wurde die Suspension tropfenweise und unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 90°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde durch Destillation konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert, wobei man 10,8 g Succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylat erhielt. F.: 234-236°C.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
Referenzbeispiel 3
15,1 g 6-Acetyl-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Essigsäure gelöst und die Lösung wurde bei einer Temperatur von 35 bis 40°C gehalten. Dazu wurden während 3,5 h unter Rühren 10 ml Essigsäure, enthaltend 11,2 ml Brom, gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, und die in der Mischung ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einer geringen Menge Essigsäure gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Aktivkohle unter Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel behandelt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wurden 19,5 g 6-Dibromoacetyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von hellgelben nadelähnlichen Kristallen erhalten. F.: 168-169°C.
Referenzbeispiel 4
In 250 ml Wasser wurden 26 g Natriumhydroxid gelöst und dann wurde bei einer Temperatur von 90-100°C unter Rühren 35 g 6-Dibromoacetyl-3,4-dihydrocarbostyril zugegeben und die Umsetzung 3 h durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und im Gemisch gebildete unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol zweimal umkristallisiert, wobei man 10,5 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form eines hellgelben amorphen Rückstands erhielt. F.: 324,5-327°C (Zersetzung).
Referenzbeispiel 5
60 g 6-(α-Chloroacetyl)carbostyril wurden in 0,5 kg Pyridin suspendiert und 2 h bei 80-90°C gerührt und dann wurde die Suspension 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 70 g 6-(α-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid · 1/2-Hydrat in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. F.: über 300°C.
Referenzbeispiel 6
69,7 g 6-(α-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid und 65 g Natriumhydroxid wurden in 0,6 l Wasser gelöst und 3 h bei 60-70°C gerührt. Unter Eiskühlung wurde zu dem Reaktionsgemisch konzentrierte Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts auf etwa pH 2 gegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 41,4 g 6-Carboxycarbostyril erhielt. Hellbraune pulverige Kristalle. F.: über 300°C.
Referenzbeispiel 7
100 g m-Aminobenzoesäure wurden in 1 l Diethylether suspendiert und dazu wurden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 44,6 g β-Ethoxyacrylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h auf 40°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Stoffe abfiltriert und mit Wasser dreimal gewaschen und getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 60 g m-Carboxy-N-(β-ethoxyacryloyl)anilin erhielt. Farblose baumwollähnliche Kristalle. Schmelzpunkt: 200,5-202°C.
Referenzbeispiel 8
8 g m-Carboxy-N-(β-ethoxyacryloyl)anilin wurden in 80 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und der pH wurde durch Zugabe von 10 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 3-4 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 4,26 g 5-Carboxycarbostyril erhielt. Hellgelbe pulverförmige Kristalle. F.: über 320°C.
NMR (DMSO): δ 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40-7,80 (m, 3H), 8,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Referenzbeispiel 9
Eine Mischung aus 50 g Methyl-3-phenylpropionat, 51,6 g Chloroacetylchlorid und 250 ml Dichlormethan wurden auf 0°C gekühlt. Dann wurden zwischen 0 und 10°C unter Rühren 122 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben, und nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ganze über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis/konzentrierter Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abgedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der nach Zugabe von Isopropylether kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 53,4 g Methyl-3-(4-chloroacetylphenyl)-propionat erhielt. Farblose nadelförmige Kristalle. F.: 90-92°C.
Referenzbeispiel 10
36,26 g Methyl-3-(4-chloroacetylphenyl)-propionat wurden in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurden tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren 20,9 g rauchende Salpetersäure (d = 1,52) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie behandelt und durch Zugabe von Ether kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 26,7 g Methyl-(4-carboxyl- 2-nitrophenyl)-propionat erhielt. Hellgelbe prismenähnliche Kristalle. F.: 120-122°C.
Referenzbeispiel 11
5 g Methyl-3-(4-carboxy-2-nitrophenyl)-propionat, 8,87 ml 2,226N-Natriumhydroxid/Methanol-Lösung, 100 ml Methanol und 1 g 5% Palladium-auf-Kohle (enthaltend 50% Wasser) wurden vermischt, und die Mischung wurde bei Normaltemperatur und unter Normaldruck katalytisch reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und zur Mutterlauge wurde konzentrierte Salzsäure gegeben bis zu einem pH von 1, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,62 g 7-Carboxyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelähnlichen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: über 300°C.
NMR (DMSO): δ = 2,33-2,60 (m, 2H), 2,77-3,05 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,53 (m, 2H), 10,15 (s, 1H).
Referenzbeispiel 12
Zu einer Lösung, enthaltend 467 g Chloracetylchlorid in 400 ml Dichlormethan wurden 735 g Aluminiumchlorid in drei anteiligen Portionen zugegeben und bei 30°C gerührt und dann wurden 200 g Carbostyril zu der Mischung unter Rühren bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluß behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/konzentrierte Salzsäure gegossen, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit heißem Methanol gewaschen, wobei man 153 g 6-Chloroacetylcarbostyril erhielt. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 35,41 g 8-Chloroacetylcarbostyril in Form von hellgelben nadelförmigen Kristallen. F.: 177,5-179°C.
Referenzbeispiel 13
30 g 8-Chloroacetylcarbostyril wurden mit 300 ml Pyridin vermischt und 2,5 h unter Erwärmen auf 80-90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Ether gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 40,85 g 8-(a-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid · 1/2- Hydrat. Farblose nadelförmige Kristalle. F.: 261,5- 264,0°C (Zersetzung).
Referenzbeispiel 14
32 g 8-(α-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid, 300 ml Wasser und 32 g Natriumhydroxid wurden miteinander vermischt und die Mischung wurde 5 h bei 80-90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt und zu der Mutterlauge wurde konzentrierte Salzsäure gegeben bis zur Einstellung des pH von etwa 3 bis 4. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, aus Methanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 20,17 g 8-Carboxycarbostyril erhielt. Farblose nadelförmige Kristalle. Schmelzpunkt: über 320°C.
NMR (DMSO) δ = 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d,d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,14 (d,d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H).
Beispiel 1
3,5 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, und zu der Lösung wurden 2,4 g Triethylamin zugegeben. Unter Eiskühlung und Rühren wurden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch 2,75 g Isobutylchloroformiat gegeben und dann 30 min gerührt. Unter Rühren wurden dann bei Raumtemperatur 3,19 g N-Methyl-N-(4-methoxy)-benzylamin tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne konzentriert und mit Chloroform und einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dann wurde Ether zu dem Rückstand gegeben, und die ausgebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurden 1,84 g 6-[N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)carbomoyl]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhalten. F.: 144,5-146,5°C.
Beispiel 2
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen erhalten:
6-[N-Methyl-N-(3,4-methylendioxybenzyl)carbamoyl]- 3,4-dihydrocarbostyril;
Farblose prismenähnliche Kristalle aus Ethanol;
F.: 170-171°C;
6-[N-Methyl-N-(4-chlorobenzyl)carbamoyl]-3,4-dihydrocarbostyril;
Farblose prismenähnlichen Kristalle aus Ethanol;
F.: 171,5-172,5°C.
Beispiel 3
127 mg Succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylat und 39 mg Diethanolamin wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformschicht unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurde zu dem Rückstand Aceton gegeben, wobei dieser kristallisierte. Man erhielt 48 mg 6-(Diethanolaminocarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril. F.: 131-134°C.
Beispiel 4
30 ml Thionylchlorid wurden zu 2,2 g 6-(Diethanolaminocarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand 50 ml Benzol zugegeben. Das Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde dreimal wiederholt, wobei man 6-{[-Di-(2-Chloroethyl)]-aminocarbonyl}-3,4- dihydrocarbostyril erhielt.
Beispiel 5
1,0 g Succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylat und 0,37 g Morpholin wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Aceton gegeben, wobei das Produkt kristallisierte. Es wurden 150 mg 6-Morpholinocarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen körnigen Kristallen erhalten. F.: 206-207°C (aus Ethanol).
Beispiel 6
127 mg Succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylat und 93 mg Benzylpiperazin wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde zum Kristallisieren Aceton gegeben. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wurden 130 mg 6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhalten. F.: 198-200°C.
In gleicher Weise wie gemäß Beispiel 6 wurden folgende Verbindungen der Beispiele 7 bis 108 hergestellt:
Beispiel 7
6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 271-274°C (Zersetzung).
Beispiel 8
6-[4-(2-Cyanoethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-mo-nohydrochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 240-243°C (Zersetzung).
Beispiel 9
6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 211,5-213°C.
Beispiel 10
6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 240-242°C (Zersetzung).
Beispiel 11
6-[4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 280-283°C (Zersetzung).
Beispiel 12
6-[4-(3,4-Dichlorobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 284-287°C (Zersetzung).
Beispiel 13
6-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 262-264°C (Zersetzung).
Beispiel 14
6-[4-(4-Chlorobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 15
6-[4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-m-onohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Hellgelbe körnige Kristalle.
F.: 268-271°C (Zersetzung).
Beispiel 16
6-[-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 238-239,5°C.
Beispiel 17
6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril.-
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 294-297°C.
Beispiel 18
6-[4-(3-Methoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 247-249°C.
Beispiel 19
6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 258,5-260°C.
Beispiel 20
6-[4-(4-Bromobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 265,5-267,5°C.
Beispiel 21
6-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 265-267°C (Zersetzung).
Beispiel 22
6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Hellgelbe körnige Kristalle.
F.: 287-289°C (Zersetzung).
Beispiel 23
6-[4-(4-Methylbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 262-264,5°C.
Beispiel 24
6-(4-Carbamoylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 243,5-244°C.
Beispiel 25
6-(4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydroc-hlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 258-259,5°C (Zersetzung).
Beispiel 26
6-{4-[(4-Chlorophenyl)(phenyl)methyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 199-202°C (Zersetzung).
Beispiel 27
6-[4-(p-Toluolsulfonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 280-282°C.
Beispiel 28
6-(4-Methansulfonyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 115-116,5°C.
Beispiel 29
6-(4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 180-182°C.
Beispiel 30
6-(4-n-Hexyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 276-280°C (Zersetzung).
Beispiel 31
6-(4-Cyclohexylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 32
6-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydr-ochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 292-293,5°C (Zersetzung).
Beispiel 33
6-(4-Allyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydroch-lorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 235-238°C (Zersetzung).
Beispiel 34
6-(4-Propargyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohyd-rochlorid.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 249-251°C (Zersetzung).
Beispiel 35
6-[4-(4-Methylthiobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 264-268°C (Zersetzung).
Beispiel 36
6-[4-(3-Phenoxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 151-153°C (Zersetzung).
Beispiel 37
6-[4-(6-Phenoxyhexyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverförmige Kristalle.
F.: 254-257°C (Zersetzung).
Beispiel 38
6-[4-(2-Phenylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverförmige Kristalle.
F.: 269-272°C (Zersetzung).
Beispiel 39
6-[4-(3-Phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 257-259°C (Zersetzung).
Beispiel 40
6-[4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 213,5-214,5°C.
Beispiel 41
6-[4-(4-Acetylaminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 3/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 229-231,5°C.
Beispiel 42
6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocar-bostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 174-176°C (Zersetzung).
Beispiel 43
1-Methyl-6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 145-146°C.
Beispiel 44
1-Allyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 239-241°C.
Beispiel 45
1-Benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 261-264°C.
Beispiel 46
1-Propargyl-6-[4-(3-phenoxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydr-ocarbostyril-monohydrochlorid.
Hellgelbe pulverige Kristalle.
F.: 137-139°C (Zersetzung).
Beispiel 47
6-[4-(2-Furoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 181-183,5°C.
Beispiel 48
6-(4-Formyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 198-201°C (Zersetzung).
Beispiel 49
6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 160-164°C.
Beispiel 50
6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 251-255°C (Zersetzung).
Beispiel 51
6-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyrildihydrat.
Farblose rhombische Kristalle.
F.: 277-279°C.
Beispiel 52
6-(4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 170-172°C.
Beispiel 53
6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 277-279°C.
Beispiel 54
6-(1-Piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
F.: 173-174°C.
Beispiel 55
6-(4-Methyl-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose rhombische Kristalle.
F.: 212-213,5°C.
Beispiel 56
6-(4-Benzyl-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 235-236,5°C.
Beispiel 57
6-(1-Pyrrolidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 200-202°C.
Beispiel 58
6-[4-(4-Phenoxybutyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 250-252°C.
Beispiel 59
6-{4-[3-(3-Chlorophenoxy)-propyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 254-256,5°C (Zersetzung).
Beispiel 60
6-4-[3-(2-Chlorophenoxy)propyl]-1-piperazinylcarbonyl-3,4-dihydrocar-bostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 256-258°C.
Beispiel 61
6-{4-[3-(4-Methylphenoxy)propyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 265-266,5°C (Zersetzung).
Beispiel 62
6-{4-[2-(4-Methoxyphenoxy)ethyl]-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 270-272°C (Zersetzung).
Beispiel 63
6-{4-[2-(3,4-Methylendioxyphenoxy)ethyl]-1- piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: 164-166°C (Zersetzung).
Beispiel 64
6-{4-[2-(3-Chlorophenoxy)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
Schmelzpunkt: 249-251,5°C.
Beispiel 65
6-[4-(Benzoylmethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 212-215°C.
Beispiel 66
6-4-[(4-Methoxybenzoyl)methyl-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 266,5-269°C (Zersetzung).
Beispiel 67
6-4-[(4-Chlorobenzoyl)methyl/-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 242-245°C (Zersetzung).
Beispiel 68
6-{4-[(3-Chlorobenzoyl)methyl]-1-piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 143,5-146°C (Zersetzung).
Beispiel 69
6-{[(4-Methylbenzoyl)methyl]-1-piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 270-272°C (Zersetzung).
Beispiel 70
6-{4-[(4-Hydroxybenzoyl)methyl]-1-piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 162-164°C.
Beispiel 71
6-[4-(2-Benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 205-207°C (Zersetzung).
Beispiel 72
6-[4-(3-Benzoylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 241-242,5°C.
Beispiel 73
6-[4-(5-Benzoylpentyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 239-242°C.
Beispiel 74
6-{4-[3-(4-Ethylbenzoyl)propyl]-1-piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 230-233°C (Zersetzung).
Beispiel 75
6-{4-[3-(4-Chlorobenzoyl)propyl]-1-piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 238-240°C.
Beispiel 76
6-{4-[3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)propyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 225-228°C.
Beispiel 77
6-{4-[2-(4-Methylbenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 224,5-226°C (Zersetzung).
Beispiel 78
6-{4-[2-(4-Methoxybenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid- monohydrat.
Farblose rhombische Kristalle.
F.: 204-205°C (Zersetzung).
Beispiel 79
6-{4-[2-(4-Acetylaminobenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose Kristalle.
F.: 207-209°C (Zersetzung).
Beispiel 80
6-[4-(3-Chlorocinnamoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril · 1/4-Hydrat.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 239,5-241,5°C.
Beispiel 81
6-[4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 281-284°C.
Beispiel 82
6-(4-Acetylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 225-227°C.
Beispiel 83
6-[4-(2-Hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 156-157,5°C.
Beispiel 84
6-[4-(2-Acetyloxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 239-241°C (Zersetzung).
Beispiel 85
6-{4-[3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)propyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 220-222°C (Zersetzung).
Beispiel 86
6-{4-[2-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose rhombische Kristalle.
F.: 240-242°C (Zersetzung).
Beispiel 87
6-(1-Piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid.
Farblose körnige Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 88
6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid-monoh-ydrat.
Farblose körnige Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 89
6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 90
6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydroch-lorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 286-289°C (Zersetzung).
Beispiel 91
6-[4-(3-Phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydroch-lorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 290-293°C (Zersetzung).
Beispiel 92
6-[4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydroch-lorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 93
6-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril- monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 94
6-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydr-ochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 95
6-[4-(4-Chlorobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydroch-lorid.
Farblose nadelförmige Kristalle.
F.: über 300°C.
Beispiel 96
5-(4-Isobutyl-1-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 251-254°C (Zersetzung).
Beispiel 97
5-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydroch-lorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 227-229°C.
Beispiel 98
5-[4-(2-Benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydroch-lorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 181-184°C.
Beispiel 99
5-[4-(3-Phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydroch-lorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 226-228,5°C.
Beispiel 100
5-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- carbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 236-239°C (Zersetzung).
Beispiel 101
6-(2-Methyl-1-piperidylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 162-164°C.
Beispiel 102
7-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydroc-hlorid.
Farblose rhombische Kristalle.
F.: 260-262°C (Zersetzung).
Beispiel 103
7-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydr-ochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 262-264°C (Zersetzung).
Beispiel 104
7-[4-(2-Benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose rhombische Kristalle.
F.: 205-208°C (Zersetzung).
Beispiel 105
7-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 177-180°C.
Beispiel 106
8-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 251-254°C (Zersetzung).
Beispiel 107
8-[4-(2-Benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 182-184°C.
Beispiel 108
8-[4-(3-Phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 195-196°C.
Beispiel 109
0,64 g b-Chlorophenetol und 0,61 g Natriumjodid wurden in 7 ml Dimethylformamid suspendiert und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden 1,0 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid und 1,2 g Kaliumcarbonat gegeben, und die Mischung wurde 12 h bei 70-80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer wäßrigen Lösung von 1N Natriumhydroxid gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdestillieren wurde der Rückstand in Methanol gelöst und der pH wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf den ungefähren pH 1 eingestellt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 0,84 g 6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydroch-lorid erhielt. Farblose pulverige Kristalle. F.: 286-289°C (Zersetzung).
Beispiel 110
3,0 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,9 g Triethylamin, 2,7 g b-Chlorophenetol und 2,1 g Natriumjodid wurden in einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Acetonitril und 20 ml Dimethylformamid suspendiert, und die Umsetzung wurde unter Rühren und Rückfluß während 15 h durchgeführt. Dann wurden die Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Mischlösungsmittel aus einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde zur Einstellung des pH des Rückstands auf etwa pH 1 konzentrierte Salzsäure gegeben, wobei man das Hydrochlorid erhielt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser erhielt man 2,13 g 6-[4-(2-Phenoxyethyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. F.: 271-274°C (Zersetzung).
Auf gleiche Weise wie in den Beispielen 109 und 110 beschrieben und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen der Beispiele 8, 24, 25, 36, 37, 44, 45, 46, 51, 52, 58-79, 82-86, 90, 91, 93, 96-99, 103-108 erhalten.
Beispiel 111
1,0 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid, 0,7 g p-Chlorobenzylchlorid und 1,4 ml Triethylamin wurden in 15 ml Acetonitril suspendiert und 4 h bei 50-70°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf einem Eisbad 1 h fortgesetzt, wobei sich im Reaktionsgemisch Kristalle bildeten. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Chloroform/gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und der pH der Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 1 eingestellt. Die Rohkristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 0,73 g 6-[4-(4-Chlorobenzyl)-1-piperazinyl-carbonyl]carbostyril-monohydroch-lorid in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. F.: über 300°C.
Beispiel 112
2,6 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 3,0 g Triethylamin und 2,9 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid wurden in Acetonitril suspendiert, und die Suspension wurde 2 h bei 50 bis 55°C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der pH des Rückstands wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa 1 eingestellt, wobei man das Hydrochlorid des Produktes erhielt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man 1,50 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid in Form von farblosen körnigen Kristallen. F.: 240-242°C (Zersetzung).
Nach dem gleichen Verfahren wie es in den Beispielen 111 und 112 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen der Beispiele 6, 11-15, 25, 26, 30-41, 43-46, 49, 53, 88, 91, 92, 94, 95, 99, 100, 102 und 108 erhalten.
Beispiel 113
1,0 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid, 0,72 g m-Chlorobenzoylchlorid und 1,4 ml Triethylamin wurden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 1,07 g 6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-1- piperazinylcarbonyl]-carbostyril in Form von farblosen pulverigen Kristallen erhielt. F.: über 300°C.
Beispiel 114
3,0 g 5-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 4,0 ml Triethylamin wurden in 20 ml Dichloromethan suspendiert, und zu der Suspension wurden tropfenweise 3,5 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 20 ml Dichlormethan unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Anschließend wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 4,1 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril in Form von farblosen körnigen Kristallen erhielt. F.: 238-239,5°C.
Auf gleiche Weise wie in den Beispielen 113 und 114 beschrieben erhielt man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in den Beispielen 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 und 89 beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 115
1,5 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,5 g Triethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 1,4 g p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan tropfenweise zu der Suspension gegeben, und die Umsetzung wurde weitere 3 h bei Raumtemperatur und dann 1 h unter Eiskühlung durchgeführt. Die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Chloroform/Ether umkristallisiert, wobei man 1,4 g 6-[4-(p-Toluolsulfonyl)-1-piperazinyl-carbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril als farblose körnige Kristalle erhielt. F.: 280-282°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 115, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Verbindung gemäß Beispiel 28 erhalten.
Beispiel 116
2,62 g 6-Morpholinocarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril und 17,9 g 3,4-Dimethoxybenzylamin wurden in ein versiegeltes Rohr gegeben und 5 h bei 170 bis 200°C erwärmt. Dann wurde 3,4-Dimethoxybenzylamin unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde chromatographisch über eine Kieselgelsäule behandelt und die beabsichtigte Verbindung wurde in das Hydrochlorid durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man 0,35 g 6-[4-(3,4- Dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monoh-ydrochlorid in Form von farblosen körnigen Kristallen. F.: 240-242°C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 116, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen der Beispiele 6-8, 11-15, 24, 25, 26, 30- 41, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 und 90-108 erhalten.
Beispiel 117
Eine Mischung aus 10 g 6-[Bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 4,5 g 3,4-Dimethoxybenzylamin und 7,6 g Polyphosphorsäure wurde etwa 6 h bei 160 bis 170°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und dazu wurden zum Auflösen 500 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 48%iger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und das Chloroform abdestilliert und zum Rückstand wurde konzentrierte Salzsäure gegeben, wobei sich die Verbindung in Form des Hydrochlorids bildete. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man 7,5 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen körnigen Kristallen. F.: 240-242°C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 117, jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbindungen der Beispiele 1-8, 11-15, 24-26, 30-41, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 und 90-108 erhalten.
Beispiel 118
Eine Mischung aus 15,9 g 6-[Bis-(2-chloroethyl)aminocarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 9,8 g 3,4-Dimethoxybenzylamin und 70 ml Methanol wurde 15 h unter Rückfluß gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung gekühlt, und zu der Mischung wurden 3,06 g Natriumcarbonat gegeben und dann wurde 8 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man 7,3 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen körnigen Kristallen. F.: 240-242°C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 118 beschrieben, jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbindungen der Beispiele 1-8, 11-15, 24-26, 30-41, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 und 90- 108 erhalten.
Beispiel 119
1,0 g 5-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril, 1,3 g DCC und 1,1 g Benzylpiperazin wurden in 10 ml Dioxan suspendiert, und die Suspension wurde 5 h bei 70°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel ab 20724 00070 552 001000280000000200012000285912061300040 0002003204892 00004 20605destilliert und zum Rückstand wurde Ether gegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Nach dem Konzentrieren der Mutterlauge wurde der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 330 mg 6-(4-Benzyl- 1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelähnlichen Kristallen. F.: 198-200°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 119, jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5 und 7-108 erhalten.
Beispiel 120
1,0 g 5-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,8 ml Triethylamin wurden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur wurde tropfenweise 1,0 g Diethylchlorophosphat in 10 ml Tetrahydrofuranlösung zugegeben und dann wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 1,1 g Benzylpiperazin in 10 ml Tetrahydrofuranlösung tropfenweise gegeben und bei Raumtemperatur 10 h gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert, und zum Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegeben und anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 1,07 g 6-(4-Benzyl- 1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. F.: 198-200°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 120, jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, erhielt man die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5 und 7 bis 108.
Beispiel 121
34,5 g 6-Carboxycarbostyril und 31 ml Triethylamin wurden in 350 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 28 ml Isobutylchloroformiat in 14 ml Dimethylformamidlösung tropfenweise zu der ersten Lösung zugegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden tropfenweise zu der Reaktionsmischung 37 g Benzylpiperazin in 21 ml Dimethylformamid gegeben, und die Mischung wurde 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Ether kristallisiert und die Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden in Methanol gelöst und der pH der Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa 1 eingestellt. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 30,1 g 6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid-monoh-ydrat in Form von farblosen körnigen Kristallen erhielt. F.: über 300°C.
Beispiel 122
Zu einer Lösung auf 50 ml Dimethylformamid mit 5,0 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 4 ml Triethylamin wurden 3,87 g Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden zu der ersteren Lösung 5,5 g Benzylpiperazin in 3 ml Dimethylformamid gegeben und dann wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h bei 50-60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert und das Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen waschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde zu dem Rückstand Diethylether gegeben, wobei dieser kristallisierte, und die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 3,4 g 6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. F.: 198-220°C.
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 121 und 122 beschrieben, jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien erhielt man die Verbindungen 3, 4, 5, 7-87 und 89-108.
Beispiel 123
Zu 100 ml Ethanol wurden 2,0 g 6-Ethoxycarbonyl-3,4- dihydrocarbostyril, 0,5 g Natriumethylat und 1,6 Benzylpiperazin gegeben, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven unter 110 bar bei 140-150°C während 6 h umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wurde mit 1%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung, danach mit verdünnter Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Kieselgel: Wako C-200, Eluat: Chloroform: Methanol (V/V) = 20 : 1) gereinigt, und die rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 300 mg 6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. F.: 198-200°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 123, jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 und 7 bis 108 erhalten.
Beispiel 124
1,9 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 2 ml Pyridin gegeben und dann gab man tropfenweise unter Aufrechterhaltung der Innentemperatur von 0- 20°C 1,4 g Thionylchlorid hinzu. Nach der Zugabe des Thionylchlorids wurde die Reaktion bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt und dann wurden zu dem Gemisch 1,74 g Benzylpiperazin in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es gründlich mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und anschließend mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Silikagel: Wako C-200, Eluat: Chloroform: Methanol (V/V) = 20 : 1) behandelt. Das Produkt wurde dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 325 mg 6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. F.: 198-200°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 124 erhielt man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 und 7 bis 108.
Beispiel 125
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 2,6 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 1,65 g 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]undecen- 7 gegeben und das Äußere des Reaktionsgefäßes wurde eisgekühlt. Unter Rühren wurden tropfenweise 1,5 ml Isobutylchloroformiat zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 30 min gerührt, und zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung aus 2,6 g 6-(1-Piperazinyl)-carbonyl-3,4-dihydrocarbostyril, gelöst in 40 ml Dimethylformamid, gegeben, und die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert und dann mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und dann mit Salzsäure gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurde der Rückstand aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,8 g 6-[4- (3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril in Form von farblosen körnigen Kristallen erhielt. F.: 238-239,5°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 125 beschrieben, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, erhielt man die Verbindungen der Beispiele 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 und 89.
Beispiel 126
123 mg Succinimid-3,4-dimethoxybenzoat und 137 mg 6-(1- Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 24 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert, und das Chloroformextrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 100 mg 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser körniger Kristalle erhielt. F.: 238-239,5°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 126 erhielt man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 und 89.
Beispiel 127
Zu einer Lösung von 4,8 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 4 ml Triethylamin in 50 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung von 3,87 g Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 30minütigem Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus 8,1 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril in 3 ml Dimethylformamid tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und 30 min bei Raumtemperatur und 1 weitere h bei 50 bis 60°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in eine große Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert und das Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 2,5 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen körnigen Kristallen erhielt. F.: 238-239,5°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 127 beschrieben erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 und 89.
Beispiel 128
Zu 100 ml Ethanol wurden 1,9 g Ethyl-3,4-dimethoxybenzoat, 0,5 g Natriumethylat und 2,4 g 6-(1-Piperazincarbonyl)-3,4-dihydrocarbonyl gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter 110 bar 6 h bei 140 bis 150°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wurde mit 1%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung, anschließend mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Kieselgel: Wako C-200, Eluat: Chloroform: Methanol (V/V) = 20 : 1) behandelt, und die rohen Kristalle wurden aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man 250 mg 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose körnige Kristalle erhielt. F.: 238-239,5°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 128 beschrieben erhielt man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 17 bis 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 und 89.
Beispiel 129
1,8 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 2,75 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylen gegeben. Unter der Bedingung, daß die Außenseite des Reaktionsgefäßes unter Rühren eisgekühlt war, wurde eine Lösung von 2,1 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, die auf 10 bis 20°C gehalten wurde, tropfenweise dazu gegeben und 3,5 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit 5%iger wäßriger Salzsäure, 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform/Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1- piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose körnige Kristalle erhielt. F.: 238-239,5°C.
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 129 beschrieben, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, wurden die Verbindungen der Beispiele 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 und 89 erhalten.
Beispiel 130
480 mg 6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril und 70 ml 50%iges Natriumhydrid in Öl wurden zu 5 ml Dimethylformamid gegeben und 1 h bei Raumtemperatur verrührt. Dann gab man zu der Mischung eine Lösung aus 0,17 ml Benzylchlorid in 3 ml Dimethylformamid tropfenweise hinzu und rührte 4 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in einer großen Menge Wasser gewaschen und die organischen Bestandteile wurden mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 150 mg 1-Benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl(-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocar-bostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen pulverigen Kristallen erhielt. F.: 261- 264°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 130, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, erhielt man die Verbindungen der Beispiele 43, 44 und 46.
Beispiel 131
26,4 g 6-[(4-Benzyl-1-piperazinyl)-carbonyl]-carbostyril wurden in 800 ml eines Mischlösungsmittels aus Ethanol/ Wasser suspendiert, und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wurde der pH der Suspension auf etwa 1 eingestellt. Zu dieser Mischung wurden 2,6 g 5%ige Palladiumkohle gegeben, und die katalytische Reduktion wurde unter Normaldruck bei 45-65°C durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Aceton kristallisiert und die Rohkristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 19,9 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen körnigen Kristallen erhielt. F.: über 300°C.
Beispiel 132
In gleicher Weise wie in den Beispielen 6, 110, 112, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123 und 124 beschrieben, jedoch unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials, erhielt man folgende Verbindungen:
6-{4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid · 1/2- Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 238,5-240°C.
6-[4-(2-Chloropropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 238-239°C (Zersetzung).
6-(4-Ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 232-234°C (Zersetzung).
6-[4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 227-229,5°C (Zersetzung).
6-(4-Propyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydroc-hlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: 259-262°C.
6-(4-Isopentyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohyd-rochlorid.
Farblose flockenähnliche Kristalle.
F.: über 300°C.
8-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-carbostyril- monohydrochlorid · 3/2-Hydrat.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 177-180°C.
5-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid-monoh-ydrat.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 204-207°C.
Beispiel 133
1,2 g Essigsäureanhydrid und 0,6 g Ameisensäure wurden 2 h bei 60°C gerührt und dazu wurden 1,0 g 6-(1-Piperazinylcarbonyl)carbostyril gegeben, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Zugabe von Ether wurde der Rückstand kristallisiert und die Rohkristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,15 g 6-(4-Formyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril als farblose pulverförmige Kristalle erhielt. F.: 198-201°C.
Beispiel 134
0,5 g 6-[4-(2-Hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril und 0,3 ml Triethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dazu wurden langsam 0,15 g Acetylchlorid gegeben und dann rührte man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen, und die erhaltene Verbindung wurde in Methanol gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Wasser/Aceton erhielt man 0,22 g 6-[4-(2-Acetoxypropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. F.: 239-241°C (Zersetzung).
Beispiel 135
3,76 g 6-(4-Acetylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid wurden in 50 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung wurden 0,44 g Natriumborhydrid (NaBH₄) langsam zugegeben und dann wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde zu Anpassung des pH im Reaktionsgemisch auf etwa 1 konzentrierte Salzsäure zugegeben, und der größte Teil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 1N-NaOH-Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie behandelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,26 g 6-[4-(2-Hydroxypropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril als farblose flockenähnliche Kristalle erhielt. F.: 156-157,5°C.
Beispiel 136
In ähnlicher Weise wie in Beispielen 6, 114, 119, 120, 123, 124, 125, 126, 127, 128 und 129 beschrieben und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde folgende Verbindung erhalten:
6-[4-(4-Methoxyphenyl)acetyl-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose pulverige Kristalle.
F.: 158-160°C.
Beispiel 137
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 119, 120, 122- 124 und 131 beschrieben und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden folgende Verbindungen erhalten:
5-(1-Piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid · 1/2-Hydrat.
Farblose körnige Kristalle.
F.: über 300°C.
7-(1-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
Farblose körnige Kristalle.
F.: 261,5-263°C.
8-(1-Piperazinylcarbonyl)carbostyril.
Farblose körnige Kristalle.
F.: über 300°C.

Claims (13)

1. Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niedrig-alkylgruppe, eine Niedrig-alkenylgruppe, eine Niedrig-alkinylgruppe oder eine Phenyl-Niedrig-alkylgruppe
R² und R³, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Niedrig-alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann oder eine Phenyl-Niedrig-alkylgruppe, die am Phenylring eine Niedrig-alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Niedrig-alkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, oder
R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 1-Pyrrolidinyl-, Morpholino-, 1-Piperidylgruppe, wobei die Piperidylgruppe eine Niedrig-alkylgruppe oder eine Phenyl-Niedrig-alkylgruppe als Substituenten tragen kann, oder einen Rest der allgemeinen Formel worin R⁴ Wasserstoff, eine Formylgruppe, eine Niedrig-alkylgruppe, eine Phenyl-Niedrig-alkylgruppe, eine Niedrig-alkenylgruppe, eine Niedrig-alkinylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Niedrig-alkanoyl-Niedrig- alkylgruppe, eine Niedrig-alkoxycarbonylgruppe, eine Niedrig-alkoxycarbonyl-Niedrig-alkylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrig-alkylsulfonylgruppe, eine substituierte Niedrig-alkylgruppe, die substituiert sein kann mit einer Cyanogruppe, einer Benzoyloxygruppe, die 2 bis 3 Niedrig-alkoxygruppen am Phenylring trägt, einer Hydroxygruppe, einer Niedrig-alkanoyloxygruppe, einem Halogenatom und einer Carbamoylgruppe, einer Phenoxy-Niedrig-alkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Halogenatome, Niedrig-alkoxygruppen und Niedrig-alkylgruppen oder eine Niedrig-alkylendioxygruppe tragen kann, einer Phenyl-Niedrig-alkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niedrig-alkylgruppen, Niedrig-alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrig-alkanoylaminogruppen oder Niedrig-alkylthiogruppen oder eine Niedrig- alkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niedrig-alkylgruppe, 1 bis 3 Niedrig-alkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Niedrig-alkylendioxygruppe tragen kann, eine Niedrig- alkyl-phenylsulfonylgruppe, eine Benzoyl-Niedrig-alkylgruppe, die am Phenylring ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Niedrig-alkylgruppe, 1 bis 3 Niedrig-alkoxygruppen oder eine Niedrig-alkanoylaminogruppe tragen kann, eine Cinnamoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Halogenatome oder Niedrig-alkoxygruppen tragen kann, oder eine Phenyl-Niedrig-alkanoylgruppe, die am Phenylring eine Niedrig-alkoxygruppe als Substituenten tragen kann, darstellt, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist.
2. 6-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
3. 6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- carbostyril.
4. 6-[4-(3-Phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- carbostyril.
5. 6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
6. 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
7. 6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
8. 6-[4-(2-Benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.
9. 6-[4-(3-Benzoylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril.
10. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivates gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin R¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)R⁴-OH (V)worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder
b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)R⁴-X² (VI)worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und X² ein Halogenatom, eine Niedrig-alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt.
12. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) worin R¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und X eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Niedrig-alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeuten, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) worin R¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)NH₂-R⁴ (IX)worin R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
13. Cardiotonisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil neben üblichen Trägermaterialien.
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