AT367416B

AT367416B - Verfahren zur herstellung von neuen mono-, diund trisubstituierten flavanderivaten

Info

Publication number: AT367416B
Application number: AT579680A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1978-03-15
Filing date: 1980-11-27
Publication date: 1982-07-12
Also published as: ATA579680A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit antiviraler Wirksamkeit. 



   Rhinovirusinfektionen sind für etwa 70% der Fälle verantwortlich, wo die allgemein als gewöhnlicher Schnupfen bekannte Krankheit auftritt, obwohl Infektionen durch andere Viren, wie Entero- und Coronaviren, und allergische Reaktionen ebenfalls zu   einem "Schnupfen" führen   können. Die Menschheit auf der ganzen Welt ist für rhinovirale Infektion empfänglich, die ein Hauptgrund für Krankheit und Fehlen vom Arbeitsplatz und somit von grosser ökonomischer Signifikanz ist. 



   Der gewöhnliche Schnupfen wird über Tröpfchen übertragen, die, wenn eine infizierte Person hustet oder niest, ausgehaucht und dann von einer andern Person eingeatmet werden und die Infektion des Atmungstraktes verursachen. Nach einer Inkubationszeit von 48 h bis zu 2 Wochen kann die infizierte Person unter Halsentzündung, Husten, Niesen, erhöhten Schleimsekretionen und Fieber zufolge einer sekundären Bakterieninfektion leiden. 



   Nach der Infektion bleibt eine gewisse Resistenz gegen einen Rhinovirus-Serotyp bestehen, die jedoch keine Immunität gegen andere Serotypen verleiht. Die kontinuierliche Wiederinfektion durch in bestimmten Gegenden vorherrschende Serotypen hält ein gewisses Ausmass an Resistenz gegen diese Viren bei den meisten Personen aufrecht. Ein Schnupfen tritt demzufolge nur dann auf, wenn ein neuer Serotyp auftritt ; dies ist durchschnittlich zwei-bis dreimal im Jahr. 



   Da es keine Gegenimmunität und weiterhin mindestens 120 bekannte immunologisch bestimmte Rhinovirusserotypen gibt, scheint die Impfung keine entwicklungsfähige Behandlungsmethode zu sein. Als Methode zum Vermindern des Auftretens von Schnupfen wurde Lufthygiene versucht, dies war jedoch nicht erfolgreich. Es scheint, dass die einzige praktische Behandlung diejenige mit einer Verbindung wäre, die zur Verabreichung an Menschen geeignet und vorzugsweise gegen alle üblichen Serotypen oder zumindest gegen einen weiten Bereich von Rhinoviren wirksam ist. Trotz erheblicher Forschungsarbeit auf diesem Gebiet sind derartige Verbindungen derzeit nicht verfügbar und es gibt kein etabliertes chemotherapeutisches Mittel gegen diese Erkrankung. 



   Es wurde nun gefunden, dass Flavan und verschiedene Derivate hievon gegen bestimmte Viren, einschliesslich jene, die den Atmungstrakt infizieren, beispielsweise Picorna-, Menge-, Arbo-, Myxo-, Corona-, Herpes- und Adenovirus, aktiv sind. Insbesondere weisen diese Verbindungen eine Wirksamkeit gegen Rhinoviren, insbesondere gegen die Serotypen   1B,   2 und 9, auf. Abgesehen von einigen Verbindungen, die unter diese Klasse fallen und bekannt sind, von denen jedoch in dieser Hinsicht keinerlei derartige Wirksamkeit angegeben wurde, wurden auch neue Derivate hergestellt und getestet. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen Rhinoviren während in vitro-Versuchen in Kultur hemmen können und einige auch eine gewisse Wirksamkeit gegen andere Viren, wie Herpes-, Influenza- und Masernviren, zeigen. 



   Weiterhin besitzen die gleichen Verbindungen in vivo Wirksamkeit gegen Rhinoviren, insbesondere wenn sie in geeigneten Dosen Menschen und Säugetieren verabreicht werden. Während Flavan selbst eine recht gute Wirksamkeit gegen Rhinoviren besitzt, weisen substituierte Derivate eine ähnliche oder erhöhte Wirksamkeit, je nach Art und Stellung des Substituenten, auf. 



   Es hat sich auch gezeigt, dass die Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität mit einer   LDso von   mehr als 500 mg/kg aufweisen. 



   Die Aktivität kann gemäss dem Fleckenhemmungstest festgestellt und gemäss dem Fleckenreduktionstest gemessen werden. Bei beiden Untersuchungen wird eine Einschichtzellenkultur in einer Petrischale gebildet und danach mit einer Virussuspension infiziert, worauf die Kultur mit Nähragarose in Form eines Gels überschichtet wird. Dieses Gel gewährleistet, dass das Virus nicht über die Kultur verbreitet wird und somit Flächen lokalisierter Zellenzerstörung oder Flecken gebildet werden. 



   Beim Fleckenhemmungstest wird eine Filterpapierscheibe, die 0, 01 ml aufnimmt, wenn sie mit einer Lösung der Verbindung imprägniert wird, auf die Oberseite des Agarosegels gelegt. Die Verbindung kann dann durch das Gel diffundieren, so dass ihre grösste Konzentration rund um die Scheibe und ihre niedrigste Konzentration gegen die Peripherie der Petrischale zu vorhanden ist. 



  Die Wirksamkeit der Verbindung kann nun festgestellt werden, indem die Hemmüngszone der Fleckbildung beobachtet wird. 

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   Die feststellbare Aktivität wird nach dem Fleckenreduktionstest gemessen. Ein Bereich an Konzentrationen der Verbindung mit bekannter Molarität wird der Nähragaroseüberschichtung einverleibt. Die Fleckunterdrückung ist zur Verbindungskonzentration proportional. Die Fleckanzahl wird ausgedrückt als Prozent einer Kontrolle und eine Dosisreaktionskurve kann gezogen werden. Aus dieser Kurve können 50% der wirksamen Dosis (ED   50)   bestimmt werden. 



   Einige Flavane sind in der chemischen Literatur bereits bekannt, doch ist bisher keine Ver- öffentlichung erfolgt, in der deren Verwendung zur Behandlung von Menschen oder Tieren vorgeschlagen wurde, mit Ausnahme von 3, 3',   4, 4', 5, 7-Hexahydroxyflavan,   das zur Behandlung von Venenerkrankungen verwendet werden kann, 3-Hydroxyflavan, das ohne Erfolg gegen virale Hepatitis eingesetzt wurde (Lancet,   ,   1153 [1977]) ; verschiedene 3,6-Dialkyl- oder -Dialkoxyflavane (US-PS Nr. 3, 555, 047), die den Blutcholesterinspiegel senken können; 1-Epi-3',4',5',5,7-pentahydroxyflavan- - 3-ol (J. M. Gazave, Fruits, 32,275-284 [1977]), ein mögliches Antiskorbutmittel, und 
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 vitaminähnlichen Effekt ausüben kann. 



   Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen mono-, di-und trisubstituierten Flavanderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
Alkylamino, nied. AlkylR1' eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder nied. Alkyl hat, und mit der weiteren Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten   RI, R", R'und R"Wasserstoff   darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen. 



   Die Verbindung der Formel (I) weist Substituenten R   1 und R l'in   den Stellungen 6 und/oder 
 EMI2.4 
 



   Der    [R] D -Wert   ist ein korrigiertes Molvolumen, wie von S. Glasstone in Textbook of Physical Chemistry, 2. Ausgabe, 1948, MacMillan, London, Seite 528, beschrieben. Es kann aus der Molmasse M, der Dichte      und dem Brechungsindex n gemäss der Gleichung 
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 berechnet werden. 



   Die Werte für viele Substituenten wurden von Vogel bestimmt und sind in J. Chem. Soc. im Jahre 1948 veröffentlicht worden. 

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   Die Bedingungen der Wahl der Anzahl, der Stellung und der Art des Substituenten können zweckmässigerweise kombiniert werden, um die Wahrscheinlichkeit der Erhöhung der Wirksamkeit zu verbessern. Jedoch hängen die Endeigenschaften der Verbindungen bei der Verwendung auch von andern physikalischen und biologischen Eigenschaften ab. 



   Salze der Verbindungen (I) können gebildet werden, wenn ein Hydroxy- oder Aminosubstituent vorhanden ist. Pharmazeutisch verwendbare Salze sind jene von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, organischen Säuren, wie Milch-,   Malein-und Essigsäure,   und von Basen, wie Natrium oder Kalium. 



   Die neuen Verbindungen mit der höchsten Wirksamkeit in Versuchen sind 4'-Fluorflavan, 3',   4' -Dichlor-6-methylflavan, 4'-Chlor-7-methylflavan, 4'-Methylflavan, 6-Chlor-4'-methylflavan   und   4', 6-Dichlorflavan.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin Y, R   und R 'die   obige Bedeutung haben und X Hydroxy oder Halogen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R2 und R2 I die   obige Bedeutung haben, kondensiert, und gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung einer erhaltenen Verbindung, welche einen Amino- oder Hydroxysubstituenten enthält, in einem wässerigen Medium mit einer geeigneten Mineralsäure oder einer organischen Säure oder einer Base ein Salz bildet. 



   Die erfindungsgemässe Kondensation kann thermisch oder, im Fall von Verbindungen, worin X Halogen bedeutet, durch Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem geeigneten Lösungmittel durchgeführt werden. In diesem Fall sind Stannichlorid der bevorzugte Katalysator und 1, 2-Dichloräthan ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Produkte können im Fall von niedrig siedenden Flavanderivaten, insbesondere nach thermischer Kondensation, durch Destillation oder, wenn geeignet, durch Chromatographie erhalten werden. Anderseits kann die Kondensation in Anwesenheit einer Säure, insbesondere Schwefelsäure, erfolgen (z. B. R. R. Schmidt, Tet.   Letters [1969], 60, 5279 ;   K. Hultzsch, J. Prakt.   Chem.   [1941],   158, 275 ;   M. Wakselman und M. Vilkas,   C. R.   Hebd. Séances, Acad.

   Sci. [1964], 258,1526). 



   Die Kondensation wird am meisten bevorzugt durch Erhitzen der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bei Temperaturen von 150 bis   250 C   durchgeführt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet, die eine Verbindung der Formel (I) ein Tautomeres oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hievon zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür enthalten. Insbesondere enthält eine derartige Zubereitung eine Verbindung der Formel (I) in wirksamer Einheitsdosisform. 

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   Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Einheitsdosisform" bezeichnet eine vorherbestimmte antivirale Menge, die ausreicht, gegen die Virusorganismen in vivo wirksam zu sein. Pharmazeutisch verwendbare Träger sind bekannter Materialien, die zum Zweck der Verabreichung von Medikamenten akzeptiert sind, und können feste, flüssige oder gasförmige Materialien sein, die sonst inert und medizinisch annehmbar sowie mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind. 



   Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral oder intranasal verabreicht oder als Suppositorium, als Inhalator, Salbe, Creme, Aerosol, Pulver oder Dampf verwendet oder als Nasentropfen   u. dgl.   eingenommen werden, wenn das Präparat zur Behandlung von Rhinovirusinfektionen verwendet wird. 
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 besondere 8 bis 30 g/kg Körpermasse verabreicht und in einer Einheitsdosisform, einige Male täglich in einer Menge von 10 pg bis 100 mg, zweckmässigerweise 0, 1 bis 10 mg/Einheitsdosis, verwendet. 



   Für die orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate Verdünnungs-, Dispergierund/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in Tropfen, in Wasser oder in einem Sirup ; in Kapseln oder Sachets im trockenen Zustand oder in einer nichtwässerigen Lösung oder Suspension, wobei Suspendiermittel zugesetzt sein können ; in Tabletten, wobei Bindemittel und Schmiermittel zugesetzt sein können ; oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup dargereicht werden. 



  Wenn erwünscht oder notwendig, können Aromastoffe, Konservierungs-, Suspendier-, Verdickungoder Emulgiermittel zugesetzt werden. Tabletten, Kapseln und Granulate werden bevorzugt und diese können überzogen werden. Anderseits werden die Zubereitungen als Lösung der Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Medium auf Ölbasis verabreicht. 



   Die Zubereitungen können auch intranasal unter Verwendung von Inhalatoren, Aerosolen oder Sprays oder durch Inhalation eines Dampfes, der die Verbindung der Formel (I) enthält, verabreicht werden. 



   Für die parenterale Verabreichung oder zur Verabreichung als Aerosole, Sprays oder Tropfen kann die Verbindung in wässeriger Lösung in einer Konzentration von etwa 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 1 bis 1%, insbesondere 0, 2% Masse/Vol., präsentiert werden. Die Lösung kann Antioxydantien, Puffersubstanzen ud. dgl. enthalten. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : Herstellung von   6, 8-Dichlorflavan  
Eine Mischung von 15, 3   g 2, 4-Dichlorphenol,   100 ml   10%iger Natriumhydroxydlösung   und 37, 5 ml 40%iger wässeriger Formaldehydlösung wurde 4 h lang auf 95 bis   100 C   erhitzt, dann abgekühlt und durch Zusetzen von 70 ml 2 n Schwefelsäure angesäuert. Das ausgefällte Öl wurde in Toluol extrahiert und der Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei 4, 0 g 3, 5-Dichlor- - 2-hydroxybenzylalkohol erhalten wurden, Fp. 81 bis   82 C   bei Trocknen bei 56 C/2660 Pa. 



     4, 0   g   3, 5-Dichlor-2-hydroxybenzylalkohol   und 2, 19 g Styrol wurden miteinander 3 h lang auf   190 C   erhitzt. Das gewünschte 6, 8-Dichlorflavan wurde bei Chromatographieren der rohen Reaktionsmischung auf Aluminiumoxyd, wobei mit Toluol-Petroläther (Kp. 60 bis   BOOC)   1 : 1 eluiert wurde, erhalten und aus Petroläther (Kp. 60 bis   80 C)   umkristallisiert, wobei 2, 60 g der im Titel genann- 
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3-Chlor-2-hydroxybenzylalkohol wurde nach der Methode von Zinate et a., J. Prakt.   Chem.   



  (2),   (152),   (1939), 126, hergestellt.   3, 96   g des Alkohols wurden mit 2, 6 g Styrol 2h lang auf   180 C   erhitzt und die Reaktionsmischung auf Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Das bei Eindampfen des Eluats erhaltene Öl wurde unter Vakuum destilliert, wobei 0, 12 g 8-Chlorflavan erhalten wurden, Kp. 155 bis 160 C/10, 7 Pa. 



   Beispiele 3 bis 50 : Auf ähnliche Weise, wie in den Beispielen 1 bis 2 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 

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<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> 3 <SEP> 4'-Methylflavan <SEP> 94
<tb> 4 <SEP> 7-Chlorflavan <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 6-Chlor-4'-methylflavan <SEP> 132 <SEP> - <SEP> 134
<tb> 6 <SEP> 4', <SEP> 6-Dichlorflavan <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 99
<tb> 7 <SEP> 4', <SEP> 6-Dimethylflavan <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 91
<tb> 8 <SEP> 4', <SEP> 7-Dichlorflavan <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 65
<tb> 9 <SEP> 7-Chlor-4'-methylflavan <SEP> 77-78 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 4'-Chlor-6-methylflavan <SEP> 89
<tb> 11 <SEP> 3', <SEP> 4'-Dichlorflavan <SEP> 76
<tb> 12 <SEP> 2', <SEP> 4'-Dichlorflavan <SEP> Kp.

   <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 142/6,7 <SEP> Pa
<tb> 13 <SEP> 21, <SEP> 6'-Dichlorflavan <SEP> 87-89 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 4'-Bromflavan <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 79 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 21-Methylflavan <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 3', <SEP> 4'-Dichlor-6-methylflavan <SEP> Kp. <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 180/20 <SEP> Pa
<tb> 17 <SEP> 4'-Chlorflavan <SEP> 76-77 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> 2'-Chlorflavan <SEP> Kp. <SEP> 130 <SEP> 1350C/13, <SEP> 3 <SEP> Pa <SEP> 
<tb> 19 <SEP> 3'-Chlorflavan <SEP> Kp.

   <SEP> 120 <SEP> 1250C/9, <SEP> 3 <SEP> Pa <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 3'-Methoxyflavan <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 55
<tb> 21 <SEP> 4'-Fluorflavan <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 67 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 4'-Brom-6-chlorflaven <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 107
<tb> 23 <SEP> 6-Fluorflavan <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 68
<tb> 24 <SEP> 6-Bromflavan <SEP> 58-59 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 6-Brom-4'-methylflavan <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> 
<tb> 26 <SEP> 6-Brom-4'-chlorflavan <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 81
<tb> 27 <SEP> 2'-Methoxyflavan <SEP> 80-81 <SEP> 
<tb> 28 <SEP> 3'-Trifluormethylflaven <SEP> 64 <SEP> - <SEP> 65
<tb> 29 <SEP> 6-Methoxyflavan <SEP> 85 <SEP> - <SEP> 86 <SEP> 
<tb> 30 <SEP> 4', <SEP> 8-Dichlorflavan <SEP> Kp. <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 142/8 <SEP> Pa
<tb> 31 <SEP> 2'-Hydroxyflavan <SEP> Kp.

   <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 135/60 <SEP> Pa
<tb> 32 <SEP> 6-Chlorflavan <SEP> 71 <SEP> - <SEP> 72 <SEP> 
<tb> 33 <SEP> 3'-Methylflavan <SEP> Kp. <SEP> 114-120/13 <SEP> Pa
<tb> 34 <SEP> 4'-(N,N-Dimethylamino)-flavan <SEP> 77 <SEP> - <SEP> 78
<tb> 35 <SEP> 41-Aminoflavan <SEP> 85 <SEP> - <SEP> 87 <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 41-Isopropylflavan <SEP> 46 <SEP> - <SEP> 47 <SEP> 
<tb> 37 <SEP> 6-Chlor-4'-isopropylflavan <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 199
<tb> 38 <SEP> 4'-Chlor-6-äthylflavan <SEP> 61 <SEP> - <SEP> 63
<tb> 39 <SEP> 2', <SEP> 4'-Dimethylflavan <SEP> Kp. <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 145/107 <SEP> Pa
<tb> 
 

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Versuche in vivo
Die Verbindung 4',   6-Dichlorflavan   wurde in Olivenöl   B.

   P.   in Konzentrationen von 3 und 1   mg/ml   gelöst. 0, 1 ml aliquote Teile dieser Lösung wurden Mäusen oral verabreicht. 



   Retro-orbitale Blutproben wurden 1/2 und 1 h nach der Verabreichung der Dosis und danach stündlich bis zu 7 h und dann wieder nach 24 h entnommen. Das Plasma aus diesen Blutproben wurde gesammelt und auf antivirale Wirksamkeit untersucht, wobei der oben beschriebene Fleckenhemmungstest angewendet wurde. Die gesamten Faeces jeder Maus wurden nach 24 h gesammelt und in einem Minimum von abs. Alkohol eingeweicht, welche Flüssigkeit dann durch den Fleckenhemmungstest auf antivirale Wirksamkeit getestet wurde. Die Gallenblasen der Mäuse wurden entfernt und jeweils mit 10   pl   abs. Alkohol extrahiert ; der Extrakt wurde ebenfalls nach dem Fleckenhemmungstest getestet. 



   Die antivirale Wirksamkeit wurde in den Plasmaproben bis 2 h nach der Verabreichung und in den   Gallenblasen-und Fäecesextrakten   festgestellt. Durch Auftragen gegen eine Standardkurve wurden die Plasmakonzentrationen nach 1 h bei 2 bis 4   pM   für Mäuse, die eine niedrigere Dosis erhielten, und bei 10 uM für Mäuse, die eine höhere Dosis erhielten (wobei die Dosen etwa 30 bzw. 100 mg/kg Körpermasse betrugen), bestimmt. 



   Intranasale Verabreichung-Simulation in vitro
Petrischalen wurden wie für den Fleckenhemmungstest vorbereitet und die ineinanderverlaufende Zellschicht mit einer Schicht von Agarosegel bedeckt. Die Verbindung 4', 6-Dichlorflavan (1 pg) wurde in Äthanol gelöst und auf die Deckel der Petrischalen aufgebracht. Als das Äthanol verdampft war, wobei die Verbindung über die Innenseite der Deckel ausgebreitet war, wurden diese auf die Petrischalen gelegt. Eine ausreichende Menge der Verbindung war durch die Agaroseschicht gedrungen und bewirkte eine totale Hemmung der Fleckenbildung. 



   Im folgenden sind einige Beispiele für die mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen angegeben ; diese wurden nach den in der Pharmazie bekannten Methoden erhalten. 



   1. Ein Inhalationsmittel zur Verwendung in einem Einblaseapparat wurde aus folgenden Be- standteilen hergestellt : 
4', 6-Dichlorflavan 0,6 g
Isopropylmyristat 10, 0 g
Tween 80 0,5 g
Span 80 0,5 g
Methyl-p-hydroxybenzoesäure 0, 1 g
Wasser auf 100 ml. 



   2. Eine Suspension zur Verwendung als Nasentropfen wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt : 
4', 6-Dichlorflavan 0,6 g
Keltrol 0, 1 g
Natriumchlorid 0, 5 g
Natriumlaurylsulfat 0, 1 g
Methyl-p-hydroxybenzoesäure 0, 1 g
Wasser auf 100 ml. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
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Gelatinekapseln (Grösse 0) wurden jeweils mit 500 mg der Formulierung gefüllt, was 10 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel ergab. 



   4. Kapsel II 
4', 6-Dichlorflavan 6,0 g sprühgetrocknete Lactose 208,0 g
Maisstärke 20,8 g
Polyvinylpyrrolidin 5, 2 g 
Gelatinekapseln (Grösse   1)   wurden jeweils mit 400 mg der Formulierung gefüllt, was 10 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel ergab. 



   5. Tablette aus   4',   6'-Dichlorflavan. 



   Eine Tablettenformulierung enthaltend eine Mischung aus 10 mg 4', 6-Dichlorflavan, 90 mg Lactose, 10 mg Maisstärke und 1 mg Magnesiumstearat wurde durch Nassgranulieren hergestellt. 



   6. Tablettenformulierungen jeweils mit einem Gehalt an einem der Flavanderivate der Beispiele 1 bis 48 wurden nach der unter 5. beschriebenen Methode hergestellt. 
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   Die Verbindung wurde im Olivenöl zur Verwendung durch orale Verabreichung gelöst. 



   8. Verschiedene Flavanderivate wurde nach dem Fleckenreduktionstest getestet und ihre   ED g,   gegen Rhinovirus Serotype 1B festgestellt. 
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<tb> 
<tb> 



  Flavanderivat <SEP> HOs. <SEP> (pM)
<tb> 4', <SEP> 6-Dichlor- <SEP> 0, <SEP> 0014 <SEP> 
<tb> 4'-Methyl-6-chlor- <SEP> 0, <SEP> 0023
<tb> 4'-Methyl- <SEP> 0, <SEP> 0125
<tb> 6-Methoxy-0, <SEP> 0125
<tb> 2'-Methyl- <SEP> 0, <SEP> 015
<tb> 4'-Chlor-7-methyl- <SEP> 0, <SEP> 0155 <SEP> 
<tb> 3', <SEP> 4'-Dichlor-6-methyl- <SEP> 0,017
<tb> 4'-Fluor-0, <SEP> 0175
<tb> 4'-Brom-6-chlor- <SEP> 0,021
<tb> 4'-Brom-0, <SEP> 036 <SEP> 
<tb> 4'-Chlor-0, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 3', <SEP> t, <SEP> 4' <SEP> -Dichlor <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> 4', <SEP> 6-Dimethyl- <SEP> 0,042
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Flavanderivat <SEP> EDs.

   <SEP> (pM) <SEP> 
<tb> 2', <SEP> 6'-Dichlor- <SEP> 0,048
<tb> 4', <SEP> 7-Dichlor- <SEP> 0,048
<tb> 4'-Amino-0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 6-Chlor- <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> 2', <SEP> 4'-Dichlor- <SEP> 0, <SEP> 064 <SEP> 
<tb> 4'-Acetoxy-0, <SEP> 067
<tb> 7-Chlor-0, <SEP> 07
<tb> 4'-Methyl-7-chlor- <SEP> 0, <SEP> 083
<tb> 2'-Chlor- <SEP> 0, <SEP> 112 <SEP> 
<tb> 2'-Methoxy- <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP> 
<tb> 6-Methyl-0, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> 4'-N, <SEP> N-Dimethylamino- <SEP> 0,265
<tb> 3'-Chlor-0, <SEP> 27
<tb> 3'-Methyl- <SEP> 0, <SEP> 29
<tb> 2'-Methoxy-0, <SEP> 37
<tb> 2'-Hydroxy- <SEP> 0, <SEP> 78
<tb> 3'-Trifluormethyl- <SEP> 1, <SEP> 4
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen mono-, di-und trisubstituierten Flavanderivaten der allgemeinen Formel 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

der Massgabe, dass, wenn R2 und R2' Wasserstoffatome darstellen, einer der Substituenten R1 und R1' eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder nied. Alkyl hat, und mit der weiteren Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten R R1', R2 und R2' Wasserstoff darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin Y, R 1 und R1'die obige Bedeutung haben und X Hydroxy oder Halogen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 worin R2 und R2'die obige Bedeutung haben, kondensiert, und gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung einer erhaltenen Verbindung, welche einen Amino- oder Hydroxysubstituenten enthält,

in einem wässerigen Medium mit einer geeigneten Mineralsäure oder einer organischen Säure oder einer Base ein Salz bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei erhöhter Temperatur durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei einer Temperatur von 150 bis 250 C durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin einer der Substituenten R und R"Wasserstoff ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin einer der Substituenten RundR"Wasserstoff ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin RI ein anderer Substituent als Wasserstoff in Stellung 6 ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin R2 ein anderer Substituent als Wasserstoff in Stellung 4'ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin R'oder R2 Chlor, Cyano oder R'Hydroxy bedeutet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin R'und R jeweils Chlor bedeuten.