CH615920A5

CH615920A5 -

Info

Publication number: CH615920A5
Application number: CH1397076A
Authority: CH
Inventors: Ulrich Dr Gebert; Ernold Dr Granzer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1971-12-28
Filing date: 1976-11-05
Publication date: 1980-02-29
Also published as: ZA729141B; DE2164919B2; IL41179A; ATA1107972A; CH615919A5; ES409907A1; NL7217517A; US4213994A; JPS4875575A; SE412388B; KR780000115B1; BE793407A; CH615668A5; NO137123B; CA989845A; DE2164919A1; GB1421774A; AT330764B; FR2166117A1; NO137123C

Description

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, soweit diese neu sind.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind in den Patentansprüchen 2 bis 10 umschrieben.

Der Substituent R steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, insbesondere mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl und Isopropyl, oder für die Phenyl- oder Benzylgruppe.

Wenn Ri und R2 zusammen mit dem heterocyclischen 5-Ring das Benzimidazol-System bilden, kann der Benzolring entsprechend substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein.

Unter den für R3 und R4 genannten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffresten sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Phenyl- bzw. Benzylgrup-pen können ein- oder mehrfach entsprechend substituiert sein. Als Reste R3, R4 kommen demnach beispielsweise in Frage: -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, CCb, -CHCI2, -CH2CCI3, -CF2CI, -CBr3, -CF3, Phenyl und Benzyl, die im Phenylring durch F, Cl, Br, CH3O-, C2H5O-, CHF2-CF2O-, CHFCICF2-O-, CCHCl2CF2-0-,-CH3, C2H5- substituiert sein können. Bevorzugt unter den substituierten Resten R3 und R4 sind die ein- oder zweifach substituierten.

Die Umsetzung erfolgt am zweckmässigsten in einer Eintopfreaktion, indem man zunächst die Grignard-Verbindung s der Formel 3 in an sich bekannter Weise herstellt und unter Kühlung eine Lösung des 2-Acylimidazols der Formel 2, vorzugsweise in einem Äther, zutropfen lässt. Das Reaktionsgemisch wird zweckmässig anschliessend unter Rückfluss gekocht, wobei eine Reaktionsdauer von 1,5 bis 3 Stunden 10 bevorzugt ist.

Die im Imidazolteil am Stickstoffatom unsubstituierten Verbindungen lassen sich aus den entsprechenden N-Benzyl-Derivaten durch hydrogenolytische Debenzylierung mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit katalytisch erregtem ls Wasserstoff gewinnen.

Die Überführung der freien Basen in nichttoxische Säureadditionssalze beispielsweise Hydrochloride, Tosylate und Mesy-late kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden 2-Acylimidazole 2« der Formel 2 werden zweckmässig entsprechend den Angaben der DOS 1 926 206 und DOS 1 956 711 hergestellt.

Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen und zwar nicht 25 nur im Bereich der Coronargefässe darstellen, nimmt das Interesse an chemischen Verbindungen mit hypolipidämischer Wirksamkeit ständig zu.

Die Imidazolyl-(2)-carbinole vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität (siehe LDso-Werte in Tabelle I) den Lipid-30 spiegel im Serum herabzusetzen und die Erzeugung von experimentellen Hyperlipidämien zu hemmen. Dies konnte an folgenden Tiermodellen gezeigt werden, wobei Chlorfibrat (2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-äthylester) als Vergleichssubstanz diente.

35 1. Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem Serum-lipidgehalt

Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 100, 30 bzw. 10 mg/kg. In der Regel wurde vor 40 und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. Die aus diesen Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes 45 sind in Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle I Hypolipidämische Wirkung

Verbindung

% Veränderung im Standardtest nach

8 oralen Applikationen von mg/kg/Tag:

aus Beispiel

100

30

10

(LDsoing/kg):

Serumcholesterin

Serum-triglyceride

Serumcholesterin

Serum-triglyceride

Serumcholesterin

Serum-triglyceride

1 (<4)

2 (<4) Clofibrat

- 7/

-22/-13

-18/-18 -30/-30

— 33/—10

- 5/- 8

— 25/—10

- 4/- 7

— 10/—12 unwirksam

/—13 unwirksam

Die in Klammern gesetzten Zahlen der ersten Kolonne bedeuten die LDso-Werte in g/kg, ermittelt an der Maus bei oraler Gabe.

Die Werte vor dem Schrägstrich der übrigen Kolonnen bedeuten die perzentuelle Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung), bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100 % gesetzt wurde; die Werte hinter dem Schrägstrich geben die perzentuelle Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in bezug auf den Nachwert (= 100 %) einer mitlaufenden Placebogruppe wieder.

2. Triton-Hyperlipidämie der männlichen Ratte.

Es wurde der Einfluss einer 4-tägigen Vorbehandlung mit der Verbindung des Beispiels 1 auf die Ausbildung einer durch i. p.-Applikation von 300 mg/kg Triton (R) WR 1339 erzeug-

6s ten Hyperlipidämie im Vergleich mit einer nur mit der genannten Verbindung behandelten Kontrollgruppe (= 100%) untersucht.

615 920

4

Tabelle II Hemmung der Triton-Hyperlipidämie

Präparat:

100 mg/kg/Tag p. o.

10 mg/kg/Tag p.

, o.

Serumcholesterin

Serum-triglyceride

Serumcholesterin

Serum-triglyceride aus

Beispiel 1 Clofibrat

« ^

! 00 Os <N <N

1 1

-35% -16%

-31% unwirksam

-40% unwirksam

3. Diätetische Hypercholesterinämie der männlichen Ratte.

Durch Zusatz von 2% Cholesterin und 20% Kokosfett (Palmin) zum Normalfutter wurde eine Hypercholesterinämie erzeugt. Der Anstieg des Cholesterinspiegels wurde durch Vergleich mit einer Kontrollgruppe (= 100%) ermittelt, der nur Normalfutter gegeben wurde (Zeile 1 in Tabelle III).

Die Tiere der Präparategruppe erhielten gleichzeitig mit dem Beginn der Diät täglich einmal 100 mg/kg p. o. der Verbindung des Beispiels 1. Nach 8, 20 und 33 Tagen wurde die mittlere Konzentration des Totalcholesterins im Serum bestimmt und mit jener (= 100%) der diätetisch ernährten Kontrollgruppe verglichen (Zeile 2 in Tabelle III).

Tabelle III

Hemmung der diätetischen Hypercholesterinämie

Effekt: % Veränderung des Totalcholesteringehaltes im Serum nach... Tagen:

8 20 33

Diät-bedingte

Erhöhung

(Normalfutter

= 100%) +37 + 2 +51

Präparatebedingte Hemmung

(Diät = 100%) -23 -19 -_9

Die Verbindungen der Formel 1 sind insbesondere bei kleineren Dosierungen dem Clofibrat deutlich überlegen.

Die Imidazolyl-(2)-carbinole der Formel 1 können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen vermischt angewendet werden. Eine orale Anwendungsform wird dabei bevorzugt. Als pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe seien beispielsweise genannt: Magnesiumcarbonat, Milchzucker, Maisstärke oder auch tierische und pflanzliche Öle. Von den möglichen Applikationsformen seien beispielsweise Tabletten, Steckkapseln, Pulver und Suspensionen erwähnt.

Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel 1 liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Herz-und Kreislaufmittel und Antidiabetika.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nicht begrenzen. Die Struktur der beschriebenen Verbindungen ergab sich aus der Elementaranalyse sowie den IR- und NMR-spektroskopischen Daten.

Beispiel 1

Bis-[l-Benzylimidazolyl-(2)]-phenylcarbinoI

Zu 6,4 g Magnesiumspänen tropft man nach Zugabe von einigen Jodkristallen unter Rühren 40 g Brombenzol in 100 ml trockenem Äther. Die Dosierung soll so erfolgen, dass die Umsetzung unter mässigem Rückfluss ständig von selbst weitergeht. Anschliessend wird 1 Stunde lang gekocht, wobei das Metall fast vollständig in Lösung geht. Unter Eiskühlung gibt man dann 68,4 g (0,2 Mol) Bis-[l-Benzylimidazolyl-(2)]-keton in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran aus einem Tropftrichter hinzu. Nach 2-stündigem Kochen am Rückflusskühler wird das Produkt mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt, der saure Extrakt mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 80 g Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wird.

Ausbeute: 65 g (77% d.Th.), F. = 161-162°C, Mg 420,5

CH

O

OH

CH

Analyse:

C H N

Berechnet: 77,2% 5,7% 13,3%

Gefunden: 77,4% 5,8% 13,3%

Das im vorstehenden Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Bis-[l-Benzylimidazolyl-(2)]-keton wurde durch Umsetzung von l-Benzylimidazolyl-(2)-lithium mit Kohlensäuredi-äthylester im Molverhältnis 2:1 in Äther als Lösungsmittel erhalten, indem man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei —40°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren liess. Die Isolierung erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben durch Säure/ Basen-Extraktion und Umlösen aus Essigester.

Ausbeute: 88% d. Th., Fp. = 135-137°C

D— C °

< «

CH

Analyse für C21H18N4O; MG 342,4.

C H N

Berechnet: 73,7 % 5,3 % 16,35 %

Gefunden: 73,7% 5,3% 16,3%

Beispiel 2 Bis-[imidazolyl-(2)]-phenyl-carbinol In eine Lösung von 21,0 g (0,05 Mol) Bis-[l-benzylimidazo-lyl-(2)]-phenyl-carbinoI (s. Beispiel 1) in 350 ml flüssigem Ammoniak und 70 ml trockenem Äther trägt man bei -40°C nach und nach ca. 5,8 g (0,25 Grammatome) Natrium in Form

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

615 920

kleiner Stückchen bis zur bleibenden Blaufärbung ein, rührt 30 Minuten nach, entfärbt den Ansatz mit der dafür eben erforderlichen Menge Ammoniumchlorid, versetzt dann mit weiteren 13,4 g (0,25 Mol) Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in 4n-Salzsäure gelöst und zur Entfernung des gebildeten Toluols und Dibenzyls ausgeäthert. Beim Versetzen mit fester Pottasche bis zur alkalischen Reaktion fällt die Verbindung aus. Da sie in allen üblichen Solventien nicht oder nur mässig löslich ist, wird sie durch Umfällen aus salzsaurer Lösung mit Natronlauge gereinigt.

Ausbeute: 11,6 g (96% d. Th.), F. = 240 bis 242°C (Zers.).

Analyse für C13H12N4O; MG 240,3: C H N

s Berechnet: Gefunden:

65,0% 64,6%

5,0% 5,0%

23,3% 23,5%

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 angegeben erhält man 10 folgende Imidazolyl-(2)-carbinole der Formel I:

PhenyI-(2,4-dichlorphenyl)-[l-methylimidazolyI-(2)]-carbinol F. = 181-182°C; Phenyl-(2,4-dichlorphenyl)-[l-methylbenzimidazolyl-ls (2)]-carbinol F. = 154-156°C;

Methyl-(p-chlorphenyl)-[l-isopropylimidazoIyl-(2)]-carbinol F. = 201-203-C; l-[p-(l,l,2-Trifluor-2-chloräthoxy)-phenyl]-l-[l-benzylimidazolyl-(2)]-äthanolF. = 155-157 °C; 20 (3,4-Dimethoxyphenyl)-[l-phenylimidazoIyl-(2)]-carbinol F. = 137-138°C;

1 - (3,4,5 -T rimethoxyphenyl)-1 -[ 1 -isopropyl-imidazolyl-(2)]-äthanol F. = 169—170°C.

B

Claims

615 920

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolyl- bzw. Benzimid-azolyl-(2)-carbinolen der Formel 1

1,

hat, wobei im Falle der unter b) bis d) genannten Bedeutungen R3 und R4 verschieden sind;

welche zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung auf den Lipoidstoffwechsel bestimmt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol bzw. Benzimidazol der Formel 2

10

worin bedeuten:

R a) ein Wasserstoffatom;

b) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl-oxy, Halogen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder NO2 substituiert ist;

c) einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der im Phenylteil ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder NO2 substituiert sein kann;

oder d) einen Phenylrest, einen ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder NO2 substituierten Phenylrest;

Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen die -CH = CH— CH = CH-Gruppe, die ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder NO2 substituiert sein kann;

R3 a) ein Wasserstoffatom;

b) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist;

c) eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenylteil ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy jeweils mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

d) einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest;

oder e) einen Rest der Formel

25

40

45

■R-

15

mit einer Grignard-Verbindung der Formel 3 R4-Mg-Hal

3,

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R Benzyl bedeutet, reduktiv debenzyliert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 durch Behandeln mit einer Säure in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-[l-benzylimidazoIyl-(2)-]-phenylcarbinol herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenyl-(2,4-dichlorphenyl)-[l-methylimidazo-lyl-(2)]-carbinol herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenyl-(2,4-dichlorphenyl)-[l-methylbenz-imidazolyI-(2)]-carbinol herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-[imidazolyl-(2)]-phenylcarbinol herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-(p-chlorphenyl)-[l-isopropylimidazolyl-(2)]-carbinoI herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[p-(l,l,2-Trifluor-2-chloräthoxy)-phenyl]-l-[ 1 -benzylimidazolyl-(2)]-äthanol herstellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (3,4-Dimethoxyphenyl)-[l-phenylimidazolyl-(2)]-carbinol herstellt.
11. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, soweit sie neu sind.

Es ist bekannt, dass basische 1,1,2-Triphenyläthanole vom und R4 die für R3 unter b) bis d) angegebenen Bedeutungen Typ

3

615 920

hypocholesterinämische Aktivität besitzen (Fortschr. Arzneimittelforschung 13, 235 [1969]) und dass man deren p-Diäthylaminoäthoxy-phenyl-Gruppe ohne Verlust der Wirkung gegen den Pyridinring austauschen kann (J. Med.

Chem. 7, 113 [1964]). Auch Triarylmethanole und deren Abkömmlinge, in denen ein Benzolkern durch die Pyridyl-(J. Med. Chem. 8, 223 [1965]), Thienyl- oder Furylgruppe (US-Patent 3 097 206) ersetzt wurde, sind als Cholesterin-Senker beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, dass die Imidazolyl- bzw. Benzimi-dazolyl-(2)-carbinole der Formel 1, worin die Symbole R, Ri, R2, R3 und R4 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren nicht-toxischen Säureadditionssalze nicht nur hypocholesterinämisch wirksam sind, sondern zum Teil auch den Triglycerid-Spiegel im Blutserum nachhaltig zu senken vermögen. Die meisten dieser Verbindungen sind neu.

Eine bekannte, unter die Formel 1 fallende, Verbindung ist das l-[l-BenzylimidazoIyl-(2)]-äthanoI, d. h. eine Verbindung der Formel 1, worin R einen Benzylrest Ri, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom und R4 Methyl bedeuten.