AT376430B

AT376430B - Verfahren zur herstellung von neuen und bekannten bicyclischen prostaglandinen und deren salzen und isomeren

Info

Publication number: AT376430B
Application number: AT764979A
Authority: AT
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1976-12-31
Filing date: 1979-12-03
Publication date: 1984-11-26
Also published as: ATA764979A

Description

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-CH20H,nl und n2 Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, X für -O-, -S- oder -(CH2)n und der Bedeutung von Null oder 1 für m steht und R 6 für (a') Wasserstoff (b C.-C,-Alkyl, (c') einen gegebenenfalls durch C, -C6 -Alkyl und/oder Cl -C 6 -Alkoxy zumindest einfach substituierten Cg-C-cycloaliphatischen Rest, (d') gegebenenfalls durch Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyl und/oder CI-C6-
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Alkoxy(e') einen gegebenenfalls durch Halogen, Halogen-Ct-Ce-alkyl,

Ci-Ce-Alkyl und/oder Ci-Ce-Alkoxy zumindest einfach substituierten gesättigten oder ungesättigten hetero- cyclischen Rest steht, sowie von pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch brauchbaren Salzen und Isomeren dieser Verbindungen.

Ferner sind im Rahmen der Erfindung die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch brauchbaren Salze, sowie die optischen Antipoden, d. h. die Enantiomeren, die racemischen Mischungen der optischen Antipoden, die geometrischen Isomeren und ihre Gemische und die Gemische der
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ein an den Cyclopentanring gebundener Rest in der a-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene befindet, ein an das 2-oxa-bicyclische System gebundener Substituent sich in der Endo- - Konfiguration befindet und ein an die Kette gebundener Substituent sich in der S-Konfiguration befindet.

Die dicke, durchgehende Bindung (-) bedeutet, dass sich ein an den Cyclopentanring gebundener Substituent in der ss-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene befindet, ein an das 2-oxa-bicyclische System gebundener Substituent sich in der Exo-Konfiguration befindet und ein an eine Kette gebundener Substituent sich in der R-Konfiguration befindet. Die wellige Bindungslinie () bedeutet, dass ein Substituent keine eindeutige stereochemische Anordnung aufweist, d. h., dass sich ein an den Cyclopentanring gebundener Substituent sowohl in der a-als auch in der ss-Konfiguration befinden kann, ein an das 2-oxa-bicyclische System gebundener Substituent sich sowohl in der Endo- als auch in der Exo-Konfiguration befinden kann und ein an eine Kette gebundener Substituent sich sowohl in der S- als auch in der R-Konfiguration befinden kann.

In den Verbindungen der obigen Formel (I) ist der heterocyclische Ring B mit dem Cyclopentanring A in cis-Stellung verbunden, und die beiden durch gepunktete Linien angegebenen (....) Bindungen befinden sich in bezug auf den Ring A beide in der a-Konfiguration.

Die in ss-Stellung an den Cyclopentanring A gebundene Seitenkette befindet sich, bezogen auf den a-gebundenen heterocyclischen Ring B in der trans-Konfiguration und ist dementsprechend, bezogen auf das 2-oxa-bicyclische System ein Exo-Substituent.
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Ringes B gebundene Wasserstoffatom unumgänglich die absolute ss-Konfiguration besitzt, als 6ssH-6, 9a-Oxyd- (Formel (I), q = 1) und 5ssH-5, 9a-Oxyd- (Formel (I), q = 2)-prostansäure-Deriva- te (Prostaglandin-Bezifferung) wiedergegeben sind.
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einen höheren Rr-Wert) und ein geringeres positives Drehvermögen ( [&alpha;]D), als die entsprechenden 6ssH-6,9&alpha;-Oxyd- und 5ssH-5, 9a-Oxyd-Derivate.

Alle obigen Angaben beziehen sich auf die natürlichen Verbindungen. Die d. l-Verbindungen sind Gemische, welche äquimolare Mengen der nat-Verbindungen enthalten, die die oben wiedergegebene absolute stereochemische Anordnung aufweisen, und der ent-Verbindungen welche spiegelgleiche Bilder der Erstgenannten darstellen. In den ent-Verbindungen ist die stereochemische Konfiguration an allen asymmetrischen Zentren gegenüber der Konfiguration der natürlichen Verbindungen entgegengesetzt und die Vorsilbe ent zeigt genau dies an.

Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxygruppen sind verzweigt- oder geradkettige Gruppen.

Vorzugsweise ist R eine freie, zum Salz umgesetzte oder veresterte Carboxygruppe.
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-C 6 -alkoxygruppeTrifluormethyl.

Eine C1-C6-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl.

Eine C1-C6-Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy, Äthoxy oder Propoxy.

Ein C2-C6-Alkenylrest ist vorzugsweise Vinyl.

Ein C2-C6-Alkinylrest ist vorzugsweise Äthinyl.
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eine-COOR Rc ein C-C-Alkylrest ist, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl und Heptyl, oder ein C-C-Al- kenylrest, insbesondere Allyl. p ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3.

Wenn R, Acyloxy ist, ist es vorzugsweise C2-C'2-Alkanoyloxy (insbesondere C2-Cs-Alkanoyl- oxy, z. B. Acetoxy, Propionyloxy) oder Benzoyloxy.

Wenn Z2 Halogen ist, ist es vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Vorzugsweise gehören R 3 und R.. unabhängig voneinander der Gruppe Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und Fluor an. n, ist vorzugsweise Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ; n2 ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3.

Wenn R6 ein C-Cs-cycloaliphatischer Rest ist, ist es vorzugsweise ein Cg-Cg-Cycloalkyl- rest, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl oder ein C3-C9-Cycloalkenylrest, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.

Wenn Re ein heterocyclischer Ring ist, kann es entweder ein heteromonocyclischer Ring oder ein heterobicyclischer Ring sein und er enthält wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und O.

Beispiele bevorzugter heteromonocyclischer Reste sind Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl,

Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl.

Beispiele bevorzugter heterobicyclischer Reste sind 2-Oxa-bicyclo-[3.3.0]-octyl, 2-Oxa-bi- cyclo-[3.4.0]-nonyl, 2-Thia-bicyclo-[3.3.0]-octyl, 2-Thia-bicyclo [-3. 4. 0]-nonyl und ihre aroma- tischen Analogen.

Pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch brauchbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise jene mit pharmazeutisch und veterinärmedizinisch annehmbaren Basen. Pharma-
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Dibutylamin, N-Methyl-N-hexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Cyclopentylamin, Cyclo- hexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ss-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie die Alkylderivate der letzteren vier Basen, Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Methyläthanolamin, 2-Amino- - 1-butanol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, N-Phenyläthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylgluocosamin, Ephedrin, Procain, Dehydroabietylamin, Lysin, Arginin und andere a-oder ss-Aminosäuren.

Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R den Rest -COORd bedeutet, wobei Rd ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch brauchbares Kation ist, das sich von einer der oben erwähnten Basen ableitet.

Besonderes bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind 6ssH-6, 9a-Oxyd- und 5ssH-5, 9a-Oxyd-Verbindungen der Formel (I), worin R eine freie Carboxygruppe und R5 C1-C4-Alkyl, C 5 -C 7 -Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.

Die Vorsilben nor, dinor, trinor, tetranor usw. werden zur Bezeichnung jener Verbindungen der Formel (I) verwendet, worin die an den Cyclopentanring A gebundene Seitenkette ein, zwei, drei, vier usw. Kohlenstoffatome kürzer ist, als die analoge Kette in den natürlichen Prostaglandinen.
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und R. zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CH=CZz-ist, wobei Za der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert wird, worin einer der Reste R2 und R :

Wasserstoff und der andere Hydroxy ist und Y die Gruppe-CH=CZ2-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R2 und R, zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe -CH=CZ2ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, in eine Verbindung der Formel (I), worin einer
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worin einer der Reste R 2 und Rs Hydroxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C 2-C. -Alkinyl oder Aryl ist und Y die Gruppe -CH=CZ2 - ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste Ru und Rs C, -C.

-Alkoxy
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oder Aryl ist, und Y die Gruppe-CH=CZ2-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, ver- äthert wird und/oder, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Y die Gruppe-CH=CZz-ist, wobei Z2 Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y die Gruppe-CHCHz-ist, hydriert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Y die Gruppe-CH=CZz-ist, wobei Z2 Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y die Gruppe-CEC-ist, dehydrohalogeniert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R2 und R 5 zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CHCHz-ist, wobei Z2 Wasserstoff ist,

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R2 und R 5 zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe -CH2 CH2 - ist, hydriert wird, oder, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R 2 und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CH=CZ2-ist, wobei Z2 Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Ru und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-C=C-ist, dehydrohalogeniert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung
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wird oder, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R2 und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden, in eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R :

und Rs Hydroxy und der andere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist umgewandelt wird, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) worin einer der Reste R2 und Rs Hydroxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist, zu einer Verbindung der Formel (I) veräthert wird, worin einer der Reste R2 und
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worin R eine freie Carboxygruppe bedeutet, verestert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, verseift wird und/oder ge-
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oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren gespalten wird.

Wenn in den fakultativen Stufen für eine Verbindung nur ein oder wenige Substituenten speziell genannt sind, ist dies so zu verstehen, dass die andern Substituenten alle Möglichkeiten umfassen, welche zuvor für die Formel (I) angegeben wurden.

Die bekannten Schutzgruppen, d. h. Äthergruppen, sind unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. durch Säurehydrolyse, zu Hydroxygruppen umwandelbar. Beispiele sind Acetaläther, Enol- äther und Silyläther. Bevorzugte Gruppen sind
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worin W -0- oder -CH2 - und Alk eine niedrige Alkylgruppe ist.

Wenn in der Verbindung der Formel (II) der Rest Q eine Gruppe-Hg Z darstellt,

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driden, mit Erdalkali-Borhydriden, z. B. Calcium- oder Magnesium-Borhydriden in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder niedrigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Methanol oder Äthanol ; oder mit Tri- (n-butyl)-zinnhydrid in Benzol oder Toluol, vorzugsweise Benzol oder durch Behandeln mit Hydrazinhydrat in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol als Lösungs- mittel, oder mit Chrom- (II)-acetat bei Temperaturen, welche von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels variieren.

Wenn es erwünscht ist, Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin R2 und R : zusammengenommen eine Oxogruppe bilden, wird die Reduktion der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise mit Tri- (n-butyl-zinnhydrid während einer kurzen Reaktionszeit, vorzugsweise einer Zeit, welche von etwa 5 min bis etwa einer halben Stunde variiert, ausgeführt.

Während der oben genannten Reduktion einer Verbindung der Formel (II) verliert das Kohlenstoffatom, welches den Substituenten Q trägt, seine Asymmetrie und dementsprechend ist die Anzahl der im Reaktionsgemisch enthaltenen möglichen Diastereoisomeren am Ende des Reduktionsverfahrens die Hälfte der Zahl der Diastereoisomeren, welche im Ausgangsmaterial enthalten waren.

Die Verbindung der Formel (I), worin Y trans-CH=CZ2-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, kann aus dem Gemisch durch Kristallisation mit einem passenden Lösungsmittel abgetrennt werden, während die Verbindung der Formel (I), worin Y cis-CH-CZ2- ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, durch Einengen der Mutterlösung und anschliessende chromatographische Trennung des Rückstandes, entweder durch Säulenchromatographie oder durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel oder Magnesiumsilikat als Träger und z. B. Methylenchlorid, Diäthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat, Benzol, Cyclohexan oder deren Gemischen als Eluierungsmittel erhalten werden kann.

Die Endfernung der Schutzgruppen, soferne vorhanden, kann mittels milder Säurehydrolyse ausgeführt werden, wie es oben für die durch die Halocyclisierungs- und Reduktionsverfahren erhaltenen Verbindungen beschrieben wurde.

Entweder die fakultative Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worin R2 und R ; zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y-CH=CZ2-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH=CZ2 - ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht und worin einer der Reste R und R s Wasserstoff und der andere Hydroxy ist oder die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R2 und R s zusammengenommen eine Oxogruppe bilden, und Y-CHCZ :- ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y-CH=CZ :- ist, wobei Z2 der obigen Definition ent-
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Reduktion einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R :

und R 5 zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y-CH=CZ : ist, wobei Za der obigen Definition entspricht, zu einer Ver-

bindung der Formel (I), worin Y-CH=CZ2-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, und wobei einer der Reste R2 und Rs Wasserstoff und der andere Hydroxy ist, wird vorzugsweise mit Alkali- oder Erdalkali-Borhydriden, vorzugsweise Natrium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Zink-Borhydrid ausgeführt unter Verwendung von 0, 5 bis 6 Mol des Reduktionsmittels für jedes Mol der Verbindung der Formel (I). Die Reduktion kann entweder in wässerigen oder in wasser-
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B.haltigen Lösungsmitteln, z. B. Äthyl-, Methyl- oder Isopropylalkohol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ausgeführt werden.

Die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa-40 C und dem Siedepunkt des verwendeten
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fraktionierte Kristallisation, z. B. mit Diäthyläther, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, jedoch vorzugsweise durch Chromatographie entweder an Silikagel oder an Magnesiumsilikat-Säulen oder durch präparative Dünnschichtchromatographie mit beispielsweise Silikagel und Eluieren z. B. mit CHzClz, Äthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat, Methylacetat, Benzol, Cyclohexan oder deren Gemischen oder mittels Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie.

Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R2 und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y-CHCZz-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R 2 und R 5 Hydroxy und der andere CI-Ce-Alkyl, C-Ce-Alkenyl, C-Ce-Alkinyl oder Aryl ist, und Y -CH=CZ2- ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, kann durch Behandeln mit einem Grignard-Reagens der Formel R'''-MgHal, worin Hal Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod ist, und R'''C, -Cs-Alkyl, C -Ce- - Alkenyl, Cz-C -Alkinyl oder Aryl, vorzugsweise Methyl, Vinyl, Äthinyl, Phenyl ist, ausgeführt werden.

Die Grignard-Reaktion wird mit 1, 05 bis 2 Mol des Magnesiumderivats/Mol Keton ausge-
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B.Z2 der obigen Definition entspricht und einer der Reste R2 und Rs Hydroxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y-CH=CZ2-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, und einer der Reste R2 und R., C,-Cc-Alkoxy oder Aralkoxy und der andere Wasserstoff, C ,-C6 -Alkyl, C2 -C6 -Alkenyl, C2 -Co -Alkinyl oder Aryl ist, kann z.

B. durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls aryl-substituierten Diazoalkan in Gegenwart eines Katalysators, wie Fluorborsäure oder Bortrifluorid und in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder durch Umsetzung der freien oder in ein Salz übergeführten Hydroxygruppe mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Silberoxyd und in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid ausgeführt werden.

Die fakultative Hydrierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y-CH=CZz-ist, wobei Z2 Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y -CH2 -CH2 - ist, wird z. B. katalytisch, vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, in Gegenwart von Platin oder Palladium auf Holzkohle als Katalysator, bei Temperaturen aufgeführt, welche von etwa-40 C bis zur Rück-

flusstemperatur des Lösungsmittels variieren, ausgeführt. Wenn es erwünscht ist, Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin Y-CHz-CHz-ist, wird die Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa -40 bis etwa-20 C ausgeführt.

Die fakultative Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel (I), worin Y-CH=CZ2- ist, wobei Z2 Halogen ist, um die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin
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nonen, und einem Amid oder Alkoxyd eines Alkalimetalls ausgeführt werden. Es können 1 bis 5 und vorzugsweise 1, 5 bis 1, 8 molare Äquivalente des basischen Dehydrohalogenierungsmittels für jedes Mol der Verbindung der Formel (I), worin Y-CH=CZ2-ist, wobei Z2 Halogen ist, eingesetzt werden.

Dieses Dehydrohalogenierungs-Verfahren wird vorzugsweise in Abwesenheit von atmospärischem Sauerstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethyl-
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einem Gemisch dieser Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen dem Verflüssigungspunkt des Ammoniaks und etwa 100 C variieren, die bevorzugte Temperatur ist jedoch Raumtemperatur.

Abhängig vom Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und dem zwischen dem Reagens und der Verbindung angewendeten Molverhältnis kann die Reaktionszeit von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden variieren.

Die fakultative Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worin R 2 und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y eine Gruppe-CHz-CHz-oder-CC-ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R2 und Rs Wasserstoff und der andere Hydroxy ist und Y eine Gruppe-CH2-CH2-oder-CEC-ist, kann, wie oben für die analoge Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worin R 2 und R ; zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y-CH=CZ2-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, beschrieben, ausgeführt werden.

Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R und R s zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y eine Gruppe-CHz-CHz-oder-C=C-ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R2 und Rs Hydroxy und der andere C, -Cs-Alkyl, C2-Cs-
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Alkenyl, C2 -Cs -AlkinylZ2 der obigen Definition entspricht, beschrieben wurden, vorgenommen werden.

Auch die fakultative Verätherung einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R2 und Rs Hydroxy und der andere Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist und Y eine Gruppe-CHz-CHz-oder-C=C-ist, kann wie oben für die Verätherung einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R 2 und R s Hydroxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist und Y -CH=CZ2- ist, worin Z2 der obigen Definition entspricht, beschrieben wurde, ausgeführt werden.

Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), sowie die Salzbildung aus einer Verbindung der Formel (I), die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz und die Trennung der Isomeren aus einem Gemisch kann nach bekannten Verfahren ausgeführt werden.
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genommen eine Oxogruppe bilden, mittels Oxydation umgewandelt werden. Die Oxydation kann durch Behandeln mit einem Überschuss von aktiviertem Mangandioxyd in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, bei Raumtemperatur während einer Reaktionszeit, welche zwischen mehreren Stunden und einem oder mehreren Tagen variiert, ausgeführt werden.

Auf einem andern Wege kann die Oxydation durch Umsetzung mit 1, 1 bis 1, 2 molaren Äquivalenten Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder einem Gemisch davon bei Temperaturen im Bereich von etwa 40 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel (I), worin R eine freie Carboxygruppe ist, kann zu einer Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe ist, z. B. eine C-Cn-Carbalkoxy- gruppe, nach bekannten Verfahren umgewandelt werden, z. B. durch Umsetzung mit dem passenden Alkohol, z. B. einem aliphatischen C, -C ,2-Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, und ebenso durch Behandlung mit einem Diazoalkan.

Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R, Hydroxy ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R, Acycloxy ist, kann, falls erwünscht, in herkömmlicher Weise vorgenommen werden, z. B. durch Behandeln mit einem Anhydrid oder einem Halogenid, wie einem Chlorid der passenden Carbonsäure in Gegenwart einer Base. Wenn einer der Reste R2 und Rs Hydroxy ist, kann diese Hydroxygruppe vor der Acylierung durch eine der bekannten, oben erwähnten Schutzgruppen geschützt werden.

Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) worin R eine veresterte Carboxygruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R eine freie Carboxygruppe ist, kann, falls erwünscht, nach den herkömmlichen Verfahren der Verseifung ausgeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd in einer wässerigen oder alkoholisch-wässerigen Lösung und anschliessendes Ansäuern. Bei einer Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe und R, Acycloxy ist, kann die fakultative Verseifung, falls gewünscht, selektiv bezüglich der veresterten Carboxygruppe mittels Umesterung ausgeführt werden, d. h. durch Umsetzung in dem gleichen Alkohol, der die Carboxygruppe verestert und in Gegenwart einer Base wie einem Alkali- oder Erdalkalialkoxyd oder KzCOa.

Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R, Hydroxy ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R, Ct-Ce-Alkoxy oder Aralkoxy ist, kann, falls erwünscht, nach den üblichen Verätherungsverfahren ausgeführt werden, z. B. wie es oben für die Verätherung einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R 2 und R 5 Hydroxy ist, beschrieben wurde.

Wenn es gewünscht wird, nur eine von mehreren vorhandenen Hydroxylfunktionen zu ver- äthern, ist es vorteilhaft, vor der Verätherung die Hydroxygruppen, welche, wie gewünscht, nicht veräthert werden sollen, zu schützen, z. B. mit den oben erwähnten bekannten Schutzgruppen, welche dann am Ende der Verätherung mittels den bereits oben beschriebenen Verfahren entfernt werden.

Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine freie oder veresterte Carboxygruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R -CH2-OH ist, kann, falls erwünscht, z. B. durch die Reduktion des Esters mit LiAlH., in Äthyläther oder Tetrahydrofuran bei der Rückflusstemperatur ausgeführt werden.
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Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in Dioxan oder Dichloräthan bei Rückflusstemperatur, anschliessende Umsetzung des Halogenids, z. B. mit Ammoniak zum Amid, Dehydratisierung des Amids zum Nitril, z.

B. mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei etwa 90 bis 100 C, und schliesslich Umsetzung des Nitrils mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei
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Weise ausgeführt werden.

Auf die fakultative Trennung der optisch aktiven Verbindungen aus einem racemischen Gemisch sowie die fakultative Trennung der Diastereoisomeren oder der geometrischen Isomeren aus ihren Gemischen kann nach herkömmlichen Verfahren vorgenommen werden.

Die Verbindungen der Formel (II) sind bereits bekannte Verbindungen und können hergestellt werden, wie z. B. beschrieben von E. J. Corey et al, Ann. of New York Acad. of Sciences, 180,24 (1971), J. Fried et al, J. Med. Chem. 16, 429 (1973), G. L. Bundy et al, Amer. Chem. Soc., 94,2124 (1972), Gandolfi et al, 11 Farmaco Ed. Sc. 27, 1125 (1972), in der US-PS Nr. 3, 935, 254 (Derwent Farmdoc 20717 X), DE-OS 2611788 (Derwent Farmdoc 61615 X), DE-OS 2610503 (Derwent Farmdoc
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Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Q Halogen bedeutet, kann dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin p, q, Y, n t, n :. R :, R , X und R6 der obigen Definition entsprechen,
D eis-oder trans-CH=CH-bedeutet, R" (a") eine freie oder veresterte Carboxygruppe,
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Definition entspricht, ist, kann durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer Quelle für Hg (++)-Ionen hergestellt werden.

Geeignete Quellen für Hg -Ionen können beispielsweise entweder Verbindungen der Formel Hg (Z) 2 oder Verbindungen der Formel Hg (OH) Z sein.

Die obige Cyclisierung kann z. B. unter Verwendung von 1, 01 bis 1, 5, vorzugsweise 1, 2
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Reaktionszeit reicht von etwa 5 min bis etwa 2 h. Die Cyclisierung ergibt ein Gemisch von vier Diastereoisomeren der Formel (II), welche sich voneinander durch die Konfiguration (Endo oder Exo) der an den heterocylischen Ring B gebundenen Seitenketten oder durch die Konfiguration (S oder R) des Substituenten Q unterscheiden.

Die Abtrennung der Diastereoisomeren aus dem Gemisch, welche nach bekannten Verfahren, z. B. den bereits oben beschriebenen ausgeführt werden kann, kann an diesem Punkt vorgenommen werden oder, falls erwünscht, nach der Reduktion der Verbindung der Formel (II).

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können im allgemeinen sowohl in der Humanals auch in der Veterinärmedizin für die gleichen therapeutischen Indikationen verwendet werden, wie die natürlichen Prostaglandine.

Insbesondere zeigen jene Verbindungen, welche in der 13, 14-Stellung eine Acetylenbindung an Stelle einer Äthylenbindung und jene mit Mono- und Di-Substituenten wie Methyl- und Fluorgruppen besitzen, die Vorteile einer überlegenen Beständigkeit gegen den Abbau durch die 15-PG- -Dehydrogenase-Enzyme, welche natürliche Verbindungen schnell inaktivieren, sowie den Vorteil
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therapeutischen- ähnliche Wirksamkeit besitzen, wurden sie zunächst mittels einer Superfusions-Kaskaden-Technik nach dem Verfahren von Piper und Vane Nature 223,29 (1969) geprüft.

Um die Empfindlichkeit der Drogenprüfung zu erhöhen, wird eine Mischung von Antagonisten (Gilmore et al. Nature 218,1135 [1968]) dem Krebs-Henseleit zugeführt und auch Indomethacin (4/lg/ml) zugesetzt, um die endogene Biosynthese der Prostaglandine zu verhindern.

Es wird angenommen, dass die Kontraktion des Rattencolons (RC) Ratten-Magenstreifens (RSS) und der Rinder-Coronararterie (BCA) und die Relaxation der Kaninchen-Mesenterialarterie (RbMA) eine prostaglandin-ähnliche Wirksamkeit wiedergibt. Eine TXAz-ähnliche Wirksamkeit wird angedeutet, wenn RbMA kontrahiert wird und muss durch eine aggregationsfördernde Wirkung auf Thrombozyten in vitro bestätigt werden, dass PGF2 a-ähnliche Verbindungen ebenfalls RbMA kontrahieren, im Gegensatz zu PGE. Schliesslich wird eine PGX-ähnliche Wirksamkeit durch die Relaxation von BCA angedeutet, und in vitro durch eine Anti-Aggregationswirkung auf Thrombozyten be- stätigt.

Synthetische PGE2 und biosynthetisches sowohl TXA2 als auch PGX werden als Standardverbindungen eingesetzt. Sie sind in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 5) ig/ml wirksam.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden kurz vor der Prüfung in wenigen
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bindung herangezogen und wird als 6ssH-6, 9a-Oxyd bezeichnet, die diastereoisomere 13-trans- - lla, 15S-Dihydroxy-6aH-6, 9 a-oxyd-prostensäure wird dann als 6aH-6, 9a-Oxyd bezeichnet. Die chemischen Namen der andern geprüften Verbindungen sind ebenfalls auf die der Stammverbindungen bezogen. Die Verbindungen wurden mit Konzentrationen bis zu 100 ng/ml geprüft.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass im allgemeinen die 6ss H-Diastereoisomeren, d. h. die Verbindungen 6ssH-6, 9a-Oxyd, 6ssH-6, 9a-Oxyd-16-m-CF3-phenoxy-w-tetranor und 6ssH-6, 9a-Oxyd- - 16-m-chlorphenoxy-N-tetranor eine BCA-relaxierende Wirksamkeit besitzen und daher eine PGX- - ähnliche Wirkung aufweisen.

Unter den 6 ssH-Derivaten zeigt nur die Verbindung dl-6ss H-6, 9 a-Oxyd-16-methyl-16-butoxy-w- - tetranor eine BCA-kontrahierende Wirksamkeit. Die 6aH-Derivate, z. B. die Verbindungen 6aH-6, 9a-
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de Wirkung.

Im allgemeinen ist die Exo-Konfiguration mit einer BCA-Kontraktion verbunden. Ferner besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen bei Säugetieren eine hypotensive Wirkung, so wie es bei der natürlichen Verbindung PGX der Fall ist. Jedoch im Vergleich zu PGX zeigen sie den grossen Vorteil einer höheren chemischen Stabilität und können in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Die hypotensive Wirkung wurde mittels des Glieder-Perfusionstestes nachgewiesen. Während der Perfusion des linken Rattenbeines durch die linke Oberschenkelarterie unter einem konstanten Perfusionsdruck bewirkten sowohl die 6ssH- als auch die 6aH-6, 9a-Oxyd-Verbindungen eine Senkung der Werte des mittleren Perfusionsdruckes bei allen Dosen über den Bereich von 0, 05 bis 1 gag (bis-42, 5% für 6ssH und-32% für 6aH). Darüber hinaus wurde sowohl der systolische als auch der diastolische Organdruck gesenkt, von 0, 05 gg/kg bis zu 5/lg/kg (etwa -45%).

In Hinblick auf ihre hypotensiven und vasodilatorischen Wirkungen sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wertvoll zur Behandlung von Gangränfällen der unteren Glieder.

Für diesen therapeutischen Anwendungszweck haben sie sich als wirkungsvoller gezeigt als PGE, und PGE2. Sie sind ferner wertvoll bei Störungen des peripheren Gefässsystems und demnach zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, wie Phlebitis (Venenentzündung), hepatorenalem Syndron, Ductus arteriosus, nichtobstruktiver Mesenterial-Ischämie, Arteritis und ischämischen Geschwüren der Beine.

Unter den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen insbesondere die 6ss H-Deri vate auch eine hohe Anti-Aggregationswirksamkeit.

Unter den 6ssH-Verbindungen sind die wichtigeren in der Reihe steigender Wirksamkeit die Verbindungen dl-6ssH-6, 9a-Oxyd und 6ssH-6, 9a-Oxyd.

Unter Verwendung eines Thromobozyten reichen Plasams (PRP) von gesunden menschlichen

Spendern, welche während wenigstens einer Woche keinerlei Arzneimittel zu sich genommen hatten und unter Überwachung der Thrombozyten-Aggregation mittels kontinuierlicher Aufzeichnung der
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tion unterworfen, vor der Zugabe der Aggregationsmittel Arachidonsäure (0,4 Mol), ADP (10 gaol), Collagen (38 mol) oder Adrenalin (15 (mol). Das Wirkungsverhältnis für die Verbindung ist z. B.

1 : 10 für die durch arachidonsäureinduzierte Aggregation und 1 : 100 für die ADP-induzierte Aggregation im Vergleich mit biosynthetischen PGX.

Ein sehr interessanter Anstieg der Anti-Aggregationswirksamkeit folgt der 20-Methyl-Substitution sowohl in den 6ssH- als auch den 6aH-6, 9a-Oxyd-Stammverbindungen.

In ähnlicher Weise ist die 6ssH-13,14-Didehydro-20-methyl-Verbindung ein sehr wirksames Anti-Aggregationsmittel.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind daher besonders wertvoll bei Säugetieren zur Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation, zur Vorbeugung und Inhibierung der Thrombusbildung und zur Herabsetzung der Haftfähigkeit der Thrombozyten.

Daher sind sie wertvoll zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombosen und Myocardinfarkten, zur Behandlung der Arteriosklerose und im allgemeinen bei allen Syndromen, welche ätiologisch auf einem Lipoid-Ungleichgewicht oder Hyperlipidämie beruhen oder damit verbunden sind sowie zur Behandlung geriatrischer Patienten zur Verhindung cerebraler ischämischer Abschnitte, sowie zur Langzeitbehandlung nach einem Myocardinfarkt.

Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als Anti-Aggregationsmittel verabreicht werden, sind die Verabreichungswege die üblichen, oral, intravenös, subkutan und intramuskulär. In Notsituationen ist der bevorzugte Weg der intravenöse, mit Dosen die von 0,005 bis etwa 10 mg/kg/Tag variieren können. Die genaue Dose wird vom Zustand des Patienten, seinem Gewicht, seinem Alter und dem Verabreichungsweg abhängen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden auch auf ihre Uterus-kontraktile
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eines Kaninchens nach Eierstockentfernung waren die gleichen Verbindungen 5,9 bzw. 8,25mal so wirksam, wie PGF2 a (s. die nachstehende Tabelle).
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<tb>
<tb> in <SEP> vitro <SEP> in <SEP> vivo
<tb> Uterus <SEP> Ileum
<tb> PGFa <SEP> l <SEP> l <SEP> l <SEP>
<tb> 6 <SEP> aH-6, <SEP> 9 <SEP> a-Oxyd-16-m-chlor- <SEP>
<tb> phenoxy- <SEP> w-tetranor <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 6ssH-6, <SEP> 9a-Oxyd-16-m-CF3- <SEP>
<tb> phenoxy- <SEP> w-tetranor <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 25 <SEP>
<tb>

Die Tabelle zeigt, dass die Verbindungen eine stärkere Wirkung auf den Uterus als auf den Gastrointestinaltrakt aufweisen.

Diese Verbindungen, welche wertvoll zum Einleiten der Wehen, zum Abstossen toter Föten durch das schwangere (trächtige) Weibchen sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin sind, sind frei von den unerwünschten Nebenwirkungen der natürlichen Prostaglandine, wie Erbrechen und Durchfall.

Für diesen Zweck können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch intravenöse
Infusion mit einer Dosierung von etwa 0, 01/lg/kg/min bis zum Ende der Wehen verabreicht werden.
Bei der gleichen Dosierung erweitern die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen den Gebär- mutterhals und erleichtern einen therapeutischen Abortus und werden in dieser Situation vorzugsweise in Form von Vaginaltabletten oder Suppositorien verabreicht.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, insbesondere die Verbindung dl-6ssH-6, 9a- -Oxyd-16-m-chlorphenoxy-w-tetranor zeigen auch luteolytische Wirkung und sind daher nützlich zur Fertilitäts-Kontrolle.

Das 6ss H-6, 9 a-Oxyd und die 6aH-Isomeren wurden auch auf ihre Wirkung auf den Gastro- intestinaltrakt untersucht, um festzustellen : (a) eine zellschützende Wirkung gegen krankhafte
Veränderungen, welche durch nichtsteroidartige, entzündungswidrige Drogen verursacht werden, (b) die Fähigkeit Geschwüre zu verhüten, welche durch das Verfahren von Togagi-Okabe (Japan J. Pharmac. vol. 18, 9 [1968]) induziert wurden und (c) die antisekretorische Wirksamkeit gemäss
Shay et al Gastroenter. 26,906 (1954).

Die zellschützende Fähigkeit ist ein gemeinsames Zeichen aller Verbindungen. Beispielsweise ist das 6ssH-6, 9a-Oxyd, subkutan verabreicht, als gastrisches, antisekretorisches Mittel etwas aktiver (1, 5- bis 2mal) als das Vergleichs-PGE2.

Im allgemeinen wird die zellschützende Wirksamkeit der 6ssH-Verbindungen verdoppelt, wenn in der 13, 14-Stellung eine Acetylenbindung vorhanden ist ; sie wird vervierfacht, wenn eine 16- - Alkylgruppe, üblicherweise Methyl, in der 16 (S) -Konfiguration steht.
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Weiterhin tritt eine bedeutende orale antisekretorische Wirkung auf, wenn sich eine Methylgruppe in der C-15-Stellung des Stamm-6ssH-6, 9a-Oxyds oder in den 16, 16-Dimethylverbindungen befindet, wie im 6ash-6, 9ct-Oxyd-16-methyl-16-butoxy-M-tetranor-Derivat.

Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise mittels intravenöser Injektion oder Infusion, subkutan oder intramuskulär verabreicht. Bei der intravenösen Infusion variieren die Dosen von etwa 0, 1 gag bis etwa 500/lg/kg Körpergewicht/min. Die tägliche Gesamtdosierung, sei es durch Injektion oder durch Infusion, liegt im Bereich von 0, 1 bis 20 mg/kg, wobei die genaue Dose vom Alter, Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten bzw. des Tieres und dem Verabreichungsweg abhängt.

Zusätzlich sind die Verbindungen auch wertvoll zur Behandlung obstruktiver Lungenkrankheiten wie Bronchialasthma, da sie eine beträchtliche bronchodilatorische Wirksamkeit aufweisen.

Zur Behandlung obstruktiver Lungenleiden, z. B. Bronchialasthma, können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auf verschiedenen Wegen verabreicht werden : Oral in Form von Tabletten, Kapseln, überzogenen Tabletten oder in flüssiger Form als Tropfen oder Sirup ; rektal in Suppositorien ; intravenös, intramuskulär oder subkutan ; mittels Inhalation, als Aerosole oder Lösungen für Zerstäuber ; oder durch Einblasen in Pulverform.

Dosen im Bereich von 0, 01 bis 4 mg/kg können l-bis 4mal am Tag verabreicht werden, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängt. Zur Verwendung als Antiasthmatikum können die die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit andern antiasthmatischen Mitteln, wie sympathicomimetischen Drogen, wie Isoproterenol, Ephedrin, etc., Xanthinderivaten, wie Theophyllin und Aminophylline oder Corticosteroiden kombiniert werden.

Die Dosierungen zur Verwendung als hypotensive und vasadilatorische Mittel sind etwa die gleichen wie jene, welche für die Anti-Aggregationseffekte verwendet werden.

Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an Menschen oder Tiere in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien ; parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt wird ; mittels Inhalation in Form von Aerosolen oder Zerstäuber-Lösungen ; in Form von sterilen Implantaten zur verlängerten Wirkung ; oder intravaginal in Form von z. B. Bougies.

Die pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zubereitungen, welche die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten, können auf herkömmlichen Wegen hergestellt werden und herkömmliche Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.

Beispielsweise werden zur intravenösen Injektion oder Infusion sterile, wässerige, isotonische Lösungen bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässerigen oder nichtwässerigen Medien verwendet werden ; für Gewebe-Implantate wird eine sterile Tablette oder eine Silikongummi-Kapsel, welche die Verbindung enthält oder damit imprägniert ist, verwendet.

Herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel sind z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talkum Stearinsäure, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykol, Stärke, Gummiarabicum, Tragantgummi, Alginsäure oder Alginat, Lecithin, Polysorbate, pflanzliche Öle usw. Zur Verabreichung mittels eines Zerstäubers wird eine Suspension oder Lösung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes in Wasser, verwendet. Alternativ kann sich das pharmazeutische Präparat in Form einer Suspenion oder einer Lösung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung in einem der üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan befinden, welche aus einem unter Druck gesetzten Behälter, wie einer Aerosolbombe, verabreicht wird.

Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es notwendig sein, der pharmazeutischen Zubereitung einen Lösungsvermittler, wie Äthanol, Dipropylenglykol und/oder ein oberflächenaktives Mittel zuzufügen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie zu beschränken, wobei die Abkürzungen"THF","DME","DMSO","THP","EtzO"sich auf Tetrahydrofuran, Dimethoxy- äthan, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydropyranyl bzw. Äthyläther beziehen.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 35 g Mercuriacetat in Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren einer Lösung von 0, 54 g 5c, 13t-9a, lla, 15S-Trihydroxy-prostadiensäure-methylester-11, 15- - bis-THP-äther (PGF : a-bis-THP-äthermethylester) zugefügt. Nach 15 min Rühren werden 50 mg Natrium-Borhydrid in kleinen Anteilen zugefügt, das gebildete elementare Quecksilber wird durch Filtrieren entfernt und das Methanol unter Vakuum verdampft.

Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt ; die organische Phase wird nach Waschen mit Natriumbicarbonat und Neutralwaschen mit Wasser verdampft und ergibt 0, 51 g rohen 13t-11a, 15S-Dihydroxy-6 H-6 (9a)- - oxyd-prostensäure-methylester-11, 15-bis-THP-äther. Eine Lösung davon in 10 ml Aceton wird zu 8 ml 0, 2 n Oxalsäure zugefügt und während 6 h auf 40 bis 45 C erwärmt. Nach Entfernung des Acetons unter Vakuum wird die wässerige Suspension mit 3mal 15 ml Äthylacetat extrahiert.

Die organische Phase wird neutral gewaschen und zur Trockne verdampft. Der Rückstand (etwa 0, 45 g) wird an 50 g Silikagel adsorbiert und mit Äthyläther eluiert, wobei Fraktionen von 20 ml gesammelt werden. Aus den Fraktionen 11 bis 50 werden 0, 11 g 13t-1la, 15S-Dihydroxy-6aH-6 (9a)- -oxyd-prostensäure-methylester (Fp. = 67 bis 69 C) erhalten. Dann, nach einem Gemisch der
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16+111, 6 (EtOH). Das Massenspektrum der Verbindung zeigt die nachstehenden Peaks (M/e, Intensität, Struktur) :
336 7% [M-H2O]+, 318 3% [M-2H2O]+; 292 100% [M-H2O-44]+; 264 30% [M-HsO-CHCHCOzH] ;
235 4% [M-H2O-(CH2)4CO2H].

Das Massenspektrum des 6aH-Diastereoisomeren ist im wesentlichen ähnlich.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 0, 19 g 5c, 13t-9a, l1a, 15S-Trihydroxy-15-methyl-PGF2 a-methylester in 2, 5 ml THF wird zu 0, 3 g Mercuriacetat in 1, 5 ml Wasser/3, 0 ml THF zugefügt. Nach 30 min Rühren werden 60 mg Natrium-Borhydrid in 1, 2 ml Wasser der tiefgelben Suspension zugefügt. Sobald sich das Quecksilber abgetrennt hat, wird das Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt und die wässerige Suspension wiederholte Male mit Äthylacetat extrahiert.

Die organische Phase

ergibt nach dem Neutralwaschen und Verdampfen zur Trockne 0, 16 g Produkt, das durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wird und 0, 04 g 13t-11&alpha;,15S-Dihydroxy-6&alpha;H-6(9&alpha;)-oxyd-15-methyl- - PGFzCt-methylester, [a] D = + 6, 20 (CHCh) und 0, 034 g des 6ssH-6(9&alpha;)-Oxyd-Isomeren, [&alpha;]D = +19, 62 (CHCI3) ergibt.

Beispiel 3 : 0, 43 g 5c,13t-9&alpha;,15S-Dihydroxy-16R-methyl-prostadiensäure-methylester-15-dioxanyl- äther in 2, 5 ml Methanol werden mit einer Lösung von 0, 38 g Mercuribromid in Methanol umgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird während 15 min bei Raumtemperatur und über Nacht bei 0 C gehalten.

Der kristalline Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtrieren abgetrennt und ergibt 0, 36 g
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(9a)-6ssH-6(9&alpha;)-Oxyd-Diastereoisomeren.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 0, 55 g 5c-9&alpha;,11&alpha;,15S-trihydroxy-prostensäure-methylester in 2, 5 ml DME wird einer Lösung von 0, 5 g Mercuriacetat in 2 ml Wasser/4 ml DME zugesetzt. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0, 08 g Natrium-Borhydrid in 1, 2 ml Wasser behandelt, das Quecksilber abgetrennt, das DME unter Vakuum entfernt und der Rückstand mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne verdampft, an Silikagel adsorbiert und mit Äthyläther/Äthylacetat eluiert, um 0, 21 g 11a, 15S-Dihydroxy-6aH- -6(9&alpha;)-oxyd-prostensäure-methylester und 0, 18 g des 6ssH-6(9&alpha;)-Oxyd-Isomeren zu ergeben.

(M+ = 368, M-HzO = 350, M+-2H2O = 332, M-HsO-CHO = 306)
Beispiel 5 : Eine Lösung von 116 mg 5c-9&alpha;,11&alpha;,15S-Trihydroxy-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor- -prost-5-en-13-insäure-methylester-11,15-bis-THP-äther in 1, 5 ml Methanol wird mit 64 mg Mercuriacetat in 1,5 ml Methanol behandelt. Nach 10 min werden 25 mg Natrium-Borhydrid zugefügt.

Das Methanol wird unter Vakuum entfernt, das Quecksilber abgetrennt und das Produkt in Wasser/
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15S-Di-- äther ; dieser wird in 4 ml Aceton mit 2, 5 ml 0, 2 n Oxalsäure über Nacht bei 40 C behandelt. Nach Entfernen des Acetons unter Vakuum wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert.

Verdampfen des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand, der an Silikagel gereinigt wird (Eluierungsmittel : Äthyläther), um 28 mg 11&alpha;,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-20-19,18-trinor-6&alpha;H-6(9&alpha;)-oxyd-prost-13-
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des 6ssH-6(9&alpha;)-Oxyd-Isomeren werden aus der Umsetzung von 1, 01 molaren Äquivalenten Mercuriacetat (636 mg) in 10 ml Methanol und 1, 1 g 5c,13t-9&alpha;,11&alpha;,15S-Trihydroxy-16-methyl-16-butoxy- -20,19,18-trinor-prostadiensäure-methylester-11,15-bis-THP-äther in 5 ml Methanol erhalten. Die so hergestellte Quecksilberverbindung wird in situ durch vorsichtige Zugabe von 85 mg Natrium-Borhydrid in kleinen Anteilen reduziert. Die methanolische Lösung wird dann vom festen Rückstand dekantiert und eingeengt.

Es werden 10 ml 0, 2 n wässerige Oxalsäurelösung und 20 ml Aceton zugefügt und das erhaltene Gemisch wird während 12 h bei 50 C gehalten. Die organischen Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt und die erhaltene Lösung mit Natriumsulfat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 mal 5 ml 30%iger Ammoniumsulfat- - Lösung und 2, 5 ml Wasser gewaschen ; nach dem Trocknen über NA, SO, wird sie verdampft, um einen rohen Rückstand zu geben, der an Silikagel gereinigt wird, wobei ein Eluierungsmittel verwendet wird, das einen ansteigenden Bruchteil Benzolmethylacetat enthält, um die isomeren 6aH-6 (9a) -Oxyd und 6ssH-6 (9a)-Oxyd zu ergeben.

Aus der obigen Reaktion mit 16-m-Chlorphenoxy- - 16-p-fluorphenoxy-und 16-m-Trifluormethylphenoxy-5c, 13t-9 a, 11 a, 15S-trihydroxy-20, 19, 18, 17-te- tranor-prosta-5,13-diensäure-methylester-11,15-bis-THP-äther und dem analogen 17-Phenyl-18, 19, 20- -trinor-Derivat werden erhalten :

13t-11&alpha;,15S-Dihydroxy-6ssH-6(9&alpha;)-oxyd-17-phenyl-20,19,18-trinor-prostensäure-methylester, [a] D = +280 ;
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ss H-6 (9 a)-oxyd-16-m-chlorphenoxy-20, 19, 18, 17-tetranor-prostensäure-erhalten.

Beispiel 8 : 0, 12 g 13t-11&alpha;,15S-Dihydroxy-6ssH-6(9&alpha;)-oxyd-prost-13-ensäure-methylester in 6 ml Methanol werden mit 2 ml einer 0, 5n wässerigen Lösung von Lithiumhydrat umgesetzt. Nach 6 h wird das Methanol in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Die alkalische wässerige Phase wird durch Behandeln mit 4 ml 30%iger wässeriger NaH2 PO 4 -Lösung angesäuert und mehrere Male mit Äthyläther extrahiert. Die letzteren vereinigten Ätherextrakte werden mit 2 x 1 ml Wasser gewaschen und getrocknet ; Entfernung des Lösungsmittels ergibt 91 mg 13t-lla, 15S-Dihydroxy-6ssH-
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Verseifung der Ester aus den vorangehenden Beispielen zu den entsprechenden freien Säuren verwendet.

Beispiel 9 : 0, 11 g lla, 15S-Dihydroxy-6ssH-6 (9a)-oxyd-16S-methyl-prost-13-insäure in Methylenchlorid werden mit 1, 5 molaren Äquivalenten von Diazomethan in Methylenchlorid behandelt.

Nach 15 min wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand an Silikagel adsorbiert. Eluieren mit Äthyläther/Benzol (70 : 30) ergibt in der Reihenfolge 12 mg lla-Hydroxy-15S- -methoxy-6ssH-6(9&alpha;)-oxyd-16S-methyl-prost-13-insäure-methylester [[&alpha;]D = +24 (EtOH)] und 78 mg 11a, 15S-Dihydroxy-6ssH-6(9&alpha;)-oxyd-16S-methyl-prost-13-insäure-methylester [[&alpha;]D = +21, 5 (EtOH)].
EMI17.3

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

6ss-6 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zum Herstellen von neuen und bekannten bicyclischen Prostaglandinen der allgemeinen Formel EMI17.4 worin R (a) eine freie oder veresterte Carboxygruppe, <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 EMI18.2 ander verschiedenen Reste R', (c) eine Gruppe der-CHOH, EMI18.3 EMI18.4 EMI18.5 (f) den Rest -C=N darstellt, p gleich ist Null oder für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, q gleich ist 1 oder 2, EMI18.6 EMI18.7 EMI18.8 -C6-Alkoxy, Aryl-C, -C6-alkoxyR 2 und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden, jeder der untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R, und R, Wasserstoff, C, -C6 -Alkyl oder Fluor darstellt oder R, und R4 zusammen mit EMI18.9 bilden, jeder der untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Indices n,

und n 2 Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, X für-O-,-S-oder-(CH.)m-und der Bedeutung von Null oder 1 für m steht und EMI18.10 (a') Wasserstoff, (b') C1-C4-Alkyl, (c') einen gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-alkoxy zumindest einfach substituierten C 3 -Cg -cycloaliphatischen Rest, (d') gegebenenfalls durch Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyl und/oder CI-C6- - Alkoxy zumindest einfach substituiertes Aryl oder (e') einen gegebenenfalls durch Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyl und/oder C1-C6-Alkyl zumindest einfach substituierten gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest steht, <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 EMI19.2 EMI19.3 mit einem gemischten Hydrid mit Hydrazin hydriert oder mit Tri- (n-butyl)

-zinnhydrid, reduziert wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CH=CZa-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert wird, worin einer der Reste R2 und R s Wasserstoff und der andere Hydroxy ist und Y die Gruppe -CH=CZ2 - ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R 2 und R s zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe -CH=CZ2ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, in eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R2 und R5 Hydroxy und der andere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl.

C2-C4-Alkinyl oder Aryl ist, umgewandelt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R2 und Rs Hydroxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist und Y die Gruppe -CH=CZ2- ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste Rz und Rs CI -C6 -Alkoxy EMI19.4 wird und/oder, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Y die Gruppe -CH=CZ2- ist, wobei Z2 Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y die Gruppe -CH2CH2- ist, hydriert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Y die Gruppe -CH=CZ2- ist, wobei Z2 Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (I),

worin Y die Gruppe -C-C- ist, dehydrohalogeniert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R 2 und R 5 zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CH=CZz-ist, wobei Z2 Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R2 und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe -CH2CH2- ist, hydriert wird, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Rz und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CH=CZ2-ist, wobei Z2 Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R 2 und R s zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y EMI19.5 Formel (I), worin Ra und R s zusammengenommen eine Oxogruppe bilden, zu einer Verbindung der Formel (I),

worin einer der Reste R2 und Rs Wasserstoff und der andere Hydroxy ist, reduziert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R : und R s zusammengenommen eine Oxogruppe bilden, in eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste Ra und R 5 Hydroxy und der andere C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist, umgewandelt wird, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R2 und R, Hydroxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- - Alkinyl oder Aryl ist, zu einer Verbindung der Formel (I) veräthert wird, worin einer der Reste <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet,

verseift wird und/ oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz übergeführt wird und/oder gewüschtenfalls eine freie Verbindung der Formel (I) aus ihrem erhaltenen Salz freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren gespalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von neuen bicyclischen Prostaglandinen der allgemeinen Formel EMI20.2 worin EMI20.3 EMI20.4 EMI20.5 -C 12 -AlkylgruppeR 5 Wasserstoff oder CI -C6 -Alkyl darstellt, jeder der untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R 3 und R4 Wasserstoff, C, -Ce-Alkyl oder Fluor darstellt, n 2 Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, X für-O-,-S-oder-(CH )-mit der Bedeutung von Null oder 1 für m steht, und R e für (a') Wasserstoff, (b') Methyl, (c') einen gegebenenfalls durch C, -C s-Alkyl und/oder Ci-Ce-Alkoxy zumindest einfach substituierten C3-C9-cycloaliphatischen Rest, (d') gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl,

Ct-Ce-Alkyl und/oder CI-C,- - Alkoxy zumindest einfach substituiertes Aryl oder (e') einen gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Cl-Ce-Alkyl und/oder C, -C s -Alkoxy zumindest einfach substituierten gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest steht, wobei die den Rest R aufweisende Seitenkette und das an die gleiche Stelle gebundene Wasserstoffatom zueinander in trans-Stellung stehen, sowie von pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch brauchbaren Salzen und Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 EMI21.2 bindung gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden und worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)

mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R verestert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) mit der Bedeutung einer veresterten Carboxygruppe für R verseift und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R in ein Salz übergeführt und/ oder ein Gemisch von Diastereoisomeren oder ein racemisches Gemisch in die Bestandteile getrennt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von neuen bicyclischen Prostaglandinen der allgemeinen Formel EMI21.3 worin EMI21.4 EMI21.5 EMI21.6 EMI21.7 <Desc/Clms Page number 22> d) einer der Reste R2 und R5 für C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl oder Aryl- - C t-C -alkoxy steht, EMI22.1 EMI22.2 und für die einzelnen Punkte a) bis f) die jeweils übrigen Symbole in Formel (Ib) die in Anspruch 1 für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, sowie von pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch brauchbaren Salze und Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI22.3 worin Q Halogen oder eine Gruppe wv Hg (+) Z (-), wobei Z (-) OH (-)

oder ein Säureanion ist und unter Berücksichtigung der obigen Punkte a) bis f) R, p, q, Ri, Y, R2, Rs, Ra, Rt, n , nz, X und R s der obigen Definition entsprechen, z. B. mit einem gemischten Hydrid, mit Hydrazinhydrat oder mit Tri- (n-butyl)-zinnhydrid, reduziert wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), worin R : und R s zusammengenommen eine Oxogruppe bilden EMI22.4 falls eine erhaltene Verbindung der Formel (Ib), worin einer der Reste R 2 und R 5 Hydroxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist und Y die Gruppe-CH=CZ2-ist, wobei Z2 der obigen Definition entspricht, zu einer Verbindung der Formel (Ib), worin einer der Reste R :

und R3 C1-C6-Alkyl oder Ar-Ci-Ce-alkoxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist, und Y die Gruppe -CH=CZ2ist, wobei Za der obigen Definition entspricht, veräthert wird und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (Ib), worin Y die Gruppe-CH=CZt-ist, wobei Z, Wasserstoff EMI22.5 hydrohalogeniert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (Ib), worin R : und R : zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CH=CZ :- ist, wobei Za Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel (Ib), worin R :

und R s zusammengenommen eine <Desc/Clms Page number 23> Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CHzCH :- ist, hydriert wird, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (Ib), worin R2 und R 5 zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe -CH=CZ2 - ist, wobei Z2 Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (Ib), worin R und R 5 zusammengenommen eine Oxogruppe bilden und Y die Gruppe-CC-ist, dehydrohalogeniert wird, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (Ib), worin R2 und Rs zusammengenommen eine Oxogruppe bilden, zu einer Verbindung der Formel (Ib), worin einer der Reste R2 und R 5 Wasserstoff und der andere Hydroxy ist reduziert wird,

oder gewünschten- EMI23.1 und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (Ib), worin einer der Reste R2 und R 5 Hydroxy und der andere Wasserstoff, C1-C6-Alkyl C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Aryl ist, zu einer Verbindung der Formel (Ib) veräthert wird, worin einer der Reste R2 und Rs CI-C6- - Alkoxy oder Ar-CI-Ci-alkoxy und der andere Wasserstoff C1-C6-Alkyl C2-C6-Alkenyl, C2-C5Alkinyl oder Aryl ist und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (Ib), worin R eine freie Carboxygruppe bedeutet, verestert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (Ib), worin R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, verseift wird und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (Ib) in ein Salz übergeführt und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung der Formel (Ib)

aus ihrem erhaltenen Salz freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren gespalten wird.