CH636096A5 - Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. - Google Patents

Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH636096A5
CH636096A5 CH4978A CH4978A CH636096A5 CH 636096 A5 CH636096 A5 CH 636096A5 CH 4978 A CH4978 A CH 4978A CH 4978 A CH4978 A CH 4978A CH 636096 A5 CH636096 A5 CH 636096A5
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CH
Switzerland
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carbon atoms
formula
dihydroxy
prost
oxid
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CH4978A
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Carmelo Gandolfi
Carlo Passarotti
Alessandro Andreoni
Angelo Fumagalli
Franco Faustini
Roberto Ceserani
Maria Maddalena Usardi
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Erba Farmitalia
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der Formel
Z1
Ì
H ÇH-(CH2) -R
'CCH2)q
R,
y
R-
r
/ ^y-C~(CH2)n -C-X-CCH2)n^-R6
R
i
Rr
'i 5
R.
65
■5 "4 •
worin R (a) eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, (b) eine Gruppe der Formel
OR'
/
-C-OR'
\>R'
636 096
worin jedes der Symbole R', die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, (c) Hydroxymethyl, (d) eine Gruppe der Formel
-CON
R
/ a
\
R,
worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, (e) den Rest der Formel
-C
\
N-
NH N
oder (f) Cyano bedeutet, Z] Wasserstoff oder Halogen bedeutet, p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, q 1 oder 2 bedeutet, R, Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Acyloxy bedeutet, Y für -CH2CH2-, -C=C-,
H Z0
\ /
(eis)
H
/
oder
(trans)
mehrere aus Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
5 Die Erfindung bezieht sich auchauf die optischen Antipoden, d.h. die Enantiomere, die racemischen Gemische der optischen Antipoden, die geometrischen Isomeren und deren Gemische und die Gemische der Diastereomeren der Verbindungen der Formel I.
io In den Formeln in dieser Beschreibung bedeutet die punktierte Linie, dass ein an den Cyclopentanring gebundener Substituent in der a-Konfiguration vorliegt, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes, ein an das bicyclische 2-Oxasystem gebundener Substituent in der endo-Konfiguration vorliegt und ein an die Kette 15 gebundener Substituent in der S-Konfiguration vorliegt; die keilförmige ausgezogene Linie bedeutet, dass ein an den Cyclopentanring gebundener Substituent in der ß-Konfiguration vorliegt, d. h. oberhalb der Ebene des Ringes, ein an das bicyclische 2-Oxasystem gebundener Substituent in der exo-Konfiguration 20 vorliegt und ein an eine Kette gebundener Substituent in der R-Konfiguration vorliegt; die gewellte Linie bedeutet, dass ein Substituent keine definierte stereochemische Identität hat, d.h. dass ein an den Cyclopentanring gebundener Substituent sowohl in der a- als auch in der ß-Konfiguration vorliegen kann, ein an das bicyclische 2-Oxasystem gebundener Substituent sowohl in der endo- als auch in der exo-Konfiguration vorliegen kann und ein an eine Kette gebundener Substituent sowohl in der S- als auch in der R-Konfiguration vorliegen kann.
In den Verbindungen der obigen Formel I ist der Ring B cis-30 ständig an den Cyclopentanring A anelliert, und die beiden durch die punktierten Linien angegebenen Bindungen liegen beide in der a-Konfiguration bezüglich des Ringes A vor.
Die ß-ständig an den Cyclopentanring A gebundene Seitenkette liegt in trans-Konfiguration bezüglich des a-ständig anel-lierten heterocyclischen Ringes B vor, und demzufolge ist sie ein exo-Substituent bezüglich des bicyclischen 2-Oxasystems.
Das Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes B, das die Seitenkette der Formel
25
35
steht, wobei Z2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, eines der Symbole R2 und R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet und das andere Hydroxyl , Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest bedeutet oder R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden, jedes der Symbole R3 und R4, diegleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeutet oder R3 und R4zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
40
«CH-(CH2)p-R
45 trägt, trägt auch ein Wasserstoffatom. Wenn die Seitenkette der Formel
50
-C-II
CH,
oder
■CH-(CH?) -R
^ ir bilden, jedes der Symbole nj und n2, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -(CH2)m-bedeutet, wobei m 0 oder 1 bedeutet, und R6 (a') Wasserstoff, (b') Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (c') einen cycloalipha-tischen Rest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, (d') Aryl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, oder (e') einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der unsubstituiert oder durch einen oder in der endo-Konfiguration bezüglich des bicyclischen 2-Oxasy-stems vorliegt, ist das genannte Wasserstoffatom ein exo-Substi-5 tuent, und seine absolute Konfiguration wird mit ß bezeichnet, während das genannte Wasserstoffatom ein endo-Substituent ist und seine absolute Konfiguration mit a bezeichnet wird, wenn die Seitenkette der Formel
60
51
-CH-(CH„) -R 2 P
in der exo-Konfiguration vorliegt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen die Seitenkette der Formel
636 096
^-ch-(ch0) -r 2 p in der exo-Konfiguration vorliegt, wobei das an das gleiche Kohlenstoffatom des Ringes B gebundene Wasserstoffatom notwendigerweise die absolute a-Konfiguration hat, werden als 6aH-6,9a-Oxyd-prostansäurederivate (Formel I, q=l) bzw. 5ccH-5,9a-Oxyd-prostansäurederivate (Formneil, q=2) bezeichnet (Prostaglandinnumerierung), während die Verbindungen, bei denen die Seitenkette der Formel
CH-(CH2)p-R
in der endo-Konfiguration vorliegt, wobei das an das gleiche Kohlenstoffatom des Ringes B gebundene Wasserstoffatom notwendigerweise die absolute ß-Konfiguration hat, als 6ßH-6,9oc-Oxyd-prostansäurederivate (Formel I, q=l) bzw. 5ßH-5,9a-Oxad-prostansäurederivate (Formell, q=2) bezeichnet werden (Prostaglandinnumerierung). Man kann aber auch die 6aH-6,9a-Oxyd-prostansäurederivate als (2'-Oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yl)-alkansäurederivate, die 5aH-5,9a-Oxyd-prostansäure-derivate als (2'-Oxa-bicyclo-[4,3,0]-nonan-3'-exo-yl)-alkansäu-rederivate, die 6ßH-6,9a-Oxyd-prostansäurederivate als (2'-Oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-endo-yl)-alkansäurederivateund die 5ßH-5,9a-Oxyd-prostansäurederivate als (2'-Oxa-bicyclo-[4,3,0]-nonan-3'-endo-yl)-alkansäurederivate bezeichnen. Die 6aH-6,9a-Oxyd-prostansäurederivate und die 5<xH-5,9a-Oxyd-prostansäurederivate haben eine höhere chromatographische Beweglichkeit (d. h. einen höheren RrWert) und ein weniger positives Drehungsvermögen ([a]D) als die entsprechenden 6ßH-6,9a-Oxydderivate bzw. 5ßH-5,9a-Oxydderivate.
Alle obigen Bezeichnungen beziehen sich auf die natürlichen Verbindungen; die d,l-Verbindungen sind Gemische, die äqui-molare Mengen von nat-Verbindungen mit der oben angegebenen absoluten Konfiguration und von ent-Verbindungen, die Spiegelbilder der ersteren Verbindungen sind, enthalten; in den ent-Verbindungen ist die stereochemische Konfiguration bei allen Asymmetriezentren entgegengesetzt zu der Konfiguration der natürlichen Verbindungen, und dies wird durch die Vorsilbe «ent» angegeben.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxy-gruppen sind verzweigte oder unverzweigte Gruppen.
Vorzugsweise ist R eine freie, als Salz vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe.
Die Aralkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest ist vorzugsweise Benzyloxy.
Die Arylgruppe ist vorzugsweise Phenyl, a-Naphthyl oder ß-Naphthyl.
Die Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Trifluormethyl.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl.
Die Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy, Äthoxy oder Propoxy.
Die Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Vinyl.
Die Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Äthinyl.
Wenn R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, bedeutet es vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COORc, worin Rc einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl,
Äthyl, Propyl oder Heptyl, oder einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Allyl, bedeutet.
Z, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Wenn Z] Halogen bedeutet, ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.
p ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Wenn R, Acyloxy bedeutet, stellt es vorzugsweise Alkanoyl-oxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy oder Propionyloxy, oder Benzoyloxy dar.
Wenn Z2 Halogen bedeutet, ist es vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.
Vorzugsweise bedeuten R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Fluor.
n, bedeutet vorzugsweise 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ; n2 bedeutet vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Wenn R6 einen cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise ein Cycloalkylrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-heptyl, oder ein Cycloalkenylrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
Wenn R6 einen heterocyclischen Ring darstellt, kann es entweder ein monocyclischer oder ein bicyclischer Heterocyclus sein und enthält mindestens ein Heteroatom, das aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt ist.
Beispiele von bevorzugten monocyclischen Heterocyclen sind Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxa-zolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyrida-zinyl.
Beispiele von bevorzugten bicyclischen Heterocyclen sind 2-0xa-bicyclo-[3,3,0]-octyl, 2-Oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonyl, 2-Thia-bicyclo-[3,3,0]-octyl, 2-Thia-bicyclo-[3,4,0]<ionyl und deren aromatische Analoge.
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Verbindungen der Formell können z. B. mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen gebildete Salze sein. Pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind entweder anorganische Basen, wie z. B. Alkalimetall-hydroxyde und Erdalkalimetallhydroxyde sowie Aluminiumhydroxyd und Zinkhydroxyd, oder organische Basen, z. B. organische Amine, wie z. B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethyl-amin, Äthylamin, Dibutylamin, N-Methyl-N-hexylamin, Decyl-amin, Dodecylamin, Allylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexyl-amin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyl-äthylamin, ß-Phe-nyl-äthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin sowie die Alkylderivate der zuletzt genannten vier Basen, Monoäthanolamin, Diäthanol-amin, Triäthanolamin, Äthyl-diäthanolamin, N-Methyl-äthanol-amin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, N-Phenyläthanolamin, Galactamin, N-Methyl-glucamin, N-Methyl-glucosamin, Ephedrin, Procain, Dehydroabietylamin, Lysin, Arginin, und andere a- oder ß-Aminosäuren. Bevorzugte erfindungsgemässe Salze sind Salze von Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -COORd darstellt, worin Rd ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation ist, das sich von einer der oben erwähnten Basen ableitet.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind 6ßH-6,9a-Oxydverbindungen und 5ßH-5,9a-Oxydverbindungen der Formel I, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet und R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet. Die Vorsilben nor-, dinor-, trinor-, tetranor- usw. werden verwendet, um Verbindungen der Formel I zu bezeichnen, bei denen die an den Cyclopentanring A gebundene Seitenkette 1,2,3,4 usw. Kohlenstoffatome kürzer ist als die analoge Kette der natürlichen Prostaglandine.
Spezifische Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
636 096
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-insäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostansäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-prost-13-en-
säure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-prost-13-in-säure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-prostansäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15,2Ü-dimethyl-prost-
13-ensäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15,20-dimethyl-prost-13-in-säure,
6ßH-6,9a-C)xyd-lla,15S-dihydroxy-15,20-dimethyI-prostan-säure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-en-säure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-in-säure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prostansäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-prost-13-ensäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-prost-13-insäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-prostansäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-15-methyl-prost-13-ensäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-15-methyl-prost-13-insäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-15-methyl-prostansäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-15,2Ö-dimethyl-prost-13-en-
säure,
6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-15,20-dimethyl-prost-13-insäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-15,20-dimethyl-prostansäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-2Ü-methyl-prost-13-ensäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-20-methyl-prost-13-insäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-15S-hydroxy-20-methyl-prostansäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-en-
säure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-14-chlor-prost-13-en-säure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-14-brom-15-methyl-prost-13-ensäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-14-brom-20-methyl-prost-13-ensäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-14-brom-15,20-dime-thyl-prost-13-ensäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-methyl-16-butoxy-20,19,18-trinor-prost-13-ensäure, 13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-prost-13-ensäure und die einzelnen
16(S)- und 16(R)-Fluorisomeren,
13t-6ßH-6,9a-C)xyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-prost-13-ensäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-20,19,18-5 trinor-prost-13-insäure, 13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-phenoxy-20,19,18,17-tetranor-13-ensäure und die p-Fluor-, p-Chlor-, p-Methoxy-, o-Fluor-, m-Fluor-, m-Trifluormethyl- und m-Chlor-phenoxyanalogen davon, io 13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-(2'-tetrahydrofuryl)-20,19,18-trinor-prost-13-ensäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-l la, 15S-dihydroxy-17-(2'-tetrahydro-thienyl)-20,19,18-trinor-prost-13-ensäure, 13t-6ßH-6,9a-C)xyd-lla,15S-dihydroxy-20-äthyl-prost-13-en-15 säure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-benzyloxy-20,19,18,17-tetranor-13-ensäure und die p-Fluor-, p-Chlor-, p-Methoxy-, o-Fluor-, m-Fluor-, m-Trifluormethyl- und m-Chlor-benzyloxyanalogen davon, 20 13t-5ßH-5,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure, 5ßH-5,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostansäure, 5ßH-5,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-insäure, 13t-5ßH-5,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-ensäure,
25 13t-5ßH-5,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-ensäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-ensäure,
13t-6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-ensäure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-in-säure,
6ßH-6,9a-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-in-säure
35 sowie die 5-Brom-, 5-Jod- und 5-Chlor-Analoge aller oben aufgeführten 6ßH-6,9a-Oxydderivate sowie die 4-Brom-, 4-Jod-und 4-Chlor-AnaIoge aller oben aufgeführten 5ßH-5,9a-Oxyd-derivate und die 15R-Epimeren, die 15-Oxoderivate und die 6aH- und 5aH-Diastereomeren aller oben aufgeführten Verbin-40 düngen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach den in den Ansprüchen 22 bis 35 definierten Verfahren hergestellt.
Die Schutzgruppen, d. h. Äthergruppen, sind unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. durch saure Hydrolyse, in Hydro-45 xylgruppen überführbar. Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Die bevorzugten Gruppen entsprechen den Formeln
30
(CH3)3-SiO-,
Alk
•0
-O
N~-w oder
OAlk worin W Sauerstoff oder Methylen bedeutet und Alk eine Niederalkylgruppe bedeutet.
Die bei der Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel IV nachfolgend besprochene Cyclisierung einer Verbindung der
65 Formel VI in Gegenwart eines Halogenierungsmittels kann ein Gemisch von 4 Komponenten-d. h. Verbindungen der Formell, worin Zj Halogen bedeutet-ergeben, das aus einem Paar von Diastereomeren, bei denen die Seitenkette der Formel
636 096
10
—f-(cVp-R zi in der exo-Konfiguration vorliegt und die sich voneinander hinsichtlich der S- oder R-Konfiguration des Halogenatoms Zi unterscheiden, und einem Paar von Diastereomeren, bei denen die Seitenkette der Formel
,—.CH- (CH„) -R w
2 p zi in der endo-Konfiguration vorliegt und die sich voneinander hinsichtlich der S- oder R-Konfiguration des Halogenatoms unterscheiden, bestehen. 15
Während die chromatographische Beweglichkeit (Rf) des endo-Isomeren sich von der chromatographischen Beweglichkeit des exo-Isomeren deutlich unterscheidet, ist der Unterschied des RfWertes zwischen 2 endo-Isomeren (oder exo-Isomeren), die sich voneinander nur hinsichtlich der S- oder R-Konfiguration 20 des Substituenten Zj unterscheiden, sehr gering.
Das Paar von Diastereomeren, bei denen die Kette der Formel
CH-(CH,) -R
i 2 P
25
30
in der exo-Konfiguration vorliegt, kann von dem Paar von Diastereomeren, bei denen die genannte Kette in der endo-Konfiguration vorliegt, durch fraktionierte Kristallisation, z. B. aus Diäthyläther, aber vorzugsweise durch präparative Dünnschichtchromatographie, durch Säulenchromatographie oder durch Flüssigkeitschromatographie mit hoher Geschwindigkeit, 35 getrennt werden.
Die Trennung durch präparative Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie wird vorzugsweise auf einem Träger aus Kieselgel oder Magnesiumsilikat mit Methylenchlorid, Diäthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat, Benzol, 4Q Methylacetat, Cyclohexan oder deren Gemischen als Eluierungs-lösungsmittel ausgeführt.
Die reduktive Enthalogenierung einer Verbindung der Formel I, worin Zj Halogen bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin Z\ Wasserstoff bedeutet, wird durch Reduktion, z. B. mit Chromacetat oder einem Hydrid, wie Tri-(n-butyl)-zinnhydrid, oder durch katalytische Hydrierung ausgeführt.
Wenn man eine Verbindung der Formel I zu erhalten wünscht, worin Y eine Gruppe der Formel -C=C- oder -CH=CZ2- darstellt, wird die Enthalogenierung nur durch Reduktion, z. B. mit Tri-(n-butyl)-zinnhydrid oder Chromoacetat, ausgeführt.
Wenn man eine Verbindung der Formel I, worin R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bedeuten, durch Enthalogenierung einer Verbindung der Formel I, worin Z\ Halogen bedeutet, zu erhalten wünscht, sollte die Reaktionsdauer eine halbe Stunde nicht übersteigen.
Wenn die reduktive Enthalogenierung mit Chromacetat ausgeführt wird, wird dieses Reagens unter Rühren zu einer gekühlten Lösung der Verbindung der Formel I, worin Z] Halogen bedeutet, in einem Gemisch aus Äthanol und wässrigem Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 bis 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, und zwar nach dem in J. Am. Chem. Soc. 76,5499 (1954) beschriebenen Verfahren.
Wenn die Enthalogenierung mit Tri-(n-butyl)-zinnhydrid ausgeführt wird, werden ca. 1,2 Äquivalente des Reduktionsmittels pro Äquivalent der Verbindung der Formel I, worin Z| Halogen bedeutet, verwendet. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion
45
50
sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oderToluol; die Temperaturen liegen vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 70° C. Vorzugsweise wird die Reaktion bei ca. 55° C in Benzol ausgeführt und dauert ca. 12 Stunden.
Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin Z, Halogen bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin Z| Wasserstoff bedeutet und Y die Gruppe -CH2CH2-darstellt, kann entweder bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen dieser Verbindung, z.B. auf 30 bis 60° C, entweder unter Atmosphärendruck oder unter Überdruck, z. B. bei 1,1 bis2 Atmosphären, in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platin auf Kohle oder Calciumcarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, z. B. Ammoniumacetat oder Ammoniumpropionat, ausgeführt werden.
Durch die reduktive Enthalogenierung wird eine Verbindung der Formel I, worin Zj Halogen bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin Zj Wasserstoff bedeutet, übergeführt und daher verliert das Kohlenstoffatom, das den Substituenten Z, trägt, während der Enthalogenierung seine Asymmetrie.
Demzufolge ist die Anzahl der möglichen Diasteromeren, die in dem Enthalogenierungsreaktionsgemisch enthalten sind, geringer als die Anzahl der Diastereomeren, die in dem Reaktionsgemisch der Cyclisierungin Gegenwart eines Halogenie-rungsmittels enthalten sind. Wenn die reduktive Enthalogenierung direkt mit dem Gemisch der vier Diastereomeren ausgeführt wird, die bei dem Prozess der Cyclisierung in Gegenwart eines Halogenierungsmittels erhalten wurden, wird ein Gemisch von nur zwei Diastereomeren der Formel I, worin Zx Wasserstoff bedeutet, erhalten, die sich voneinander durch die exo- oder endo-Konfiguration der Seitenkette der Formel —CH2-(CH)P-R unterscheiden. Wenn die reduktive Enthalogenierung mit einem einzigen Paar von Diastereomeren der Formel I ausgeführt wird, bei denen die Seitenkette der Formel
CH-(CH0) -R j 2 P
worin Zj Halogen bedeutet, in der exo- oder in der endo-Konfiguration vorliegt und die sich voneinander hinsichtlich der S- oder R-Konfiguration von Zj unterscheiden, dann wird nur ein Isomer der Formell, worin Zj Wasserstoff bedeutet, besteht, bei dem die Seitenkette der Formel CH2-(CH2)p-R in der exo-
oder in der endo-Konfiguration vorliegt.
Wenn ein Gemisch der obigen Diastereomeren erhalten wird, können die einzelnen Diastereomeren leicht durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie getrennt werden, wie oben für die Trennung der Diastereomeren, worin Zx Halogen bedeutet, beschrieben wurde.
Wenn E in der Verbindung der Formel V eine Gruppe der
Formel
55
60
65
0
f
(Re°)2p-
bedeutet, worin Re Aryl bedeutet, ist dieses vorzugsweise Phenyl, und wenn Re Alkyl bedeutet, ist es vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Reaktion zwischen einem Aldehyd der Formel IV und einer Verbindung der Formel V wird mit einem Überschuss der Verbindung der Formel V ausgeführt^. B. mit mindestens 1,01 molaren Äquivalenten der Verbindung der Formel V pro Mol der Verbindung der Formel IV.
Es kann ein beliebiges inertes Lösungsmittel verwendet werden, wie lineare und cyclische Äther, z.B. Äthyläther, Tetrahy-
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drofuran, Dioxan oderDimethoxyäthan, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. n-Heptan, n-Hexan, Benzol oderToluol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Tetrachloräthan, und auch Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann zwischen dem Gefrierpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen.
Wenn die Reaktion mit einer Verbindung der Formel V ausgeführt wird, worin E eine Gruppe der Formel
0 *
lRe0)£-
bedeutet, ist die bevorzugte Temperatur Raumtemperatur, d. h. ca. 10 bis ca. 25°C, und wenn die Reaktion mit einer Verbindung der Formel V ausgeführt wird, worin E eine Gruppe der Formel (C6H5)3P(±) bedeutet, ist die bevorzugte Temperatur die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Das Produkt der Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V ist ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel I, worin Y trans-CHNCZ^ bedeutet, und einer Verbindung der Formel I, worin Y cis-CH=CZ2" bedeutet, und zwar in einem Verhältnis zwischen annähernd 90:10 und 95:5.
Die Verbindung der Formel I, worin Y trans-CH=CZ2- bedeutet, kann aus dem Gemisch durch Kristallisation mit einem geeigneten Lösungsmittel abgetrennt werden, während die Verbindung der Formel I, worin Y cis-CH=CZ2- bedeutet, durch Einengen der Mutterlauge und anschliessende chromatographische Trennung des Rückstandes entweder durch Säulenchromatographie oder durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel oder Magnesiumsilikat als Träger und z. B. Methylenchlorid, Diäthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat, Benzol oder Cyclohexan oder deren Gemischen als Eluierungslösungsmittel erhalten werden kann.
Die Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen kann durch milde saure Hydrolyse erfolgen, z. B. mit einer Mono- oder Poly-carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, das Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimeth-oxyäthan oder ein niederer aliphatischer Alkohol sein kann, oder mit einer Sulfonsäure,z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. trockenem Methanol oder trockenem Äthanol, oder mit einem Polystyrol-sulfonsäure-harz, ausgeführt werden. Z. B. wirdeine 0,1-normale bis 0,25-normale Poly-carbonsäure, wie Oxalsäure oder Zitronensäure, in Gegenwart eines zweckmässig niedrigsiedenden Colösungsmittels, das mit Wasser mischbar ist und am Ende der Reaktion leicht im Vakuum entfernt werden kann, verwendet.
Die fakultative Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden und Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2-bedeutet und eines der Symbole R2 und R5 Wasserstoff und das andere Hydroxyl bedeutet, einerseits und die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden und Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet; in eine Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet und eines der Symbole R2 und R5 Hydroxyl bedeutet und das andere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet, andererseits müssen als verschiedene Anwendungen einer einzigen Reaktion angesehen werden,die eine polare 1,2-Addition an die Carbonylgruppe darstellt.
Die fakultative Reduktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden und
Y eine Gruppe der Formel -CH= CZ2- bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2-bedeutet und worin eines der Symbole R2 und R5 Wasserstoff bedeutet und das andere Hydroxyl bedeutet, wird vorzugsweise 5 mit Alkalimetall-oder Erdalkalimetallborhydriden, vorzugsweise Natrium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Zinkborhydrid, ausgeführt, wobei man 0,5 bis 6 Mol des Reduktionsmittels pro Mol der Verbindung der Formel I verwendet. Die Reduktion kann entweder in wässrigen oder in wasserfreien 10 inerten Lösungsmitteln, wie linearen oder cyclischen Äthern, z. B. Äthyläther, Tetrahy drofuran, Dimethoxyxäthan oder Dioxan, oder aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. n-Heptan oder Benzol, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylendichlorid, oder hydroxylierten Lösungs-15 mittein, z. B. Äthanol, Methanol oder Isopropanol, oder Gemischen dieser Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen annähernd 40° C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen, aber die bevorzugten Temperaturen liegen im Bereich von ca. —20 bis ca. +25°C. 20 Diese Reduktion führt zu einem Gemisch der beiden epimeren Alkohole, nämlich des S-Alkohols der Teilformel
,.-OH
25
und des R-Alkohols der Teilformel
30
^OH ""'H
aus dem die einzelnen Epimeren gewünschtenfalls durch fraktionierte Kristallisation, z. B. mit Diäthyläther, n-Hexan, n-Heptan oder Cyclohexan, vorzugsweise aber durch Chromatographie auf 35 Kieselgel- oder Magnesiumsilikatsäulen oder durch präparative Dünnschichtchromatographie mit z. B. Kieselgel, wobei man z. B. mit Methylenchlorid, Äthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat, Methylacetat, Benzol, Cyclohexan oder Gemischen dieser Lösungsmittel eluiert, oder durch Flüssigkeitschromatographie 40 mit hoher Geschwindigkeit, abgetrennt werden können.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden und Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R2 und R5 Hydroxyl bedeutet 45 und das andere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet und Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet, kann durch Behandlung mit einem Gri-gnardreagens der Formel R"'-MgHal, worin Hai Halogen, vor-50 zugsweise Brom oder Jod, bedeutet und R'" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl, vorzugsweise Methyl, Vinyl, Äthinyl oder Phenyl, bedeutet, ausgeführt werden. Die Grignardreaktion wird mit 1,05 bis 2 Mol des Magne-55 siumderivates pro Mol Keton ausgeführt, wobei man in wasserfreien Lösungsmitteln, die lineare oder cyclische Äther, z. B., Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oderDimethoxyäthan, oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B, n-Heptan, n-Hexan, Benzol oderToluol, sein können, beiTempe-60 raturen von annähernd —70° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels arbeitet. Die bevorzugten Temperaturen liegen im Bereich zwischen —60 und +10°C.
Die fakultative Verätherung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet und eines 65 der Symbole R2 und R5 Hydroxyl bedeutet und das andere Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin Y
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eine Grappe der Formel -CH=CZ2- bedeutet und eines der Symbole R2 und R5 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy bedeutet und das andere Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet, kann z.B. durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls arylsubstitu-ierten Diazoalkan in Gegenwart eines Katalysators, wie Fluoro-borsäure oder Bortrifluorid, und in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder durch Reaktion der freien oder als Salz vorliegenden Hydroxylgruppe mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Silberoxyd, und in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethyl-formamid, ausgeführt werden.
Die fakultative Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet, worin Z2 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formell, worin
Y die Gruppe -CH2-CH2- bedeutet, wird z. B. katalytisch, vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, in Gegenwart von Platin oder Palladium auf Kohle als Katalysator bei Temperaturen von ca. —40° C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Wenn man Verbindungen der Formel I zu erhalten wünscht, worin Zj Halogen bedeutet und Y die Gruppe -CH2-CH2- bedeutet, wird die Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von ca. —40 bis ca. — 20° C ausgeführt.
Die fakultative Halogenwasserstoffabspaltung aus einer Verbindung der Formel I, worin Z1 Wasserstoff bedeutet und Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet, worin Z2 Halogen bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Zj Wasserstoff bedeutet und Y die Gruppe -C=C- bedeutet, kann unter Verwendung eines Halogenwasserstoffabspal-tungsmittels ausgeführt werden, das vorzugsweise einDimethyl-sulfinylcarbanion der Formel CHjSOCH^"', Diazabicyclounde-cen, Diazabicyclononen oder ein Amid oder ein Alkoholat eines Alkalimetalles ist. Pro Mol der Verbindung der Formel I, worin
Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet, worin Z2 Halogen bedeutet, können 1,5 bis 1,8 molare Äquivalente des basischen Halogenwasserstoffabspaltungsmittels verwendet werden.
Diese Halogenwasserstoffabspaltung wird vorzugsweise in Abwesenheit von atmosphärischem Sauerstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäureamid, einem linearen oder cyclischen Äther, z. B. Dimethoxyäthan, Tetrahy drofuran oderDioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, oder flüssigem Ammoniak oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen dem Verflüssigungspunkt des Ammoniaks und annähernd 100°C liegen, aber die bevorzugte Temperatur ist Raumtemperatur.
Je nach dem Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und dem angewandten Molverhältnis zwischen dem Reagens und der Verbindung kann die Reaktionsdauer einige Minuten bis mehrere Stunden betragen.
Die fakultative Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden und Y für -CH2-CH2- oder-C=C- steht, zu einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R2 und R5 Wasserstoff bedeutet und das andere Hydroxyl bedeutet und Y für -CH2-CH2- oder -C=C-steht, kann wie oben für die analoge Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden und Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet, beschrieben ausgeführt werden.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 zusammen die Oxogruppe bildet und Y für -CH2-CH2- oder -C=C- steht, in eine Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R2 und R5 Hydroxyl bedeutet und das andere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet, kann unter den oben für die analoge Überführung von Verbindungen der Formel I, worin Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2- bedeutet, beschriebenen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden.
Auch die fakultative Verätherung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R2 und R5 Hydroxyl bedeutet und das andere Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet und Y für -CH2-CH2-oder -C=C- steht, kann so ausgeführt werden, wie dies oben für die Verätherung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R2 und R5 Hydroxyl bedeutet und das andere Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet und Y eine Gruppe der Formel -CH=CZ2-bedeutet, beschrieben wurde.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I sowie die Bildung eines Salzes einer Verbindung der Formel I, die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz und die Abtrennung der Isomeren aus einem Gemisch können nach bekannten Verfahren ausgeführt werden.
So kann z.B. eine Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R2 und R5 Wasserstoff bedeutet und das andere Hydroxyl bedeutet, durch Oxydation in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden. Die Oxydation kann durch Behandlung mit einem Über-schuss von aktiviertem Mangandioxyd in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, bei Raumtemperatur während einer Reaktionsdauer zwischen mehreren Stunden und einem oder mehreren Tagen ausgeführt werden. Die Oxydation kann auch durch Umsetzung mit 1,1 bis 1,2 molaren Äquivalenten Dichlordicyanobenzochinon in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von ca. 40° C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, kann nach bekannten Verfahren in eine Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, übergeführt werden; z. B. durch Umsetzungmit dem entsprechenden Alkohol, z.B. einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, und auch durch Behandlung mit einem Diazoalkan.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin Rj Hydroxyl bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin Rj Acyloxy bedeutet, kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid, wie einem Chlorid, der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart einer Base. Wenn eines der Symbole R2 und R5 Hydroxyl bedeutet, kann diese Hydroxylgruppe vor der Acylierung durch eine der oben erwähnten bekannten Schutzgruppen geschützt werden.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, kann nach den üblichen Verseifungsverfahren ausge-führtwerden, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxyd in wässriger oder alkoholisch-wässriger Lösung und anschliessendes Ansäuern. Bei einer Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und R: Acyloxy bedeutet, kann die fakultative Verseifung gewünschtenfalls durch Umesterung selektiv bezüglich der veresterten Carboxylgruppe ausgeführt werden, d. h. durch Umsetzung der Verbindung mit dem gleichen Alkohol, der die
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Carboxylgruppen verestert, und in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholats oder von Kaliumcarbonat.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R| Hydroxyl bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin R) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy bedeutet, kann nach den üblichen Verätherungsverfahren ausgeführt werden, wiesiez. B. oben für die Verätherung einer Verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R2 und R5 Hydroxyl bedeutet, beschrieben wurden.
Wenn man nur eine von mehreren vorhandenen Hydroxyl-funktionen zu veräthern wünscht, ist es nützlich, die Hydroxylgruppen, die man nicht zu veräthern wünscht, vor der Verätherung z.B. mit den oben erwähnten bekannten Schutzgruppen zu schützen, worauf diese am Ende der Verätherung mittels der bereits oben beschriebenen Verfahren entfernt werden.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin R Hydroxymethyl bedeutet, kann z. B. ausgeführt werden, indem man den Ester mit Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther oder Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur reduziert.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel
Carboxylgruppe in eine Gruppe der Formel
N
-CN oder *-C
mit den Ausgangsmaterialien ausgeführt, z.B. mit den Verbindungen der Formel II und VI.
io Die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.
Auch die fakultative Abtrennung der optisch aktiven Verbindungen aus einem racemischen Gemisch sowie die fakultative Abtrennung der Diastereomeren oder der gemetrischen Isome-15 ren aus ihren Gemischen können nach herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV, worin Z] Halogen bedeutet, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel
20 OH
_J[CH2) -D~(CH2) -R"
25
(VI)
-CO<-N'
R
'R,
\
bedeutet, kann durch Behandlung mit einem Amin der Formel NHRaRb in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, ausgeführt werden, und die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel
30 worin D eis- oder trans-Vinylen bedeutet und G eine geschützte Aldehydgruppe oder eine geschützte Hydroxymethylgruppe, vorzugsweise eine Gruppe der Formel
<R
/0R10
* -CH
V°R10
oder
-CH
/SR10
\
SR
10
a
-CON,
worin Rio, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine 40 Gruppe der Formel
^R,
bedeutet, kann durch Behandlung mit einem Amin der Formel NHRaRh in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur während 2 bis 3 Stunden ausgeführt werden.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel
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/°\ -CHX /(CH2)n oder
/S
-CH \CH )
Ns' ;
~c
/ \
:N-
N
■NH N
bedeutet, kann ausgeführt werden, indem man die Carboxylgruppe in das entsprechende Halogenid, vorzugsweise Chlorid, überführt, z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in Dioxan oder Dichloräthan bei Rückflusstemperatur, worauf man das Halogenid z. B. mit Ammoniak zu dem Amid umsetzt, dieses durch Wasserabspaltung in das Nitrii überführt, z.B. mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei annähernd 90 bis 100" C, und schliesslich das Nitrii mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100° C umsetzt. Vorzugsweise werden aber die oben beschriebenen Überführungen der worin n3 eine ganze Zahl von 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -CTL-O-C^-QHs oder -CH2-O-CH2SCH3, bedeutet, in Gegenwart eines Halogenie-rungsmittels und anschliessende Entfernung der Schutzgruppen 55 und selektive Oxydatin der gegebenenfalls erhaltenen Hydroxymethylgruppe zur Formylgruppe hergestellt werden. Die Cyclisierung der Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines Halogenierungsmittels kann durch Umsetzung mit einer stöchio-metrischen Menge oder einem kleinen Überschuss eines Halo-60 genierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel, und zwar in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, ausgeführt werden.
Bevorzugte Halogenierungsmittel sind z. B. Jod, Brom, Chlor, Bromdioxan, Brompyridin, Br2-Pyridin-HBr, KJ3, Pyrrolidon-hydrotribromid, ein N-Halogenamid, wie N-Chlor-succinimid, 65 N-Brom-succinimid oderN-Jod-succinimid, ein Cuprihalogenid wie Kupfer(II)-chlorid oder Kupfer(II)-bromid, ein gemischtes Halogenid, wie JC1 oder JBr, ein Gemisch eines Alkalimetallchlorides mit einem Alkalimetallchlorat, ein Gemisch eines
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Alkalimetallbromides mit einem Alkalimetallbromat oder ein Gemisch eines Alkalimetalljodides mit einem Alkalimetallbromat.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methy- 5 lenchlorid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan oder n-Heptan, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Pyridin, cyclische oder lineare Äther, wie Dioxan, Tetrahy-drofuran, Diäthyläther und Dimethoxyäthan, sowie Gemische 10 davon.
Bevorzugte Lösungsmittel sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, da gewöhnlich sowohl die Verbindung der Formel VI als auch das Halogenierungsmittel in diesen Lösungsmitteln löslich sind. 15
Eine stöchiometrische Menge einer Base ist erforderlich, wenn während der Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines Halogen-ierungsmittels eine Halogenwasserstoffsäure gebildet wird. Eine solche Base kann eine anorganische Base, z. B. ein Alkalimetalloder Erdalkalimetall-oxyd, -carbonat oder -bicarbonat, wie Cal- 2" ciumoxyd, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbo-nat oder Natriumcarbonat, eine organische Base, wie ein tertiäres Amin, z. B. Triäthyamin, eine aromatische Base, wie Pyridin oder ein alkylsubstituiertes Pyridin, oder ein anionisches S>nen-austauscherharz sein.
Die Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines Halogenie-rungsmittels wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich vonca. —70bisca. + 100°C ausgeführt; vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei Raumte'mperatur.
Die Reaktionsdauern liegen im Bereich von einigen Minuten bis mehreren Tagen, übersteigen aber gewöhnlich nicht 2 h; oft genügen einige Minuten, um die Reaktion zu Ende zu führen.
Wenn in der Verbindung der Formel VI neben der in dem Substituenten D enthaltenen Doppelbindung andere Mehrfachbindungen vorhanden sind, können diese Mehrfachbindungen während der Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines Haloge-nierungsmittels Halogen addieren. Das addierte Halogen kann leicht entfernt werden, wobei man die ursprünglichen Mehrfachbindungen zurückerhält, indem man das Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetall, oder Erdalkalimetalljodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wiez. B. Aceton, bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur, behandelt. Die Reaktionsdauern können im Bereich von ca. 2 bis 3 h bis ca. 2 bis 3 Tagen liegen.
Die Entfernung der Schutzgruppe von den Aldehyd- oder Alkoholfunktionen kann durch milde saure Hydrolyse unter den gleichen Bedingungen, wie sie bereits für die Entfernung der Schutzgruppen (d.h. Äthergruppen) von den Hydroxylfunktio-nen beschrieben wurden, ausgeführt werden. Die selektive Oxy- 50 dation der Hydroxymethylgruppe zur Formylgruppe kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem Überschuss von mindestens 3 Mol Dicyclohexyl-carbodiimid pro Mol primärem Alkohol in einem Gemisch aus Benzol und Dimethylsulfoxyd und in Gegenwart eines sauren
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Katalysators, z. B. Pyridintrifluoracetat oder Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel IV, worin Z, Wasserstoff bedeutet, können entweder durch Enthalogenierung einer Verbindung der Formel IV, worin Z\ Halogen bedeutet, nach dem oben für die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin Z] Halogen bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin Zt Wasserstoff bedeutet, beschriebenen Verfahren oder durch ein Verfahren, das die Cyclisierung einer Verbindung der Formel VI in Gegenwart einer Quelle von Mercuriionen und die anschliessende Reduktion der erhaltenen Verbindung umfasst, hergestellt werden.
Als Quelle von Mercuriionen können Verbindungen der Formel Hg(+)Z2(~' verwendet werden, worin Z(_) der anionische Rest einer Säure ist. Z(_) bedeutet vorzugsweise Cl(~',Br(_), J(_), Rg-COO(_), wobei R8 eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, bedeutet, oder R9~<3>—COO(~', worin R9 z. B. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Brom, oder Trifluormethyl bedeutet. Vorzugsweise steht Z(_) für Cl(_), Br(_), Ch3COO(~\ CF3COO(-> oder COO( ).
Die Abtrennung der Diastereomeren aus ihrem Gemisch, die nach bekannten Verfahren, z.B. den bereits oben beschriebenen Verfahren, ausgeführt werden kann, kann in diesem Zeitpunkt oder gewünschtenfalls nach der Reduktion erfolgen.
Die oben erwähnte Reduktion kann durch Behandlung mit gemischten Hydriden, wie Alkalimetallborhydriden, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid, oder mit Erdalkalimetallborhydriden, z.,B. Calcium- oder Magnesiumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahy drofuran, Dimethoxyäthan oder einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder mit Tri(n-butyl)-zinnhydrid in Benzol oder Toluol, vorzugsweise Benzol, oder auch durch Behandlung mit Hydrazinhydrat in einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden.
Während der obigen Reduktion verliert das Kohlenstoffatom, das den Substituenten Zj trägt, seine Asymmetrie, weshalb die Anzahl der möglichen Diastereomeren, die am Ende des Reduktionsprozesses in dem Reaktionsgemisch enthalten sind, die Hälfte der Anzahl der Diastereomeren, die in dem Ausgangsmaterial enthalten sind, und zwar analog den obigen Angaben hinsichtlich der Enthalogenierung einer Verbindung der Formel I, worin Z\ Halogen bedeutet, ausmacht.
Die Verbindungen der Formel V, worin E eine Gruppe der Formel ~
*
(R 0)2P-
55
bedeutet, können durch Behandlung eines Phosphonats der Formel r 0 e
0
I
P c r 0 e
2
h
-co (ch0) -
2 nn
R.
R.
-x ( ch„ ) -rf
2 n2 6
(vii)
mit mindestens einem Äquivalent einer Base, die vorzugsweise 65 oder Erdalkalimetallamid, z. B. Natriumamid, oder ein Alkaliein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid, z. B. Natrium-, metall- oder Erdalkalimetallderivat eines Carbonsäureamids, z. Kalium-, Lithium- oder Calciumhydrid, ein Alkalimetallalkoho- B. Natriumacetamid oder Natriumsuccinimid, ist, hergestellt lat.z. B. Natrium- oderKalium-tert.-butylat, ein Alkalimetall- werden.
Die Verbindungen der Formel V, worin E eine Gruppe der Formel (G,ï k)3P( * bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
Z p R-,
I S
Hal-^CO-(CH2)n^C-X-(CH2)n2-R6 H R4 (VIII)
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 1 bis 1,2 molaren Äquivalenten Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Acetonitril oder Diäthyläther, und Behandlung des so erhaltenen Triphenylphosphoniumhalogeni-des mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonatoder Natriumbicarbonat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können z.B. nach den Angaben in Tetrahedron Letters No. 42,4307—4310 (1972) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VII, worin Z2 Halogen bedeutet , können durch Halogenierung einer Verbindung der Formel VII, worin Z2 Wassertoff bedeutet, in herkömmlicher Weise erhalten werden, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung von ß-Ketoestern arbeitet.
Die Verbindungen der Formel VII, worin Z2 Wasserstoff bedeutet, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach E. J. Corey et al, J. Am. Chem. Soc. 90,3247 (1968) und E. J. Corey und G. K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966).
Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können im allgemeinen in der Human- oder Veterinärmedizin für die gleichen therapeutischen Indikationen verwendet werden wie die natürlichen Prostaglandine.
Insbesondere haben diejenigen Verbindungen, die in der 13,14-Stellung eine Acetylenbindung statt einer Äthylenbindung haben, und diejenigen Verbindungen, die einfach oder zweifach substituiert sind, z. B. durch Methyl- und Fluorsubstituenten, den Vorteil einer überlegenen Beständigkeit gegen Abbau durch die 15-PG-Dehydrogenase-Enzyme, die natürliche Verbindungen schnell inaktivieren, sowie einer selektiveren therapeutischen Wirkung, wie im folgenden erläutert wird.
Um ein erstes biologisches Wirkungsspektrum zu erhalten, d. h. um festzustellen, ob die erfindungsgemässen Verbindungen eine ähnliche Aktivität wie PG oder Thromboxan (TXA2) oder PGX haben, wurden sie zuerst durch Kaskaden-Perfusion nach der Methode von Piper und Vane, Nature 223,29 (1969) getestet. Um die Empfindlichkeit der biologischen Wertbestimmung zu erhöhen, wird ein Gemisch von Antagonisten [Gilmore et al, Nature 218,1135 (1968)] zu der Krebs-Henseleit-Lösung gegeben, und es werden auch 4 ug/ml Indomethacin zugesetzt, um die endogene Biosynthese von Prostaglandinen zu verhindern.
Es wird angenommen, dass die Kontraktion des Rattenkolons (RC), von isolierten Streifen aus dem Rattenmagen (RSS) und der Rinderkoronararterie (BCA), sowie die Erschlaffung der Kaninchen-Mesenterialarterie (RbMA) eine prostaglandinähnli-che Aktivität darstellen. Ein Hinweis auf TXÄ2-ähnliche Aktivität ist die Konzentration von RbMA; sie muss in vitro durch eine agglutinierende Wirkung auf die Blutplättchen bestätigt werden, da auch PGF2„-ähnliche Verbindungen ebenfalls RbMA kontrahieren, und zwar im Gegensatz zu PGE. Ein Hinweis auf die PGX-ähnliche Aktivität ist die Erschlaffung von BCA; sie wird durch eine antiagglutinierende Wirkung auf die Blutplättchen in vitro bestätigt.
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Synthetisches PGE2 sowie biosynthetisches TXA2 und biosynthetisches PGX werden als Standardverbindungen verwendet. Sie sind in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 5 ug/ml wirksam.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden kurz vor dem Testen in einigen Tropfen Äthanol gelöst; die Vorratslösung wurdeinO,l-molaremTris-PuffervompH = 9,0(lmg/ml) hergestellt und mit Krebs-Henseleit-Lösung auf die erforderliche Konzentration verdünnt.
Die Verbindung 13-trans-lla,15S-Dihydroxy-6ßH-6,9a-oxyd-prostensäure wurde als Stammverbindung angenommen und wird im folgenden 6ßH-6,9a-Oxyd genannt; die diastereomere 13-trans-lla,15S-Dihydroxy-6aH-6,9a-oxyd-prostensäurewird entsprechend als 6<xH-6,9a-Oxyd bezeichnet. Die chemischen Namen der anderen getesteten Verbindungen beziehen sich ebenfalls auf die Bezeichnungen der Stammverbindungen. Die Verbindungen wurden bei Konzentrationen von bis zu 100 ng/ml getestet.
Die erhaltenen Resultate zeigten, dass im allgemeinen die 6ßH-Diastereomeren, z. B. die Verbindungen 6ßH-6,9a-Oxyd, dl-6ßH-5-Brom-6,9a-oxyd, 6ßH-6,9a-Oxyd-16-m-CF3-phenoxy-(o-tetranor und 6ßH-6,9a-Oxyd-16-m-chlor-phenoxy-a>-tetranor BCA-relaxierende Aktivität und daher PGX-ähnliche Aktivität haben.
Von den 6ßH-Derivaten zeigte nur die Verbindung dl-6ßH-6,9a-Oxyd-16-methyl-16-butoxy-co-tetranor eine BCA-kontra-hierende Aktivität. Die 6ccH-Derivate, z. B. die Verbindungen 6aH-6,9a-Oxyd, dl-6aH-5-Brom-6,9a-oxyd, dl-6aH-6,9a-Oxyd-16-methyl-16-butoxy-co-tetranor,6aH-6,9a-Oxyd-16-m-CF3-phenoxy-co-tetranorund 6aH-6,9a-Oxyd-16-m-chlorphe-noxy-co-tetranor, zeigten ebenfralls BCA-kontrahierende Aktivität.
Im allgemeinen tritt bei der exo-Konfiguration BCA-Kontrak-tion auf. Ferner haben die erfindungsgemässen Verbindungen hypotensive Aktivität bei Menschen und Säugetieren wie die natürliche Verbindung PGX. Jedoch haben sie im Vergleich zu PGX den grossen Vorteil einer höheren chemischen Beständigkeit und können in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Die hypotensive Aktivität wurde durch den Perfusionstest bewiesen. Während der Perfusion der Rattenhinterpfote durch die linke Femoralarterie unter einem konstanten Perfusionsdruck verursachten sowohl die 6ßH- als auch die 6aH-6,9a-Oxydverbindungen eine Senkung der Werte des durchschnittlichen Perfusionsdrucks bei allen Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 1 |xg (auf —42,5 % für 6ßH und —32 % für 6aH).
Überdies wurde der Blutdruck, sowohl systolisch als auch diastolisch, bei Dosen von 0,05 ng/kg bis zu 5 [ig/kg gesenkt (ca.
-45%).
Wegen ihrer hypotensiven und vasodilatierenden Aktivität sind die erfindungsgemässen Verbindungen brauchbar für die Behandlung von Gangrän der unteren Gliedmassen. Für diese therapeutische Anwendung sind sie, wie gefunden wurde, wirksamer als PGEi und PGE2. Sie sind auch brauchbar bei Störungen des peripheren Gefässsystems und daher für die Vorbeugung gegen und die Behandlung von Erkrankungen, wie Phlebitis, Hepatorenalsyndrom, Ductus arteriosus, nicht-obstruktive Mes-enterialischämie, Arteritis und ischämischer Ulcus cruris.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen haben besonders die 6ßH-Derivate auch eine hohe antiagglutinierende Aktivität. Unter den 6ßH-Verbindungen sind die wichtigeren in der Reihenfolge der zunehmenden Wirksamkeit die Verbindungen dl-6ßH-5-Brom-6,9a-oxyd, 6ßH-6,9a-Oxyd-16-m-CF3-phenoxy-co-tetranor, dl-6ßH-6,9a-Oxyd und 6ßH-6,9a-Oxyd.
Unter Verwendung von blutplättchenreichem Plasma (PRP) von gesunden menschlichen Donatoren, die während mindestens einer Woche keinerlei Arzneimittel eingenommen hatten, und durch Überwachen der Blutplättchenagglutination durch konti15
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nuierliche Registrierung der Lichtdurchlässigkeit in einem Born-Aggregometer [Born G. V. R., Nature (London) 194,927 (1962)] wurde nachgewiesen, dass die Verbindungen 6ßH-6,9a-Oxyd, dl-6ßH-5-Brom-6,9a-oxyd, 6ßH-6,9a-Oxyd-16-m-CF3-phenoxy-co-tetranor und 6ßH-6,9a-Oxyd-16-m-chlor-phenoxy- 5 co-tetranor die Blutplättchen antiagglutinierenden Eigenschaften des biosynthetischen PGX nachahmen.
Die untersuchten Verbindungen wurden vor der Zugabe der agglutinierenden Mittel bei 37° C 2 bis 3 min lang in dem PRP bebrütet; die agglutinierenden Mittel waren Arachidonsäure (0,410 mMol), ADP (10 uMol), Kollagen (38 |iMol) oder Adrenalin (15 (xMol). Das Verhältnis der Wirkung der Verbindung zu der Wirkung von biosynthetischem PGX beträgt z.B. für die durch Arachidonsäure herbeigeführte Agglutination 1:10 und für die durch ADP herbeigeführte Agglutination 1:100. 15
Eine sehr interessante Zunahme der antiagglutinierenden Wirkung tritt bei 20-Methylsubstitution sowohl bei der 6ßH- als auch bei der 6aH-6,9a-Oxyd-Stammverbindung ein. In ähnlicher Weise sind die 6ßH-5-Brom-20-methyl-, 6ßH-5,14-Dibrom-, 6ßH-13,14-Didehydro-20-methyl- und schliesslich 6ßH-5-Brom- 20 13,14-didehydroverbindungen und ihre 6ßH-5-Jodisomeren (aber nicht die 6aH-5-Jodisomeren) sehr wirksam als antiagglutinierende Mittel.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher bei Menschen und Säugetieren besonders brauchbar für die Hemmung der Blutplättchenagglutination, für die Verhinderung der Hemmung der Thrombusbildung und für die Herabsetzung der Klebrigkeit der Blutplättchen. Daher sind sie brauchbar bei der Behandlung von und Vorbeugung gegen Thrombosen und Myocardinfarkten, bei der Behandlung der Atherosklerose und allgemein bei allen 30 Syndromen, die äthiologisch auf Störungen des Fetthaushalts oder Hyperlipidämie beruhen oder damit verbunden sind, sowie bei der Behandlung von geriatrischen Patienten zur Vorbeugung gegen temporäre zerebrale Ischämie und bei der Langzeitbehandlung von Myocardinfarkten.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als antiagglutinierende Mittel verabreicht werden, erfolgt die Verabreichung auf üblichem Wege, nämlich oral, intravenös, subkutan oder intramuskulär. In Notfällen erfolgt die Verabreichung vorzugsweise intravenös in Dosen, die von 0,005 bis ca. 10 mg pro kg und 40 Tag variieren können. Die genaue Dosis hängt von dem Zustand des Patienten, seinem Gewicht, seinem Alter und der Art der Verabreichung ab.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden auch sowohl in vitro als auch in vivo auf ihre oxytocische Aktivität untersucht, 45 wobei PGF2a als Standard verwendet wurde.
Z. B. waren die Verbindungen 6aH-6,9a-Oxyd-16-m-chlor-phenoxy-co-tetranor und 6ßH-6,9a-Oxyd-16-m-CF3-phenoxy-co-tetranor in vitro in bezug auf den Uterus der mit Östrogen behandelten Ratte 1,3- bzw. 3,1-mal so wirksam wie PGF2a. Bei 50 dem Test in vivo, bei dem der intrauterine Druck des ovarioto-mierten Kaninchens gemessen wurde, waren die gleichen Verbindungen 5,9- bzw. 8,25-mal so wirksam wie PGF2a (siehe die folgende Tabelle).
55
Tabelle
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in vitro
in vivo
Uterus
Ileum
PGF2a
1
1
1
6aH-6,9a-Oxyd-16-m-chlor-phenoxy-
oo-tetranor
1,3
0,05
5,9
6ßH-6,9a-Oxyd-16-m-CG3-phenoxy-
oj-tetranor
3,1
0,1
8,25
Die Tabelle zeigt, dass die Verbindungen eine grössere Wirkung auf den Uterus als auf den Magen-Darm-Trakt haben.
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65
Diese Verbindungen, die für die Einleitung der Wehen zur Austreibung von toten Föten bei Frauen und weiblichen Tieren brauchbar sind, haben nicht die unerwünschten Nebenwirkungen von natürlichen Prostaglandinen, wie Erbrechen und Durchfall.
Zu diesem Zweck können die erfindungsgemässen Verbindungen durch intravenöse Infusion bei einer Dosis von ca. 0,01 [xg/kg und Minute bis zum Ende der Wehen verabreicht werden. Bei der gleichen Dosierung erweitern die erfindungsgemässen Verbindungen den Gebärmutterhals, wodurch sie die therapeutische Abtreibung erleichtern; in dieser Situation werden sie vorzugsweise in Form von Vaginaltabletten oder Suppositorien verabreicht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen dl-6ßH-6,9a-Oxyd -16-m-chlor-phenoxy-co-tetra-nor, haben auch luteolytische Aktivität und sind daher brauchbar für die Empfängnisverhütung.
Die 6ßH-6,9a-Oxyde und ihre 6ccH-Isomeren wurden auch auf ihre Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt untersucht, um festzustellen, ob sie (a) eine Schutzwirkung auf die Zellen gegen durch nichtSteroide Antiphlogistika verursachte Schädigungen haben; (b) die nach der Methode von Togagi-Okabe [Japan J. Pharmac. 18,9 (1968)] herbeigeführte Ulcera zu verhindern vermögen; bzw. (c) eine antisekretorische Aktivität nach Shay et al, Gastro-enter. 26, 906 (1954) haben.
Die Zellenschutzwirkung ist ein gemeinsames Merkmal aller Verbindungen. Z. B. ist bei subkutaner Verabreichung das 6ßH-6,9a-Oxyd als Mittel gegen die Magensaftsekretion etwas wirksamer (1,5- bis 2-mal) als das Standard-PGE2.
Im allgemeinen wird die Zellenschutzaktivität der 6ßH-Ver-bindungen verdoppelt, wenn eine Acetylenbindungin der 13,14-Stellung vorhanden ist; sie wird vervierfacht, wenn eine 16-Alkylgruppe, gewöhnlich Methyl, in der 16(S)-Konfiguration vorliegt.
Die Stammverbindung 6ßH-6,9a-Oxyd ist als Substanz mit Vorbeugungswirkung gegen Ulcera mindestens gleich wirksam wie PGE2; falls eine 13,14-Acetylenbindung, eine 16(S)- oder 16(R)-Methylgruppe bzw. eine 16(S)- oder 16(R)-Fluoratom vorhanden ist, wird das Wirkungsverhältnis stark erhöht (bis zu 30-mal).
Ferner tritt eine signifikante orale antisekretorische Aktivität auf, wenn eine Methylgruppe in der 15-Stellung der Stammverbindung 6ßH-6,9a-Oxyd oder 2 Alkylsubstituenten in 16-Stel-lung vorhanden sind, wie bei dem 6ßH-6,9a-Oxyd-16-methyl-16-butoxy-co-tetranor-derivat.
Für diesen Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, subkutan oder intramuskulär verabreicht. Die Dosierungen bei der intravenösen Infusion variieren von ca. 0,1 (xgbisca. 500 [xgpro kg Körpergewicht und Minute. Die tägliche Gesamtdosis bei Injektion oder Infusion liegt in der Grössenordnung von 0,1 bis 20 mg pro kg, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres, der bzw. das behandelt wird, und von der Art der Verabreichung abhängt.
Ausserdem sind die Verbindungen auch brauchbar für die Behandlung von obstruktiven Erkrankungen der Luftwege, wie Bronchialasthma, da sie eine beträchtliche bronchodilatierende Aktivität haben.
Für die Behandlung von obstruktiven Störungen der Luftwege, z. B. Bronchialasthma, können die erfindungsgemässen Verbindungen auf verschiedene Weise verabreicht werden: oral inFormvonT abletten, Kapseln, beschichteten Tabletten oder in flüssiger Form als Tropfen oder Sirupe; rektal als Suppositorien; intravenös, intramuskulär oder subkutan; durch Inhalation, als Aerosole oder Lösungen für den Zerstäuber; oder durch Insufflation in gepulverter Form.
Dosierungen in der Grössenordnung von 0,01 bis 4 mg pro kg können 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden, wobei die genaue
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Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung abhängt. Für die Verabreichung als Antiasthmatikum können die erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen Antiasthmatika, wie sympati-komimetischen Arzneimitteln, wie Isoproterenol, Ephedrin usw., Xanthinderivaten, wie Theophyllin und Aminophyllin, oder Corticosteroiden kombiniert werden.
Die Dosierungen bei der Verwendung als hypotensive und vasodilatierende Mittel sind etwa gleich wie diejenigen, die für die antiagglutinierende Wirkung angewandt werden.
Wie bereits erwähnt wurde, können die erfindungsgemässen Verbindungen an Menschen oder Tiere in den verschiedensten Darreichungsformen verabreicht werden, z. B. oral inForm von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt wird, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, in Form von sterilen Implantaten für die längere Wirkung oder intravaginal in Form von z.B. Bougies. Die pharmazeutischen oder Veterinären Mittel, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, könnenin herkömmlicher Weise hergestellt werden und herkömmliche Träger und/ oder Verdünnungsmittel enthalten.
Für die intravenöse Injektion oder Infusion werden z. B.
sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für die subkutane oder intramuskuläre Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht wässrigen Medien verwendet werden; für Gewebeimplantate wird eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel, welche die Verbindung enthält oder damit imprägniert ist, verwendet.
Herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talkum, Stearinsäure, Calcium- oder Magnesium-stearat, Glycol, Stärke, Gummiarabikum, Tragantgummi, Alginsäure oder Alginate, Lecithin, Polysorbate, pflanzliche Öle usw.
Für die Verabreichung mittels eines Zerstäubers kann eine Suspension oder Lösung der erfindungsgemässen Verbindung, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes, in Wasser verwendet werden. Das pharmazeutische Präparat kann aber auch in Form einer Suspension oder einer Lösung der erfindungsgemässen Verbindung in einem der üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetra-fluoräthan, vorliegen, die aus einem Druckbehälter, wie einer Aerosolbombe, verabreicht wird. Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colö-sungsmittel, wie Äthanol oder Dipropylenglycol, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu der pharmazeutischen Formulierung zuzusetzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Abkürzungen «THF», «DME», «DMSO», «THP» und «Et20» Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxyd, Tetrahy-dropyranyl bzw. Äthyläther bedeuten.
wird das Gemisch filtriert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, auf 2 ml eingeengt und dann mit 5 ml Isopropyläther verdünnt. Das Produkt wird durch Filtrieren isoliert und aus Isopropyläther kristallisiert, wobei 0,8 g des 4-p-5 Phenylbenzoesäureesters von dl-5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton vom Schmelzpunkt 129 bis 131° C erhalten werden. Eine Lösung von 800 mg dieser Verbindung in 2,8 ml wasserfreiem Methanol wird mit 0,62 ml Ortho-ameisensäuremethylester und 18 mg p-T oluolsulfonsäure-mono-io hydrat behandelt. Nach 1 h wird 0,01 ml Pyridin zugesetzt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst; die Lösung wird mit 0,1-normalem Natriumhydroxyd und dann mit gesättigtem Natriumchlorid neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck 15 entfernt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei man 800 mg des 4-p-Phenylbenzoesäureesters von dl-5ß-Dime-thoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lac-ton vom Schmelzpunkt 108 bis 110°C erhält.
60 mg Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung dieses Produk-20 tes in 5,6 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert; sie wird dann auf ein kleines Volumen eingeengt und mit einer gesättigten Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert. Das Methanol wird entfernt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. 25 Die erhaltene Lösung wird mit gesättigtem Natriumchlorid neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 480 mg dl-5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton erhält.
30 Eine Lösung dieses Produktes in 4 ml Methylenchlorid wird mit 0,32 ml 2,3-Dihydropyran und 4,8 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wird Pyridin zugesetzt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Rekationsprodukt wird über 5 g Kieselgel filtriert, wobei ein 35 Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther (50:50) als Eluierungs-mittel verwendet wird; man erhält 380 mg dl-5ß-Dimethoxyme-thyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-tetrahydropyranyläther. Ausgehend von einem 4-Ester des 5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-40 y-lactons (z. B. der 4-p-Phenylbenzoesäureester vom Schmelzpunkt 128 bis 130° C [a]D = —85°) oder von einem 4-Ester des 5a-Methoxymethyl-2ß,4ß-dihydroxy-cyclopentan-lß-essigsäure-y-lactons (z.B. der 4-p-Phenylbenzoesäureester vom Schmelzpunkt 127 bis 129° C, [a] = + 84,5°) wurde das gleiche Verfahren 45 angewendet, um die folgenden Verbindungen herzustellen: 5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-Iacton-4-tetrahydropyranyläther und 5a-Dimethoxymethyl-2ß,4ß-dihydroxycyclopentan-lß-essigsäure-y-lacton-4-tetrahy-dropyranyläther. Wenn l,4-Diox-2-en anstelle von 2,3-Dihydro-50 pyran verwendet wird, werden die entsprechenden 4-Dioxanyl-ätherderivate erhalten.
Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1
Eine Lösung von 1,0 g des 4-p-Phenylbenzoesäureesters von dl-5ß-Hydroxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essig-säure-y-lacton in 8 ml eines Gemisches aus Benzol und Dimethylsulfoxyd (75/25) wird unter Rühren mit 0,89 g Dicyclohexylcar-bodiimid versetzt. Bei Raumtemperatur werden 1,42 ml einer Pyridiniumtrifluoracetatlösung zugesetzt, die aus 1 mlTrifluores-sigsäure und 2 ml Pyridin hergestellt und mit einem Gemisch aus Benzol und Dimethylsulfoxyd (75/25) auf 25 ml gebracht worden ist. Nach 3 h werden 19 ml Benzol zugesetzt, worauf das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 0,3 g Oxalsäure-dihydrat in 3,8 ml Wasser behandelt wird. Nach ca. viertelstündigem Rühren
55
Beispiel 2
Eine Lösung von 216 mg 5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihy-60 droxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton, [a]D = —16°, [a]365° = —48° (C = 1,0, Chloroform) in 1,6 ml Dimethylformamid wird mit 0,3 ml Triäthylamin und dann mit 291 mg Dimethyl-tert.-butylchlorsilan behandelt. Nach 1 h wird das Gemisch mit 8,3 ml Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die organische 65 Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 310 mg 5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihy-droxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-dimethyl-tert.-butylsilyläther erhalten werden.
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18
Beispiel 3
Eine Lösung von 1 g des 4-p-Phenylbenzoesäureesters von dl-5ß-Hydroxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-propan-säure-ö-lacton in 8 ml eines Gemisches aus Benzol und Dimethylsulfoxyd (75/25) wird mit 0,86 g Dicyclohexylcarbodiimid und 5 dann mit 1,37 ml frisch hergestellter Pyridiniumtrifluoracetatlö-sung (siehe Beispiel 1) versetzt. Nach 3 h werden 18 ml Benzol zugegeben; danach wird eine Lösung von 0,29 g Oxalsäuredihydrat in 3,7 ml Wasser zugetropft. Nach viertelstündigem Rühren wird der Dicyclohexylharnstoff durch Filtration entfernt 10 und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird dann auf ein Volumen von annähernd 2 ml eingeengt und mit Isopropyläther versetzt. Man erhält 0,793 g des 4-p-Phenylbenzoesäureesters von dl-5ß-Formyl-2a,4a-dihy-droxy-cyclopentan-la-propionsäure-ö-lacton. 15
Eine Lösung von 780 mg dieser Verbindung in 2,7 ml wasserfreiem Methanol wird mit 0,59 ml Orthoameisensäuremethyle-ster und 17,3 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach annähernd 1 h wird 0,01 ml Pyridin zugesetzt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat 20 aufgenommen; die organische Phase wird mit 1-normalem Natriumhydroxyd und dann mit gesättigtem Natriumchlorid neutral gewaschen. Durch Eindampfen zur Trockene erhält man 769 mg des 4-p-Phenylbenzoesäureeters von dl-5ß-Dimethoxy-methyl-2a,4o.-dihydroxy-cyclopentan-la-propionsäure-ö-lac-ton. Dieses wird dann in 5,4 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 75 mg Kaliumcarbonat versetzt, nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Filtrieren wird die Lösung eingeengt und mit einer gesättigten Natriumdihydrogenphosphatlö-sung angesäuert. Das Methanol wird verdampft und die wässrige Phase mit Äthylacetat behandelt; die organische Phase wird dann mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man rohes dl-5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopen-tan-la-propansäure-ö-lacton erhält. Eine Lösung dieses Produktes in 4 ml Methylenchlorid wird mit 0,3 ml 2,3-Dihydropyran und 4,5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wird 0,01 ml Pyridin zugesetzt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther (50/50) 40 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 480 mg dl-5ß-Dime-thoxymethyI-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-propansäure-ö-lacton-4-tetrahydropyranyläther erhält.
Aus einem 4-Ester des 5ß-Hydroxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-propansäure-5-lactons und aus einem 4-Ester 45 des5a-Hydroxymethyl-2ß.4ß-dihydroxy-cyclopentan-lß-pro-pansäure-6-lactons (z. B. dem 4-p-Phenylbenzoesäureester) wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise die folgenden Verbindungen erhalten:
5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-propan-50 säure-0-lacton-4-tetrahydropyranyläther und 5a-Dimethoxymethyl-2ß,4ß-dihydroxy-cyclopentan-lß-propan-säure-ö-Iacton-4-tetrahydropyranyläther.
Wenn man 1,4-Diox-2-en anstelle von 2,3-Dihydropyran verwendet, werden die entsprechenden 4-Dioxanylätherderivate erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g5ß-Formyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton in 6,5 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1,74 ml Orthoameisensäuremethylester und 52 mg p-Toluolsul-fonsäure behandelt. Nach annähernd 1 h werden 0,04 ml Pyridin zugesetzt, worauf die Lösung zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit 1-normalem Natriumhydroxyd und dann mit gesättigtem Natriumchlorid neutral gewaschen. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man 1 g5a-Dimethoxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton, fa] = —16°.
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Nach dem gleichen Verfahren erhielt man 5ß-Dimethoxyme-thyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-propionsäure-ö-Iacton und seine dl-Derivate aus 5ß-Formyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-propionsäure-ö-lacton.
Beispiel 5
Eine Lösung von 960 mg dl-5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihy-droxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-tetrahydropyranyl-äther in 16 ml Toluol, die auf —70° C abgekühlt ist, wird im Verlauf von 30 min mit 8,5 ml einer 0,5-normalen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach weiterem halbstündigem Rühren bei — 70°C werden 10 ml einer 2-molaren Lösung von Isopropanol in Toluol zugetropft. Die Lösung wird auf 0° C erwärmt und mit 3 ml einer 30%igen Natriumdihydro-genphosphatlösung behandelt. Nach lstündigem Rühren werden 12 g wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt. Durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 900 mg dl-5ß-Dime-thoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanol-y-lactol-4-tetrahydropyranyläther.
Beispiel 6
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird eine Lösung von 400 mg5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-dimethyl-tert.-butylsilylätherin 11 ml Toluol, die auf —70°C gekühlt ist, tropfenweise mit 5,9 ml einer 0,5-normalen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol behandelt, wobei 0,43 g5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanol-y-lactol-4-dimethyl-tert.-butylsilyläther erhalten werden.
Beispiel 7
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 628 mg5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-pro-pansäure-ö-lacton-4-tetrahydropyranylätherin 11 ml Toluol, die auf —70°C gekühlt ist, tropfenweise mit 5,9 ml einer 0,5-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol behandelt. Nach 30 min bei —70°Cwerden 10,9 ml einer 2-molaren Lösung von Isopropanol in Toluol zugetropft. Man lässt die Temperatur auf 0° C steigen und setzt 2 ml 30%iges Natriumdihydrogenphos-phatzu. Nach lstündigem Rühren werden 8,3 g wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt, worauf das Gemisch filtriert wird. Durch Eindampfen der organischen Phase im Vakuum erhält man 620 mg 5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclo-pentan-la-propanal-ô-lactol-4-tetrahydropyranylâther.
Beispiel 8
Unter Anwendung eines in den Beispielen 5,6 und 7 dargelegten Verfahren werden ein 4-Acetal (4-Tetrahydropyranyläther bzw. 4-Dioxanyläther) bzw. der 4-Dimethylbutylsilyläther der folgenden Verbindungen hergestellt:
5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-lactol in der dl- und optisch aktiven Form (oder nat-Form), 5a-Dimethoxymethyl-2ß,4ß-dihydroxy-cyclopentan-lß-äthanal-y-lactol (oder ent-Form),
5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-propa-nal-ô-lactol in der dl- und optisch aktiven Form (oder nat-Form), 5a-Dimethoxymethyl-2ß,4ß-dihydroxy-cyclopentan-lß-propa-nal-ò-lactol (oder ent-Form).
Beispiel 9
0,29 ml absolutes Äthanol in 3,5 ml Toluol werden tropfenweise zu einer Lösung von 5 x 10"3 Mol Natrium-(2-methoxyä-thoxy)-aluminiumhydrid (1,4 ml einer 70%igen Lösung in Benzol, die mit 5 ml Toluol verdünnt sind), die auf 0° C gekühlt ist, gegeben. 8,2 ml der so hergestellten Alanatlösung werden bei —30°Czu0,98gdl-5ß-Benzyloxymethyl-2a-hydroxy-cyclopen-tan-la-propionsäure-ö-iacton in 22 ml Toluol gegeben. Nach 45 min wird das überschüssige Reagens mit 6 ml einer 0,5-molaren
19
636 096
Lösung von Isopropanol in Toluol abgeschreckt. Das Gemisch wird auf 0° C erwärmt, mit 4 ml 30%igem Natriumdihydrogen-phosphat versetzt und das resultierende Gemisch 2 h lang gerührt. Die anorganischen Salze werden durch Filtration entfernt, worauf die Lösung zur Trockene eingedampft wird und 0,94 g dl-5ß-Benzyloxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-pro-panal-ò-lactol ergibt.
Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens oder Verfahrens nach einem der Beispiele 4 bis 7 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden v-Lactonen hergestellt:
5ß-Benzyloxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-lactol,
5ß-Benzyloxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-propanal-ö-lactol,
5ß-Dimethoxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-lactol,
5ß-Dimethoxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-propanal-0-lactol.
Beispiel 10
Unter Rühren und Aussenkühlung, um die Reaktionstemperatur auf 20 bis 22° C zu halten, wird eine Lösung von 1,05 g Kalium-tert.-butylat in 10 ml Dimethylsulfoxyd zu einer Lösung von 1,8 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid und 0,38 g 5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-lactol-4-tetrahydropyranyläther zugetropft. Nach der Zugabe wird das Gemisch 1 h lang auf Raumtemperatur gehalten und dann mit 16 ml Eiswasser verdünnt. Die wässrige Phase wird mit 5 x 8 ml Äther und 5 x 6 ml eines Gemisches aus Äther und Benzol (70:30) extrahiert; die organischen Phasen werden nach erneuter Extraktion mit2x 10 ml 0,5-molarem Natriumhydroxyd verworfen. Die vereinigten alkalischen wässrigen Phasen werden mit 30%igem Natriumdihydrogenphosphat auf pH = 4,8 angesäuert und dann mit 5 x 15 ml eines Gemisches aus Äthyläther und Pentan (1:1) extrahiert; nachTrocknen über Natriumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels erhält man aus den vereinigten organischen Phasen 0,45 g 5-cis-7-(2'a,4'<x-Dihydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopentan-1 ' ß-yl)-hept-5-ensäure-4'-tetra-hydropyranyläther. Dieser wird durch Behandlung mit Diazome-than in Äther seinerseits in den entsprechenden Methylester übergeführt. Eine Analysenprobe wird hergestellt, indem man 100 mg des rohen Produktes auf 1 g Kieselgel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthyläther (85:15) eluiert.
Magnetisches Kernresonanzspektrum:
C-C 5,46 ppm, Multiplett h h
Beispiel 11
Unter einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre wird eine Suspension von 0,39 g einer 75%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl in 13,5 ml Dimethylsulfoxyd 3,5 h lang auf 60 bis 65°C erhitzt; nach Abkühlen auf Raumtemperatur setzt man der Reihe nach die folgenden Substanzen zu, während man das Reaktionsgemisch auf 20 bis 22°C hält: 2.66 g3-Carboxypropyl-triphenylphosphoniumbromid in 6 ml Dimethylsulfoxyd und 0,6 g 5ß-Dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-l a-propa-nal-ö-lactol-4-tetrahydropyranyläther in 3 ml Dimethylsulfoxyd. Das Gemisch wird 3 h lang gerührt und dann mit 35 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird mit 5 x 12 ml Äthvläther und 7x 12 ml eines Gemisches aus Äthyläther und Benzol (70:30) extrahiert: die vereinigten organischen Extrakte werden nach erneuter Extraktion mit 2x 15 ml 0,5-normalem Natriumhydroxyd verworfen. Die vereinigten alkalischen wässrigen Extrakte werden mit 30'rigem wässrigem Natriumdihydrogenphosphat bis pH = 4,3 angesäuert und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Pentan (1:1) extrahiert, wobei man nach Neutralwaschen, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels 0,71 g4-cis-7-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-dimethoxymethylcyclo-pent-l'a-yl)-hept-4-ensäure erhält. Durch Behandlung mit Dia-zomethan wird der entsprechende Methylester gebildet.
Beispiel 12
Die Methylester der folgenden Säuren wurden aus Lactolen, die nach den Verfahrensweisen der Beispiele 4 bis 8 hergestellt waren, durch Behandlung mit einem Wittigreagens (hergestellt aus 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid oder 3-Car-boxypropyl-triphenylphosphoniumbromid) und anschliessende Veresterung mit Diazomethan in der optisch aktiven oder dl-Form hergestellt:
4-cis-7-(2'a-Hydroxy-5'ß-benzyloxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-4-ensäure,
4-cis-7-(2'a-Hydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-4-ensäure,
5-cis-7-(2'a-Hydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure,
5-cis-7-(2 ' a-Hydroxy-5 ' ß-benzyloxymethyl-cyclopent-1 ' a-yl)-hept-5-ensäure,
5-cis-7-(2' a,4' a-Dihydroxy-5 ' ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure und ihre 4 '-Dioxanyl-, 4'-Tetrahydropy-ranyl- und 4'-Dimethyl-tert.-butylsilyläther, 4-cis-7-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-4-ensäure und ihre4'-Dioxanyl-, 4-Tetrahydropyra-nyl- und 4'-Dimethyl-tert.-butylsilyläther,
4-cis-6-(2 ' a,4' a-Dihydroxy-5 ' ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hex-4-ensäure und ihr 4'-Tetrahydropyranyläther,
5-cis-8-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-oct-5-ensäure und ihr 4'-Tetrahydropyranyläther.
Beispiel 13
Eine Lösung von 1,06 g des Methylesters von 5-cis-7-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure-4'-tetrahydropyranyläther in 5 ml Methanol wird zu 0,84 g Mercuriacetat in Methanol gegeben. Nach 30 min bei Raumtemperatur wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 250 mg Natriumborhydrid in 2 ml Wasser zugesetzt. Nach 20minütigem Rühren wird das Gemisch mit wässrigem Monona-triumphosphat bis pH = 6,5 angesäuert. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Äthyläther aufgenommen. Die organische Phase ergibt nach Entfernung des Lösungsmittels 1,02 g 5-(6'-exo-Dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester-7'-tetrahydropyranyl-äther.
Beispiel 14
Eine Lösung von 1,59 g 4-cis-7-(2'a,4'ct-Dihydroxy-5'ß-dime-thoxymethyl-cyclopent-ra-yl)-hept-4-ensäure-methylester-4'-tetrahydropyranyläther in 6 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 1,26 g Mercuriacetat in 4 ml Wasser, die mit 4 ml Tetrahydrofuran verdünnt ist, gegeben. Das Gemisch wird 90 min lang gerührt, bis die Ausfällung beendet ist. Dann werden 180 mg Natriumborhydrid in 2,5 ml Wasserzugesetzt, worauf das resultierende Gemisch 30 min lang gerührt wird. Die Lösung wird von dem Niederschlag abdekantiert, der dann mit Tetrahydrofuran gewaschen wird. Die dekantierte wässrig-organische Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen: nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 0.98 g4-(7'-exo-Dimethoxymethyl-8'-endohydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3.4.0]-nonan-3'5-yi)-butansäure-methylester-8'-tetrahydropyranyl-äther.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 096
20
Beispiel 15
Ausgehend von Estern, die wie in den Beispielen 9 bis 11 beschrieben, hergestellt sind, werden die folgenden bicyclischen Derivate durch Umsetzung mit einem Mercurisalz und anschliessende reduktive Entfernung des Quecksilbers in der in den 5 Beispielen 13 und 14 beschriebenen Weise erhalten: 5-(6'-exo-Benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester,
5-(6'-exo-Dimethoxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'^-yl)-pentansäure-methylester, 10
4-(7'-exo-Benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3''§-yl)-butansäure-methylester,
4-(7'-exo-Dimethoxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'|-yl)-butansäure-methylester,
ein 7'-Acetaläther (Tetrahydropyranyläther, Dioxanyläther) 15 und der 7'-Dimethyl-tert.-butylsilyläther von
5-(6'-exo-Dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'§-yl)-pentansäure-methylester,
ein 8'-Acetaläther (Tetrahydropyranyläther, Dioxanyläther) und der 8'-Dimethyl-tert.-butylsilyläther von 20
4'-(7'-exo-Dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'|-yl)-butansäure-methylester,
4-(6'-exo-Dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxy-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-butansäure-methylester-7'-tetrahydropyra-nyläther,
5-(7'-exo-Dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'^-yl)-pentansäure-methylester-8'-tetrahydropy-ranyläther.
Alle diese Verbindungen werden in der d,l-, nat- und ent-Form erhalten.
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,48 g Brom in 5 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu einer Lösung von 0,27 g Pyridin und 1,2 g 5-cis-7-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure-methylester-4'-tetrahydropyranyläther in 6 ml Methylenchlorid, die auf 0°C gekühlt ist, zugetropft. Nach der Zugabe wird 10 min lang weiter gerührt. Die organische Phase wird mit 5 ml einer Pufferlösung von pH = 7, die 10 % Natriumthiosulfat enthält, und dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat erhält man durch Entfernen des Lösungsmittels 1,38 g 5-Brom-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester-7"-tetrahydropyranyläther.
25
30
35
40
45
50
55
Beispiel 17
1,24 g N-Jodsuccinimid werden zu einer Lösung von 2 g 5-cis-7-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure-methylester-4'-tetrahydropyranylätherin 15 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Das Gemisch wird 3 h lang gerührt und dann mit 30 ml Äthyläther versetzt. Die organische Phase wird mit 1-normalem Natriumthiosulfat und dann mit Wasser neutral gewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2,48 g 5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-me-thylester-7'-tetrahydropyranyläther.
Beispiel 18
422 mg N-Bromsuccinimid werden unter Rühren zu einer Lösung von 0,78 g4-cis-7-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-dimethoxy- ' 60 methyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-4-ensäure-methylester-4-tetrahy-dropyranylätherin 11 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Nach 4stündigem Rühren wird Äthyläther zugesetzt ; die Lösung wird dann mit Wasser, 1-normalem Natriumthiosulfat und Wasser neutral gewaschen. Durch Eindampfen zur Trockene erhält man 65 0,98 g 4-Brom-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'|-yl)-butansäure-methylester-8'-te-trahydropyranyläther.
Beispiel 19
Eine Suspension von 0,25 g trockenem Calciumcarbonat in einer Lösung von 346 mg 5-cis-7-(2'a-Hydroxy-5' ß-benzyloxy-methyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure-methylester in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff, die auf 0 bis 5° C gekühlt ist, wird unter Rühren mit einer Lösung von 75 mg Chlor in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 2stündigem Rühren werden die anorganischen Salze durch Filtration entfernt. Die Lösung wird mit einer 7%igen wässrigen Lösung von Kaliumjodid und Natriumthiosulfat und dann mit Wasser neutral gewaschen. Der beim Eindampfen zur Trockene erhaltene Rückstand wird auf Kieselgel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther (80:20) eluiert, wobei man 0,27g5-Chlor-5-(6'-exo-benzyloxy-methyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methy-lester erhält.
Beispiel 20
Eine Lösung von 0,39 g5-cis-7-(2'cc,4'a-Dihydroxy-5'ß-dime-thoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure-methylester-4'-dioxanyläther und 98 mg Pyridin in 10 ml Dichlormethan wird auf -40° C abgekühlt. Dann wird im Verlauf von 30 min eine Lösung von 81 mg Chlor in 6 ml Dichlormethan zugegeben. Nach lOminütigem Rühren wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Phase wird mit einer 7%igen Lösung von Kaliumjodid und Natriumthiosulfat und dann mit Wasser neutral gewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man 0,39 g 5-Chlor-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hy-droxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methy-lester-4'-dioxanyläther.
Beispiel 21
280 mg Jod in Tetrachlorkohlenstoff werden zu einer Lösung von 0,39 g4-cis-7-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-dimethoxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-4-ensäure-methylester-4'-tetrahydropy-ranyläther und 82 mg Pyridin in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Man rührt weiter, bis die Farbe verschwindet; danach werden 30 ml Äthyläther zugesetzt. Die organische Phase wird mit Wasser, dann mit einer 7%igen Lösung von Kaliumjodid und Natriumthiosulfat und schliesslich mit Wasser neutral gewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man 0,48 g 4-Jod-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bi-cyclo-[3,4,0]-nonan-3'-|-yl)-butansäure-methylester-8'-tetrahy-dropyranyläther.
Beispiel 22
. Eine Lösung von 0,34 g 5-cis-7-(2'a-Hydroxy-5'ß-benzyloxy-methyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure-methylesterin 6 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,325 g Mercuriacetat in einem Gemisch aus 1 ml Wasserund9,6ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 15 min lang gerührt, im Vakuum auf 3 ml eingeengt und dann zu 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegeben. Der Niederschlag wird darauf mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft und ergibt 0,52 g rohen 5-Chlormercurio-5-(6'-exo-benzyloxy-methyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'^-yl)-pentansäure-meth-ylester. Eine Lösung dieses Produktes in 10 ml Methylenchlorid wird mit 80 mg Pyridin in 2 ml Methylenchlorid behandelt und dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 150 mg Brom in Methylenchlorid versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase mit Wasser,
dann mit 7%igem Kaliumjodid und Natriumthiosulfat und schliesslich mit Wasser neutral gewaschen. Durch Eindampfen zur Trockene erhält man 0,34 g 5-Brom-5-(6'-exo-benzyloxyme-thyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'ij-yl)-pentansäure-methyl-ester.
Massenspektrum: M+ 424,426 m/e; M+—HBr344m/e; M+—CHBr(CH2)3C02CH3 = 231 m/e.
21
636 096
Beispiel 23
1U-5 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden zu einer Lösung von 0.26 g 5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hvdroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'§-yl)-pentansäure-methylester-7'-tetrahydropyranyläther gegeben, und das resultierende Gemisch wird 30 min lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann werden 10 mg Pyridin zugesetzt, worauf die Lösung zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthyläther und Wasser aufgenommen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel aus der organischen Phase verdampft, wobei man 0,23 g rohen 5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'§-yl)-pentansäure-methylester erhält. Bei der chromatographischen Trennung über Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthyläther (75:25) als Elu-ierungsmittel erhält man 84 mg 5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxyme-thyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-endo-yl)-pentansäure-methylester und 55 mg des 3'-exo-Isomeren.
Bei der Wiedergabe der spektrometrischen Daten wird die Prostaglandinnumerierung angewendet; somit können die obigen Diastereomeren folgendermassen benannt werden: das endo-Diastereomer: 6ßH-6,9a-Oxyd-lla-hydroxy-12ß-dime-thoxy-formylacetal-tì>20—»13)tetranor-prostansäure-methyl-ester; und das exo-Diastereomer: 6cxH-6,9a-Oxyd-lla-hydroxy-12ß-dimethoxy-formylacetal-co(20—>13)tetranor-prostansäure-methylester.
Analysendaten:
endo-Diastereomer: bei der Dünnschichtchromatographie polarer, ein Fleck.
Massenspektrum: (m/e; % Intensität des Fragmentes): 422 0,002 M+; 412 4 M+—CTLO; 315/314 3 M+-J2/HJ;
/CH3
283 11 315-CH3OH; 65 100 C H
\
OCH,
Magnetisches Kernresonanzspektrum: (Lösungsmittel CDCI3, Tetramethylensulfon als innerer Standard), ppm.
exo-Diastereomer: bei der Dünnschichtchromatographie weniger polar, ein Fleck.
Massenspektrum: 442 0,012 M+, 366 3 M+-CH2CH(OCH3>; 315 4 M+—J; 283 10 M+—J-CH3OH; 75 100 CH(OCH 3)2+. 5 Magnetisches Kernresonanzspektrum, ppm:
och-
/' ^
3,34 und 3,37, Singulett, 3H/3H, ch :
\
och3
3,5 und 4,1, Multiplett, 1H und 2H, Protonen an den Kohlen-15 Stoffatomen 5, 9 und 11, ungewisse Zuordnung;
3,65, Singulett, 3H, C02CH3:
4,21, Dublett, 1H, ch ;
och3
4,35, Multiplett, 1H, 6a-Proton.
C-Resonanzspektrum, ppm:
173,0; 37,0; 33,1; 25,5; 40,1; 84,4; 39,7; 57,2; 83,7; 40,5; 75,9; 44,0; 107,3; 54,0; 53,8; 51,1.
20
25 13,
30
Beispiel 24
Eine Lösung von 980 mg 4-Brom-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'§-yl)-butan-säure-methylester-8'-tetrahydropyranyläther in 6 ml wasserfreiem Methanol wird bei Raumtemperatur 30 min lang mit 48 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. 2%iges wässriges Natriumbi-35 carbonat wird zugesetzt und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert. Aus der organischen Phase erhält man nach Neutralwaschen und Verdampfen des Lösungsmittels 0,68 g eines rohen Produktes, das nach Reinigung über Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthyläther (80:20) als Elu-40 ierungsmittel0,30g4-Brom-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-exo-yl)-butan-säure-methylester und 0,29 g des 3'-endo-Isomeren liefert.
och-
/ 3
3,49 und 3,52, Singulett, 3H/3H, ch
\
45
och
3
3,64, Singulett, 3H, CO^^;
4,00, Multiplett, 3H (Protonen an den Kohlenstoffatomen 5,9 und 11);
/CH3
4,29, Dublett, 1H, ch ;
\>ch3
4,60, Multiplett, 1H, 6ß-Proton;
1 'C-Resonanzspektrum: (bei 20 MHz in C(,Df,-Lösung, Tetramethylensulfon als innerer Standard), ppm: 172,9;36,5;33,1;25,6:41,8:81,0:38,1;55,5; 83,1; 41,5; 74,2; 44,6; 108,0; 52,2; 54,1; 51,0.
Beispiel 25
Ausgehend von Säuren, die nach dem Verfahren von Beispiel 11 hergestellt sind, stellt man durch Cyclisierungin Gegenwart eines Halogenierungsmittels in der in einem der Beispiele 16 bis 22 beschriebenen Weise die folgenden bicyclischen Halogenverbindungen her: 5-Chlor-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-50 hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester-7'-tetrahydropyranyläther (und -7'-dioxanyläther sowie -7'-dimethylbutylsilyläther),
4-Chlor-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'(;-yl)-butansäure-methylester-8'-tetra-
55 hydropyranyläther (und -8'-dioxanyläthersowie -8'-dimethylbu-tylsilyläther),
5-Chlor-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester, 5-Chlor-5-(6'-exo-benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-
60 octan-3''§-yl)-pentansäure-methylester,
4-Chlor-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3 '§-yl)-butansäure-methylester, 4-Chlor-4-(7'-exo-benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'tj-yl)-butansäure-methylester, 65 5-Brom-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3 '£-yl)-pentansäure-methyIester-7'-tetra-hydropyranyläther (und -7'-dioxanyläther sowie -7'-dimethylbu-tylsilyläther),
636 096
22
4-Brom-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3''§-yl)-butansäure-methylester-8'-tetra-hydropyranyläther (und -8'-dioxanyläther sowie -8'-dimethylbu-tylsilyläther),
5-Brom-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'S;-yI)-pentansäure-methylester, 5-Brom-5-(6'-exo-benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester, 4-Brom-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'§-yl)-butansäure-methylester,
4-Brom-4-(7'-exo-benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'§-yl)-butansäure-methylester,
5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicy-clo-[3,3,0]-octan-3'§-yl)-pentansäure-methylester-7'-tetrahy-dropyranyläther (und -7'-dioxanyläther sowie -7'-dimethylbutyl-silyläther),
4-Jod-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicy-clo-[3,4,0]-nonan-3'ç-yl)-butansâure-methylester-8'-tetrahydro-pyranyläther (und -8'-dioxanyläther sowie -8'-dimethylbutylsily-läther),
5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester,
5-Jod-5-(6'-exo-benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3 ' §-yl) -pentansäure-methylester,
4-Jod-4-(7'-exo-benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3 ' |-yl)-but ansäure-methylester,
4-Jod-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'§-yl)-butansäure-methyIester.
Beispiel 26
Durch selektive Acetalspaltung oder Silylätherspaltung der in Beispiel 25 beschriebenen Äther nach den in den Beispielen 23 und 24 beschriebenen Verfahrensweisen erhält man die 3 %-Oxiran-hydroxyd-Formylacetalderivate, die bei der Trennung die folgenden Isomeren liefern:
5-Chlor-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3 '§-yl)-pentansäure-methylester und seine einzelnen 3'-exo- und 3'-endo-Isomeren,
4-Chlor-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,ü]-nonan-3'|-yl)-butansäure-methylester und seine einzelnen 3'-exo- und 3'-endo-Isomeren,
5-Brom-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylesterund seine einzelnen 3'-exo- und 3'-endo-Isomeren:
endo-Isomer:
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäure polarer, ein Fleck.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), ppm;
3,4, Dublett, 6H, CH ;
\
och,
—5
3,65, Singulett, 3H, COgCH, ;
4,00, Multiplett, 4H (Protonen an den Kohlenstoffatomen 4,5,9 und 11); 0CH
/ 3
4,17, Dublett, 1H, Qpj s:
och3
4,5, Multiplett, 1H, 6ß-Proton.
l3C-Resonanzspektrum, ppm:
173,0; 35,0; 33,3; 23,6; 59,4; 80,6; 36,4; 55,6; 83,3; 41,6; 74,3; 44,5; 108,0; 54,4; 54,2; 51,1.
exo-Isomer:
Bei der Dünnschichtchromatographie über Kieselsäure weniger polar, ein Fleck.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3), ppm:
och-,
/
3,37, Dublett, 6H, -ch ;
\
och3
3,66, Singulett, 3H, CO^CH^
4,00, Multiplett, 4H, Protonen an den Kohlenstoffatomen 4,5,9 und 11;
och,
/ 3
4,2, Dublett, 1H, -ch \
och3
4,32, Multiplett, 1H, 6a-Proton.
13C-Resonanzspektrum, ppm:
173,0; 35,5; 33,3; 23,6; 57,7; 84,2; 38,2; 57,9; 83,6; 40,5; 76,0; 43,9; 107,2; 53,8; 53,8; 51,0.
4-Brom-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan~3'|-yl)-butansäure-methylesterund seine einzelnen 3'-exo- und 3'-endo-Isomeren,
5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicy-clo-[3,3,0]-octan-3'^-yl)-pentansäure-methylester und seine einzelnen 3'-exo- und 3'-endo-Isomeren,
4-Jod-4-(7'-exo-dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicy-clo-[3,4,0]-nona-3'§-yl)-butansäure-methylesterund seine einzelnen 3'-exo- und 3'-endo-Isomeren.
Beispiel 27
Unter Rühren unter Stickstoff wird eine Lösung von 2,8 g 5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicy-clo-[3,3,0]-octan-3 '§-yl)-pentansäure-methylester-7' -tetrahydropyranyläther in 30 ml Benzol mit einer Lösung von 2,8 g Tributylzinnhydrid in 8 ml Benzol behandelt. Das Gemisch wird 8 h lang auf 55° C und dann über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Die Benzolschicht wird mit 2 X10 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen. Der beim Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird auf 10 g Kieselgel adsorbiert und mit Benzol sowie mit einem Gemisch aus Benzol und Äthyläther (85:15) eluiert, wobei man 1,94 g 5-(6'-exo-Dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester-7'- tetrahydropyranyläther erhält.
Beispiel 28
60 mg p-Toluolsulfonsäure werden zu einer Lösung von 1,98 g
5-(6'-exo-Dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3''§-yl)-pentansäure-methylester-7'-tetrahydropy-ranyläther in 10 ml wasserfreiem Methanol gegeben. Nach 30 min bei Raumtemperatur wird das Gemisch zu 20 ml 20%igem wässrigem Natriumbicarbonat gegeben. Das Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert; nach Trocknen über Natriumsulfat werden die vereinigten Ätherextrakte zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf 100 g Kieselgel adsorbiert und mit einem
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
636 096
Gemisch aus Methylenchlorid und Äthyläther (94:6) eluiert, wobei man 0,64g5-(6'-exo-Dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yI)-pentansäure-methyl-ester, 0,52 g des 3'-endo-Isomeren und 0,12 g des 3'§-yl-Gemi-sches erhält.
endo-Isomer:
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), ppm: 4,6, Multiplett, 1H, 6ß-Proton.
Bei der Dünnschichtchromatographie polarer.
exo-Isomer:
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), ppm: 4,3, Multiplett, 1H, 6ß-Proton.
Bei der Dünnschichtchromatographie weniger polar.
0,32 g des 3'-endo-Isomeren werden in 0,8 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 8 h lang mit 0,3 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wird dann in Eiswasser gegossen und nach Ansäuern bis pH = 4,2 mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden neutral gewaschen und eingedampft und ergeben 0,315 g 5-(6'-exo-Dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yl)-pentan-säure-methylester-7'-essigsäureester.
Beispiel 29
Eine Lösung von 1,32 g 4-(7'-exo-Dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'ç-yl)-butansâure-methylester-8'-tert.-butylmethylsilyläther in 10 ml wasserfreiem Methanol wird bei Raumtemperatur 2 h lang mit 55 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. 0,1 ml Pyridin wird zugesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Äthyläther aufgenommen. Die organische Phase ergibt nach Entfernen des Lösungsmittels 1,1g des rohen 8'-Hydroxy-3 '§-yl-deri vates. Durch Chromatographie dieser Substanz über Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Äthyläther (80:20) als Eluierungsmittel erhält man 0,42 g 4-(7'-exo-Dimethoxymethyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-endo-yl)-butansäure-methylester und 0,34 g des 3'-exo-yl-Isomeren.
Beispiel 30
Unter Anwendung der Verfahrensweise der Beispiele 28 und 29 erhält man durch Methanolyse der in Beispiel 15 beschriebenen Äther (Acetale oder Silyläther) die entsprechenden freien Alkohole.
Beispiel 31
Nach der Acetylierung von 0,2 g 5-Jod-5-(6'-exo-dimethoxy-methyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicycIo-[3,3,0]-octan-3'-endo-yl)-pentansäure-methylester mittels 0,6 ml Pyridin und 0,3 ml Essigsäureanhydrid erhält man0,21 g des entsprechenden 7'-Acetoxyderivats.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), ppm: 2,03, Singulett, 3H,
4,27, Dublett, 1H, CH
■och-
och.
5 4,6, Multiplett, 1H, 6ßH;
5,0, Multiplett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 11.
(Die spektrometrischen Daten für das Acetat des 6aH-Isomers sind die folgenden: 2,03; 3,34-3,38; 3,66, s+m, 4H, C02CH3, für das eine der an den Kohlenstoffatomen 5 und 9 vorhandenen io Protonen 4,1, Multiplett, 1H und für das andere der an den Kohlenstoffatomen 5 und 9 vorhandenen Protonen 4,2,4,4, Multiplett, 1H, 6ßH, 5,1). Eine Lösung des 5-Jod-3'-endoacetats in 5 ml Benzol wird mit 0,4 g Tributylzinnhydrid während 10 h bei 50° C behandelt. Nach dem Waschen der Benzolphase mit 15 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser und dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Reinigung über 10 g Kieselgel mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther im Mischungsverhältnis 80:20 als Eluierungsmittel erhält man 0,105 g5-(6'-exo-Dimethoxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-20 [3,3,0]-octan-3'-endo-yl)-pentansäure-methylester-7'-acetat. Dieses Produkt ist in jeder Hinsicht mit einer nach dem Verfahren gemäss Beispiel 28 erhaltenen Probe identisch.
25
Beispiel 32
Man arbeitet nach der Methode gemäss Beispielen 27 und 31, wobei man die Reduktion eines der nach den Angaben in Beispielen 16 bis 26 erhaltenen Halogenderivates mittels Tributylzinnhydrid reduziert. Auf diese Weise erhält man die entsprechenden Derivate, in denen das Halogenatom durch das Wasser-30 stoffatom ersetzt ist. Diese Verbindungen sindin jeder Hinsicht mit den nach den Methoden gemäss Beispielen 15,28,29 und 30 erhaltenen Verbindungen identisch.
35
^ÖCH,
3,36-3,40, Singuletts, 3H/3H, ch ;
^OCHj
3,66, Singulett, 3H, conch, :
4,00, Multiplett, 2H, Protonen an den Kohlenstoffatomen 5 und 9;
Beispiel 33
5,4 mg Hydrochinon und eine Lösung von 1,63 g Oxalsäure in 48 ml Wasser werden einer Lösung von 4 g 5-(6'-exo-Dimethoxy-methyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'ç-yl)-pentansäure-methylesterin 180 ml Aceton zugegeben. Nach Behandeln des Reaktionsgemisches während 12 h bei 40° C wird 40 das Aceton bei vermindertem Druck entfernt und das Gemisch dreimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer 10%igen Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3,21 g 5-(6'-45 exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester. Die 6'-exo-Formyl-3'-endo- und 6'-exo-Formyl-3'-exo-derivate werden aus den entsprechenden einzelnen Isomeren gewonnen.
50 Beispiel 34
Arbeitet man nach der Methode gemäss Beispiel 33 und geht man von den entsprechenden Bicyclo-[3,3,0]-octan-6'-exo-dime-thoxymethyl- und Bicyclo-[3,4,0]-nonan-7'-exo-dimethoxyme-thyl-derivaten aus, so lassen sich die folgenden Verbindungen in 55 Form von 3'-exo- und 3'-endo- bzw. 3't-Isomeren herstellen: 5-(6'-exo-Formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-pentan-säure-methylester;
4-(7'-exo-Formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-yl)-butan-säure-methylester ; 60 5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0J-octan-3'-yl)-pentansäure-methylester;
4-(7'-exo-Formyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-yl)-butansäure-methylester;
5-Chlor-5-(6'-exo-formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-65 pentansäure-methylester;
4-Chlor-4-(7'-exo-formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-yl)-butansäure-methylester ;
5-Chlor-5-(6'-exo-formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-
636 096
24
[3,3,0]-octan-3 '-yl )-pentansäure-methylester ;
4-Chlor-4-(7'-exo-formyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-yl)-butansäure-methylester;
5-Brom-5-(6'-exo-formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-pentansäure-methylester; 5
4-Brom-4-(7'-exo-formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-yl)-butansäure-methylester;
5-Brom-5-(6'-exo-formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-pentansäure-methylester;
4-Brom-4-(7'-exo-formyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo- 10 [3,4,0]-nonan-3'-yl)-butansäure-methylester;
5-Jod-5-(6'-exo-formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-pen-tansäure-methylester;
4-Jod-4-(7'-exo-formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-yl)-bu-tansäure-methylester; 15
5-Jod-5-(6'-exo-formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-pentansäure-methylester;
4-Jod-4-(7'-exo-formyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-yl)-butansäure-methylester;
5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan- 20 3'-yl)-pentansäure-methylester-7'-acetat; 5-Jod-5-(6'-exo-formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-pentansäure-methylester-7'-acetat; 5-(7'-exo-Formyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-yl)-pentansäure-methylester;
4-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-butansäure-methylester.
25
30
35
Beispiel 35
Eine Lösung von 1,2 g 5-(6'-exo-Benzyloxymethyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3 'lj-yl)-pentansäure-methylester in Metha-nol:Methylacetat (10 ml: 10 ml) wird mit 2 ml einer 0, In Methanollösung von Salzsäure versetzt. Nach der Zugabe von 0,15 g Platinoxid wird das Gemisch bei Zimmertemperatur und unter Druck solange hydriert, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Nach der Entfernung des Gases im Vakuum und nach dem Waschen mit Stickstoff wird die Suspension filtriert, neutral gestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Wasser und Äthylacetat aufgenommen, worauf in der organischen Phase 0,84 g 5-(6'-exo-Hydroxy- 40 methyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3 '|-yl)-pentansäure-methyl-ester erhalten werden. Diese Verbindung wird dann nach den Angaben in Beispiel 1 unter Verwendung von Dicyclohexylcar-bodiimid in DMSO:Benzol (25:75) zum 6'-exo-Formylderivat oxydiert.
45
50
Beispiel 36
Eine Lösung von 18,1 g5ß-Tetrahydropyranyloxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopent-la-essigsäure-y-lacton-4-tetrahy-dropyranyläther in 150 ml Toluol wird auf — 70° C gekühlt und dann innerhalb von 30 min mit 128 ml einer 5-molaren Lösung von Di-isobutylaluminiumhydrid (1,2 Mol/Mol) versetzt. Hierauf versetzt man mit 128 ml einer 2-molaren Toluollösung von Isopropanol und lässt diese Lösung auf 0°C erwärmen. Anschliessend versetzt man mit 10 ml einer gesättigten wässrigen 55 Lösung von NaH2P04 und rührt dann das Gemisch während 4 h. Nach der Zugabe von 10 g wasserfreiem Natriumsulfat und 10 g Filtererde wird die Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei man 18,1 g5ß-Tetrahydropyranyloxymethyl-2a,4a-dihydroxycyclopent-la-äthanal-Y-lactol-4-tetrahydropy-' 60 ranyläther erhält. Dieses Produkt wird in 24 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd (DMSO) gelöst und die Lösung tropfenweise einer Lösung des nach den folgenden Angaben erhaltenen Ylids zugegeben. 9,6 g 80%iges Natriumhydrid in 300 ml DMSO werden während 4 h bei 60° C erhitzt. Nachdem man das Gemisch 65 auf eine Temperatur von 18 bis 20°C eingestellt hat, versetzt man mit 67 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, gelöst in 80 ml wasserfreiem DMSO, wobei man die Temperatur auf 20 bis
22° C hält. Dabei entwickelt sich eine hellrote Färbung. Nach 4stündigem Rühren versetzt man mit 600 ml Wasser und extrahiert hierauf das erhaltene Gemisch mittels einer Mischung von Äthyläther und Benzol (Mischungsverhältnis 70:30), um das Triphenylphosphinoxyd zu entfernen. Die organische Benzolphase wird erneut mit 0,1-n Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser extrahiert, bis das Produkt neutral ist. Dann wird es beiseite gestellt. Die alkalische, wässrige Phase wird auf einen pH-Wert von 5 bis 4,8 angesäuert und hierauf mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert, wobei man 21,6 g 5-cis-7-(2' a ,4' a-Dihydroxy-5 ' ß-tetrahydropy-ranyloxymethyl-cyclopent-la-yl)-hept-5-ensäure-4'-tetrahydro-pyranyläther erhält. Dieser Äther wird durch Behandeln mit Diazomethan in Äther in seinen Methylester übergeführt. 7,72 g dieses Esters in 28 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise einer gelbbraunen Suspension zugegeben, welche durch Zugabe von 28 ml Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 6,13 g Mercuria-cetatin 28 ml Wasser gebildet worden ist. Das Gemisch wird hierauf während 20 min bei Zimmertemperatur gerührt, in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und tropfenweise mit 810 mg Natriumborhydrid in 14 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich elementares Quecksilber aus. Die Suspension wird dekantiert, das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Äthyläther extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man 7,5 g 5(6'-exo-Tetrahydropyranyloxymethyl-7'-hydroy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3 '§-yl)-pentansäuremethyl-ester-7'-tetrahydropyranyläther. Diese Lösung wird dann mit 0,42 g p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Methanol versetzt. Nach 2stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt. Nach dem Extrahieren mit Äther und Chromatographieren über Kieselgel mittels Äthyläther als Eluierungsmittel erhält man 2,4 g 5-(6'-exo-Hydroxymethyl-7'-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yl)-pentansäure-methylester und 2,6 g des 3'-endo-Isomers.
Beispiel 37
2,5 g N-Jodsuccinimid werden einer Lösung von 4,26 g 5-cis-7-(2' a ,4 ' a-Dihydroxy-5 ' ß-tetrahy dropy ranyloxymethyl-cyclo-pent-1 ' a-yl)-hept-5-ensäure-4'-tetrahydropyranyläther in CH2C12:CC14 (10 ml:10 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch wird während 4 h gerührt. 30 ml wasserfreies Methanol, welches 130 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, werden hinzugegeben und das Gemisch während weiteren 2 h gerührt. Dann versetzt man mit 0,2 ml Pyridin und engt das Gemisch auf ein kleines Volumen ein. Der Rückstand wird in einer Mischung von Wasser und Äthylacetat aufgenommen. Nach dem Waschen mit Na2S203 und hierauf mit Wasser, bis das Produkt neutral ist, wird die organische Phase zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise erhält man einen Rückstand, welcher auf Kieselgel adsorbiert und mit Äthyläther eluiert wird. Auf diese Weise erhält man 2,2 g 5-Jod-5-(6'-exo-hydroxymethyl-7'-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yl)-pentansäure-methylesterundl,85gdes 3'-endo-Isomers.
Beispiel 38
Man arbeitet nach den Angaben gemäss Beispiel 37, verwendet aber anstelle der Säure den Methylester und anstelle von N-Jodsuccinimid N-Bromacetamid. Auf diese Weise erhält man den 5-Brom-5-(6'-exo-hydroxymethyl-7'- hydroxy-2'-oxa-bicy-clo-[3,3,0]-octan-3'-yl)-pentansäure-methylester. Durch Kieselgelchromatographie gelingt die Trennung in die 3'-exo- und 3'-endo-Isomeren.
Beispiel 39
Eine Lösung von 0,86 g Pyridin und 2,2 g 5-cis-7-(2'a,4'a-Dihydroxy-5'ß-tetrahydropyranyloxymethyl-cyclopent-l'a-yl)-hept-5-ensäure-methylester-4'-tetrahydropyranyläther in 20 ml
25
636 096
Dichlormethan wird auf -30°C gekühlt und dann mit 0,38 g Chlorin 10ml CCU:CH2C12 (1:1) versetzt. Das Gemisch wird während 2 h gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und mit 2-n Schwefelsäure und hierauf mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 10ml Methanol gelöst undmitO,! g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Lösung wird hierauf eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes über Kieselgel erhält man 0,6 g 5-Chlor-5-(6'-exo-hydroxymethyl-7'-endohy-droxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yl)-pentansäureund 0,71 g 3'-endo-Isomer.
Beispiel 40
Eine Lösung von 0,356 g 5-Jod-5-(6'-exo-hydroxymethyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yl)-pentan-säure-methylester in 4,8 ml einer Mischung von Benzol und Dimethylsulfoxyd im Mischungsverhältnis 75:25 wird zuerst mit 0,28 g Dicyclohexylcarbodiimid und dann mit 0,4 ml einer Pyridinium-trifluoracetatlösung (vergi. Beispiel 1) versetzt.
Nach 3stündigem Rühren werden 8 ml Benzol und hierauf 94 mg Oxalsäure in 1,2 ml Wasser hinzugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Benzollösung mit Wasser neutral gewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man 0,32 g 5-Jod-5-(6'-exo-formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxy-bicycIo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yl)-pentansäure-methylester.
Beispiel 41
Nach der Oxydation der gemäss Angaben in den Beispielen 36 bis 39 erhaltenen 6'-exo-Hydroxymethyl-7'- endo-hydroxyderi-vate erhält man beim Arbeiten gemäss Beispiel 40 die entsprechenden 6'-exo-Formylderivate.
Erfindungsgemässe Beispiele
Beispiel 42
Eine Lösung von 3,4 g (2-Oxo-heptyl)-dimethoxyphosphonat in 50 ml Dimethoxyäthan wird tropfenweise einer Suspension von 0,45 g 80%igem Natriumhydrid (Mineralöldispersion) zugegeben. Nach lstündigem Rühren wird eine Lösung von 2,7 g 5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester in 40 ml Dimethoxyäthan hinzugegeben. Innerhalb von 10 min wird dieses Reaktionsgemisch mit 50 ml einer 30%igen wässrigen, monobasischen Natriumphosphatlösung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase erneut extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte eingedampft. Durch Reinigen des rohen Produktes über 50 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 50:50 als Eluierungsmittel erhältman 1,1 g5-[6'-exo-(3"-Oxo-oct-l"-trans-en-l"-yl)-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-endo-yl]-pentansäure-methylester bzw. 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-1 l'-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester und 0,98 g 5-[6'-exo-(3"-Oxo-oct-l"-trans-en-l"-yl)-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'-exo-yl]-pentansäure-methylesterbzw. 13t-6aH-6(9a)-Oxyd-llcc-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester, plus 0,9 g einer 1:1-Mischung der beiden Isomeren (3'-exo-und3'-endo-bzw. 6aHund6ßH). Diese letztere Mischung wird durch Dünnschichtchromatographie mittels Äthyläther in die beiden isomeren Komponenten getrennt. Sie zeigen die folgenden Absorptionswerte:
= 230 nui, e = 13,070; = 228 mfi, e = 12,200.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), ppm: 0,9, Triplett, 3H, C2(,-CH,;
3,68, Singulett, 3H, C02CH3:
6,16, Dublett, 1H, Vinylproton am Kohlenstoffatom 14 (Jhij-h15. 16 Hz);
6,71, Quartett, 1H, Vinylproton am Kohlenstoffatom 13 (Jh„, 9 Hz)
In analoger Weise kann man aus den entsprechenden 5-H- und 5-Halogenverbindungen die folgenden Prostensäurederivate herstellen:
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester;
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-5-chlor-15-oxo-prost-13-ensäure-methyl-
ester;
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-5-brom-15-oxo-prost-13-ensäure-methyl-ester;
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-5-jod-15-oxo-prost-13-ensäure-methyl-ester;
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-5-chlor-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-en-säure-methylester;
13t-6<xH-6(9a)-Oxyd-5-brom-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-en-säure-methylester,
N. M. R:
3,67, Singulett, 3H, C02CH3;
3.95, Multiplett, 4H, C5, Q, Cn-Protone und Hx/Hy Proton am Kohlenstoffatom 4;
4.3, Multiplett, 1H, 6aH;
6,15, Dublett, 1H, Ci4-Proton;
6.63, Quartett, 1H, C13-Proton.
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-5-jod-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-en-säure-methylester,
N. M. R:
0,9, Singulett, 3H, C20CH3;
3,53, Multiplett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 5;
3,6, Singulett, 3H, C02CH3;
3,9, Multiplett, H, Proton am Kohlenstoffatom 4,
4.1, Multiplett, 2H, Proton an den Kohlenstoffatomen 9 und 11;
4.4, Multiplett, IH, 6ceH;
6.2, Dublett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 14; 6,75, Quartett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 13. 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester; 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-5-chlor-15-oxo-prost-13-ensäure-methyl-ester;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-5-brom-15-oxo-prost-13-ensäure-methyl-ester;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-5-jod-15-oxo-prost-13-ensäure-methyl-ester;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-5-chlor-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-en-säure-methylester;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-5-brom-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-en-säure-methylester,
N. M. R:
3.65, Singulett, 3H, C02CH3;
4,00, Multiplett, 3H, Proton an den Kohlenstoffatomen 5,9 und
11;
4,6, Multiplett, 1H, 6ßH;
6,2, Dublett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 14;
6.64, Quartett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 13. 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-5-jod-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-en-säure-methylester,
N. M. R:
3.66, Singulett, 3H, C02CH3;
3.96, Multiplett, 3H, Protone an den Kohlenstoffatomen 9,11 und am Kohlenstoffatom 5;
4,6, Multiplett, 1H, 6ßH;
6,21, Dublett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 14; 6,75, Quartett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 13.
Beispiel 43
Eine Lösung von 2,16 g (2-Oxo-octyl)-dimethylphosphonat in 20 ml wird tropfenweise einer Suspension von 292 mg Natriumhydrid (75%ige Mineralöldispersion) in 30 ml Benzol zugegeben.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 096
26
Nach 30minütigem Rühren versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 2,6 g 4-Brom-4-(7'-exo-formyl-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'ç-yl)-butansâure-methylesterin 20 ml Benzol. Es wird während weiteren 30 min gerührt und dann mit 24 ml einer 30%igen wässrigen Lösung von NaH2PC>4 versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol erneut extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über 50 g Kieselgel mit einer Mischung von CH2CI2 und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 120:40 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 0,52 g 4-Brom-4-[7'-exo-(3"-oxo-oct-l"-trans-l"-enyl)-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-endo-yl]-butansäure-methylester bzw. 13-trans-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester und 1,45 g4-Brom-4-[7'-exo-(3"-oxo-oct-l"-trans-l"-enyl)-8'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'-exo-yl]-butan-säure-methylesterbzw. 13-trans-4-Brom-5aH-5(9a)-oxyd-ll'-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester erhält. Methanolische Lösungen dieser beiden Verbindungen absorbieren im UV-Spektrum bei = 230 mjx, e = 10,640 bzw. = 229 mjx, e = 11,600.
Geht man von den 4-H- und 4-Halogenbicycloderivaten aus und arbeitet man in der gleichen Weise, so erhält man die folgenden Prostensäureverbindungen: 13-trans-5ßH-5(9a)-Oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-methyl-ester;
13-trans-5ßH-5(9a)-Oxyd-ll<x-hydroxy-15-oxo-prost-13-en-säure-methylester;
13-trans-4-Chlor-5ßH-5(9a)-oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-me-thylester;
13-trans-4-Chlor-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester;
13-trans-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-me-thylester;
13-trans-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester;
13-trans-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-me-thylester;
13-trans-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester;
13-trans-5o.H-5(9a)-Oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-methyl-ester;
13-trans-5ocH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-en-säure-methylester;
13-trans-4-Chlor-5aH-5(9<x)-oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-me-thylester;
13-trans-4-ChIor-5aH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester;
13-trans-4-Brom-5aH-5(9a)-oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-me-thylester;
13-trans-4-Brom-5aH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester;
13-trans-4-Jod-5aH-5(9a)-oxyd-15-oxo-prost-13-ensäure-me-thylester:
13-trans-4-Jod-5aH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäure-methylester.
Beispiel 44
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 42, behandelt aber 620 mg (2-Oxo-3-methyl-4-butoxybutyl)-phosphonat mit 74 mg Natriumhydrid (75 %ig) und mit 0,43 g 5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester in Dimethoxyäthan. Auf diese Weise erhält man nach Chromatographie über Kieselgel (25 g) unter Verwendung einer Mischung von Äthyläther und Hexan in einem Mischungsverhältnis 1:1 als Eluierungsmittel 0,15 g 13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester (Âmax. = 238 m[x, e = 14,500) und
300 mg des 6ßH-Isomers (Xmax = 237 mix, e = 12,280). Massenspektrum: m/e 410 M+; m/e 392 M+ —H20;
m/e 379 M+ -OCH3; m/e 295 M+ -115; m/e 115
Die beiden Isomeren weisen ähnliche Spektren bei minimalen Unterschieden auf dem Niveau der sekundären Fragmentierung auf.
Arbeitet man in ähnlicher Weise, so kann man auch den 5-Chlor-, 5-Brom- und 5-Jod-13t-6'§H-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester herstellen.
Beispiel 45
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 44 unter Verwendung des 4-(7'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'ç-yl)-butansâure-methylesters und des bicyclischen 4-Jodderivates, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-la-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester; 13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester; 13t-5aH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-bu-toxy-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester ; 13t-4-Jod-5aH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prost- 13-ensäure-methy lester.
Beispiel 46
Eine Suspension von 45 mg 80%igem Natriumhydrid in 10 ml Benzol wird mit einer Lösung von 375 mg (2-Oxo-3,3-dimethyl-heptyl)-dimethylphosphonat in 10 ml Benzol versetzt und nach Ablauf von 30 min mit einer Lösung von 0,305 g 5-Jod-5-(6'-exo-formyl-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methyl-ester versetzt. Nach dem Rühren während 45 min wird das Gemisch mit 10%iger wässriger NaH2P04-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Adsorption auf Kieselgel und Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthyläther im Mischungsverhältnis 90:10 erhält man 0,12 g 13t-5-Jod-6ßH-(69a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methyl-esterund0,095 g 13t-5-Jod-6aH-6(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dime-thyl-13-ensäure-methylester.
Beispiel 47
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 46, jedoch unter Einsetzen der gemäss Beispiel 34 erhaltenen Formylderivate gelangt man zu den folgenden 16,16-Dimethylderivaten: 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5ßH-5(9oc)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5-Chlor-6ßH-6(9cx)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester ;
13t-5-Chlor-6ßH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dime-thyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-4-Chlor-5ßH-5(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-4-Chlor-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dime-thyl-prost-13-ensäure-methylester; 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dime-thyl-prost-13-ensäure-methylester;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
27
636 096
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensüure-methylester;
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dime-thyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-en-säure-methylester;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-ll<x-hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-4-Jod-5ßH-5(9cc)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-en-säure-methylester;
13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
l'3t-5-Chlor-6aH-6(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5-Chlor-6aH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dime-thyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-4-Chlor-5aH-5(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-4-Chlor-5aH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dime-thyI-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5-Brom-6aH-6(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5-Brom-6aH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dime-thyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-4-Brom-5aH-5(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-4-Brom-5aH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-0x0-16,16-dime-thyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-5-Jod-6aH-6(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-en-säure-methylester;
13t-5-Jod-6aH-6(9<x)-oxyxd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dime-thyl-prost-13-ensäure-methylester;
13t-4-Jod-5aH-5(9a)-oxyd-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-en-säure-methylester;
13t-4-Jod-5aH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure-methylester.
Beispiel 48
Eine Suspension von 178 mg Natriumhydrid (75%ige Mineralöldispersion) in 15 ml Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,55 g [2-Oxo-3(S,R)-fluor-4-cyclohexyl-butyl]-dimethyl-phosphonat in 10 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nach 30minü-tigem Rühren wird eine Lösung von 1 g 5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'§-yl)-pentansäure-methylester zugegeben und das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch mit 30%iger NaH2P04-Lösung neutral gesteh und die organische Phase abgetrennt, eingeengt und über Kieselgel adsorbiert. Durch Eluierung mit CH2Cl2:Et20 (90:10) erhält man 0,62 g 13t-6aH-6(9cx)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester ()iMcSS — 238 mil, g = 12,765) und 0,31 g des 6ßH-Isomers (XMc°" = 238 mil, e = 9,870). DieN. M. R.-Werte für die erstere Verbindung sind die folgenden:
(CDCli) ppm:
3,64, Singulett, 3H, C02CH3:
3,8, Multiplett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 9; 4,03, Quartett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 11; 4,3, Multiplett, 1H, 6aH;
5,00 und 5,55 t,t, 1/2H,1/2H, Proton am Kohlenstoffatom 16, JHF. 55 Hz;
6,54, Quartett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 14; 6,9, Quartett, 1H, Proton am Kohlenstoffatom 13,
3,5 Hz,
5 JHirHi;, 7,5 Hz,
Jhi3-h14. 15,5 Hz,
Wird diese Verbindung mit Pyridin und Essigsäureanhydrid behandelt, so erhält man das lla-Acetoxyderivat, dessen N. M. io R.-Werte die folgenden sind: (CHC13) ppm 2,02 s 3HOCOCHj, 3,64 s 3H C02CH3,3,8 Protone am Kohlenstoffatom 9; 4,25 m 1H 6<xH; 4,66,5,22 t,t 1/2H,1/2H Proton am Kohlenstoffatom 16; 4,97 q 1H Proton am Kohlenstoffatom 11 ; 6,51 Protone am Kohlenstoffatom 14; 6,90 Protone am Kohlenstoffatom 13, 15 Die diastereoisomeren Hydroxyketone zeigen die folgenden Massenspektrumswerte : M+ 424 m/e und dann M+-H?0, M+-HF, M+-CH30H/CH20, M+ -CH,=CHOH (Basision) M+-115 M+-44-59 und M+-(CHF-CH2C6H„).
Beim Massenspektrum des exo-Diastereoisomeren findet man in 20 prädominanter Weise die folgenden Werte: M+-CH3OH und M+-44-28; beim endo-Diastereoisomeren vorwiegend einer der folgenden Werte: M+-CH30 und M+-44-18.
Aus dem 5-Bromderivat lässt sich der 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-25 18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester herstellen.
Beispiel 49
Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 48 (2-Oxo-4-cyclohexyl-butyl)-dimethylphosphonat und (2-Oxo-4-30 phenyl-butyl)-dimethylphosphonat, so erhält man die folgenden Verbindungen:
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester; 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-17-phenyl-18,19,20-35 tri-nor-prost-13-ensäure-methylester und deren 6aH-Isomere.
Beispiel 50
Eine Suspension von 178 mg Natriumhydrid (75 %ige Mineralöldispersion) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0° C 40 tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,63 g 2-Oxo-3-(m-chlorphenoxy)-propyl-dimethylphosphonat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3pminütigem Rühren wirdeine Lösung von 1 g5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-2'-oxa-bicy-clo-[3,3,0]-octan-3'|-yl)-pentansäure-methylester hinzugegeben 45 und das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt. Dann wird es mit wässrigem NaH2P04 angesäuert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit Benzol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Extrakten erhält man nach der Chromatographie über Kieselgel unter Verwen-50 dungvon CH2Cl2:Et20 (95:5) als Eluiermittel 0,43 g 13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-ensäure-methylester = 227 mu, e = 16,800) und 0,11 g des 6ßH-Isomers (>.max = 224 m[x, e = 16,900).
55 Beide Diastereoisomere zeigen Massenpeaks m/e 436 in Übereinstimmung mit der Formel C23H29C106. Dieses Ion ist in der folgenden Fragmentierung zu finden: M+-H-iO, M+-OCH3/ CH3OH, M+-44, M+-(0-QH4CI), M+-H20-(0-C6H4Cl) und M+-(CH2)4-C02CH3, wodurch die vorgeschlagene Struktur 60 bestätigt wird. Die folgenden Differenzen finden sich zwischen den beiden diastereoisomeren Verbindungen: das exo-6aH-Isomer zeigt einen Peakwert bei M+-32 und ein wenig intensives Peak bei M+-44, während andererseits da endo-6ßH-Isomer ein Peak bei M+-31 und ein intensives Peak M+-44 zeigt.
65
Beispiel 51
Die Verwendung von 2-Oxo-3-(m-trifluormethylphenoxy)-propyl-dimethylphosphonat und 2-Oxo-3-(p-fluorphenoxy)-pro-
636 096 28
pyl-dimethylphosphonat bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 50 Natriumhydrid (80%ige Mineralöldispersion) in 5 ml Benzol führt zu den folgenden Verbindungen: zugegeben. Nach Ablauf von 1 h und nach Beendigung der
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-l la-hydroxy-15-oxo-16-m-trifluormethyl- Wasserstoffentwicklung versetzt man unmittelbar mit 0,32 g N-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-ensäure-methylester, Bromsuccinimid. Das so erhaltene Carbanion von (1-Brom-13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16-p-fluorphenoxy- 5 oxooctyl)-dimethylphosphonat wird mit einer Lösung von 270 17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-ensäure-methylesterundderen mg 5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-6aH-Isomere. octan-3'§-yl)-pentansäure-methylester in 8 ml Benzol versetzt.
Die Massenspektren aller Verbindungen sind in Übereinstim- Nach 30 min wird die Reaktion durch Zugabe von 20 ml einer mung mit der vorgeschlagenen Struktur, so z. B. mit dem 10%igen NaH2P04-Lösung gestoppt. Die organische Phase wird
Massenpeak M+-115. Eine interessante Differenz zwischen den 10 neutral gewaschen, wobei man 0,31 g 13t-6'§H-6(9a)-Oxyd-lla-endo- und exo-Trifluormethylanalogen besteht darin, dass die hydroxy-14-brom-15-oxo-20-methyl-prost-13-ensäure-methyl-Massenpeaks M+-CH30H und M+-CF3-QH4-OH in der exo- ester erhält. Dieser Ester wird dann in die 6aH- und 6ßH-Isomerenform und die Massenpeaks M+-CH30 und M+-CF3- isomeren Verbindungen getrennt.
QH4-0 in der endo-Isomerenform vorhanden sind.
15 Beispiel 55
Beispiel 52 Ersetzt man das in Beispiel 54 verwendete (2-Oxooctyl)-
Verwendet man in Beispiel 48 das (2-Oxo-3S-methyl-butyl)- dimethylphosphonat durch (2-Oxo-4-cyclohexylbutyl)-dimethyl-dimethylphosphonat, so erhält man 135-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla- phosphonat und (2-Oxo-4-phenyl-butyl)-dimethylphosphonat, hydroxy-15-oxo-16S-methyl-prost-13-ensäure-methylesterund so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
dessen 6ßH-Isomer. Zu einer Lösung von 2,2 g des 6ßH-Isomers 20 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-cyclo-in 2,6 ml Pyridin, welche auf 0° C gekühlt worden ist, gibt man hexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester und
I,05 ml Essigsäureanhydrid hinzu. Die Lösung wird über Nacht 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-phenyl-bei 0°C stehen gelassen und dann mit überschüssiger, kalter, 18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester. 0,05n-Schwefelsäure versetzt. Durch Extraktion mit Äthyläther undEindampfenzurTrockneerhäItman2,3gl3t-6ßH-6(9a)- 25 Beispiel 56
Oxyd-1 l<x-hydroxy-15-oxo-16S-methyl-prost-13-ensäure-meth- Ersetzt man die in den Beispielen 53,54 und 55 verwendeten ylester-ll-acetat (XMe°" = 229 m(x, e = 12,050). Formylderivate durch den 5-Jod-5-(6'-exo-formyl-7'-endo-
875 mg Brom in Eisessig werden tropfenweise einer Lösung hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]-octan-3'^-yl)-pentansäure-der nach den obigen Angaben erhaltenen Verbindung in 10 ml methylester, den 4-Jod-4-(7'-exo-formyl-8'-endo-hydroxy-2'-Essigsäure solange hinzugegeben, bis eine hell orangene Färbung30 oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonan-3'§-yl)-butansäuremethylester und eintritt. 1,52 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden dann hinzu- durch die entsprechenden 4-H-Derivate, so erhält man die gegeben und das erhaltene Gemisch während 4 bis 5 h bei 80°C folgenden Verbindungen:
gehalten, um eine vollständige Ausfällung von Kaliumbromid zu 13t-5-Jod- 6ßH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-16S-bewirken. Überschüssige Essigsäure wird im Vakuum entfernt, methyl-prost-13-ensäuremethylester;
Wasser hinzugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von Alkali35 13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-14-oxo-16S-methyl-auf 6,8 eingestellt. Hierauf wird mit Äthyläther extrahiert und prost-13-ensäuremethylester;
die organische Phase eingeengt. Durch Adsorption über Kiesel- 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-16S-methyl-gel und durch Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlo- prost-13-ensäuremethylester;
rid und Äthyläther (Mischungsverhältnis 70:30) erhält man 2,01 g 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-20-13t-6ßH-6(9cc)-Oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-16S-methyl-40 methyl-prost-13-ensäuremethylester; prost-13-ensäure-methylester-ll-acetat, XMcSä = 249 mu,m e = 13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-20-
II,450. methyl-prost-13-ensäuremethylester;
Das 6aH-Isomer lässt sich in ähnlicher Weise herstellen. 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-20-methyl-
prost- 13-ensäuremethylester ;
Beispiel 53 45 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-cy-
Eine Lösung von 2,06 g (2-Oxo-3S-methylheptyl)-dimethyl- clohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester; phosphonat in 20 ml Dimethoxyäthan wird tropfenweise einer 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-cyclo-Suspension von 0,265 g Natriumhydrid (80%igeMineralöldisper- hexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester;
sion) in 10 ml Dimethoxyäthan zugegeben. Nach dem Rühren 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-während 30 min versetzt man mit 1,6 g N-Bromsuccinimid und 50 phenyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester;
rührt dann während 10 min kräftig weiter. Dann versetzt man mit 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-phenyl-1,35 g 5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicyclo-[3,3,0]- 18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester. * octan-3'§-yl)-pentansäure-methylester in 5 ml Dimethoxyäthan.
Das Gemisch wird während 1 h gerührt und mit 20 ml einer Beispiel 57
30%igen NaH2P04-Lösung versetzt. Nach dem üblichen Aufar- 55 Eine Lösung von 0,61 g 2-Oxo-octyl-triphenyl-phosphonium-beiten wird das rohe 14-Brom-enon erhalten. Durch Behandlung bromid in 6 ml Dimethylsulfoxyd wird einer Lösung von 0,15 g mit Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Methy- Kalium-t-butylat in 3 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben, wobei lenchlorid und Äthyläther (Mischungsverhältnis 85:15) erhält man die Reaktionstemperatur auf 16 bis 19° C hält. Dann versetzt man 0,9 g 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo- man mit 0,27 g 5-(6'-exo-Formyl-7'-endo-hydroxy-2'-oxa-bicy-16S-methyl-prost-13-ensäure-methylester und 0,29 g des 6aH- 60 clo-[3,3,0]-octan-3'§-yl)-pentansäuremethylester in 8 ml wasser-Isomers. Nach der Behandlung mit 0,4 ml Pyridin und 0,2 ml freiem Tetrahydrofuran. Nach 30minütigem Rühren wird ein
Essigsäureanhydrid erhält man 0,2 g des 6ßH-Isomers, 0,205 g gleiches Volumen Wasser hinzugegeben und das Gemisch mit des 11-Acetoxyderivates, welches in jeder Hinsicht mit dem nach Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte Beispiel 52 erhältlichen Produkt identisch ist. werden neutral gewaschen und das Lösungsmittel verdampft.
65 Durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Beispiel 54 Mischung von Cyclohexan und Äthyläther im Mischungsverhält-
Eine Lösung von 0,43 g (2-Oxooctyl)-dimethylphosphonat in nis von 40:60 erhält man 0,21 g 13t-6ì;H-6(9a)- Oxyd-1 la-10 ml Benzol wird tropfenweise einer Suspension von 54 mg hydroxy-15-oxo-20-methyl-prost-13-ensäuremethylester. Durch
29
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anschliessende präparative Dünnschichtchromatographie (Si02-Et.O) kann man die 6aH- und 6ßH-Isomeren trennen.
Beispiel 58
Eine Lösung von 0,9 g d,l-13t-6aH-6(9a)-Oxyd-l la-hydroxy-15-oxo-13-ensäuremethylester (exo-Isomer am grössten Rt) in 30 ml trockenem Äthyläther wird tropfenweise unter Rühren zu einer 0,1-molaren Lösung von Zn(BH4)2 in 30 ml trockenem Äthyläther innerhalb von 15 min zugegeben. Nach Ablauf von 2 h wird das überschüssige Reaktionsmittel durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Kochsalzlösung und wässriger 2n-Schwefelsäurelösung zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, welcher auf Kieselgel adsorbiert und mit Äthyläther eluiert wird. Auf diese Weise erhält man 0,38 gl3t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-prostensäure-methylester in Form eines Öls und 0,42 g d,l-13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostensäuremethylester, Smp. 69—71°C (Massenspektrum m/e 350 M+-18,319 M+-18 -CH30; 318 M+-18-CH3OH). Eine Lösung dieses Esters in 4 ml Methanol wird mit 60 mg Lithiumhydroxyd und 0,8 ml Wasser während 8 h bei Zimmertemperatur behandelt. Das Methanol wird hierauf im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert, um auf diese Weise neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Die alkalische Phase wird mit wässriger gesättigter NaH2P04-Lösung so lange behandelt, bis der pH-Wert auf 5 eingestellt ist, worauf man mit Äthyläther extrahiert. Die so erhaltenen organischen Phasen werden gesammelt, worauf man nach dem Verdampfen der Lösungsmittel die freie Säure, nämlich d,l-13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostensäure, Smp. 105 bis 106°C, erhält. Die 15R-Hydroxyver-bindung besteht aus einem nicht kristallisierbaren Öl.
Unter Verwendung der nat-Ketoverbindung bei der Reduktionsreaktion mittels Zn(BH4)2 erhält man bei der obigen Arbeitsweise neben dem 15-epi-Alkohol den nat-13t-6ceH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostensäuremethylester, Smp. 71 bis 72°C[a]D = +10,2°, [a]365° = +32,2° (CHC13). Nach dem Verseifen gelangt man zur freien Säure von Smp. 101 bis 102° C [a]D = +6,34°, [a]3265° = +33,2° (CHC13).
Geht man von den endo-Diastereoisomeren (polarere Verbindungen) aus, so werden die folgenden Ester erhalten: 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-prostensäuremethyl-ester (d,l, nat-, ent-Öle);
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostensäure-methyl-ester (d,l, nat-, [cc]D = +24,5° [a]365. = +52,9° (CHC13) Öl; ent-[a]D = -22°, Öl), und nach erfolgter Verseifung die folgenden freien Säuren:
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-prostensäure(d,l, nat-, ent- Öle);
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxyx-prostensäure [d,l, Öl, nat-, Smp. 78-80°C[a]D = +32,5°, [a]3W = +11,6° (EtOH), ent- Smp. 78-79°C, [a]D = -31° (EtOH)].
Beispiel 59
Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von ungefähr -5 bis —8° C wird eine Lösung von 159 mg Natriumborhydrid in 7 ml Propan-2-ol allmählich einer Lösung von 0,332 g wasserfreiem Calciumchlorid in 7 ml Propan-2-ol hinzugegeben. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 0,38 g 13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost- 13-ensäuremethylester in 3 ml Propan-2-ol dem nach den obigen Angaben erhaltenen Ca(BH+); innerhalb von 40 min hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf einer Temperatur im Bereiche von ±5° C gehalten und alsdann das überschüssige Reaktionsmittel durch Zugabe von 5 ml Aceton und 2 ml Wasser zerstört. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser, 0, ln-Schwe-felsäure und Äthylacetat aufgenommen. Die organischen
Extrakte werden gesammelt, neutral gewaschen und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über 30 g Kieselgel unter Verwendung von CH2C12 und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 70:30 als Eluiermittel chromatogra-5 phiert. Das Eluat liefert 0,21 g 13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy- 16(S ,R)-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester und 0,14 g des 15S-Epimers, Smp. 83 bis 84°C (aus Äthyläther).
In der gleichen Weise führt die Reduktion des 6ßH-Isomers io (220 mg) zu 0,1 g 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester, Smp. 63 bis 64° C (aus Isopropyläther) und 60 mg 15S-Alkohol.
Beispiel 60
is Eine Lösung von 0,15 g 13t-6aH-6(9a)-Oxyd-l la-hydroxy-15-keto-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prostensäuremethyl-ester in 5 ml Methanol wird auf —5 bis —10° C gekühlt und durch Zugabe einer Lösung von Nariumborhydrid (30 mg) in 0,5 ml Wasser reduziert. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 20 15%igerwässrigerNaH2P04-Lösungnach Ablaufvon 15 min neutral gestellt und hierauf im Vakuum eingedampft. Der wässrige Rückstand wird mit Äthyläther extrahiert, wobei man zu einer rohen Mischung der epimeren 15R- und 15S-Alkoholen gelangt. Durch chromatographische Trennung über Kieselgel 25 (CH2C12-Äthyläther 70:30 als Eluiermittel) erhält man 13t-6ccH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prostensäuremethylester (45 mg) und 15S-Hydroxy-epi-mer (62 mg).
30 Beispiel 61
Durch Reduktion von 13t-5aH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-keto- 16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prostensäuremethyl-ester und zwar unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 60 und durch anschliessende chromatographische Trennung der 35 epimeren Alkohole (300 mg) über Kieselgel (12 g) mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 75:25 als Eluiermittel erhält man 100 mg 13t-5aH-5(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prostensäuremethylester und 110 mg 15S-Epimer. Diese 40 Verbindungen werden hierauf unter Bildung der freien Säuren verseift.
Beispiel 62
Tropfenweis wird eine Lösung von 0,135 g 13t-5-Brom-6aH-45 6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prostensäuremethylesterin2 ml wasserfreiem Et20 in eine 0,12-molare Lösung von Zinkborhydrid in 8 ml Äthyläther eingerührt. Das Gemisch wird während 2 h gerührt und das überschüssige Reaktionsmittel unter Zugabe von Wasser und 2n-Schwefelsäure zersetzt. Die organische Phase 50 wird abgetrennt, neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft. Nach der Dünnschichtchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Äthyläther und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 90:10 erhält man 38 mg 13t-5-Brom-6aH-6(9a)-oxyd-lla,15R-dihydroxy-prostensäuremethylester 55 und 46 mg 15S-Epimer.
Beispiel 63
Geht man von 0,2 g 13t-5,14-Dibrom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla.hydroxy-15-oxo-prostensäure-methylester aus und verwen-60 det man eine Mischung von CH2C12 und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 60:40, so erhält man nach der chromatographischen Trennung über Kieselgel 0,056 g 13t-5,14-Dibrom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15R-dihydroxy-prostensäure-methylester und 0,098 g 15S-Isomer.
65 Eine Lösung dieses Produktes in Methanol wird hierauf mit wässrigem Lithiumhydroxyd hydrolysiert, wobei man 72 mg 13t-5,14-Dibrom-6aH-6(9a)-oxyd-l la, 15S-dihydroxy-prostensäure erhält.
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30
Beispiel 64
Arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 60 unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel und Natriumborhydrid (45 mg), so führt die Reduktion von 0,47 g 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-16-(m-trifluormethyl)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-ensäuremethylester zu 0,20 g 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-trifluormethyl)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-ensäuremethylester, [a]D = +33,3° (MeOH) und 0,18 g 15R-Eimer. Das 6ccH-15S-Alkohol-epimer ist ein Öl mit [a]D = +12° (MeOH).
Beispiel 65
Eine Lösung von 13t-16S-Methyl-6<xH-6(9<x)-oxyd-lla-hydroxy-15-prost-13-ensäuremethylester (0,002 M, 0,72 g) in 20 ml trockenem Äthyläther wird in eine ätherische Lösung von Zinkborhydrid (0,1 Mol, 100 ml) eingerührt. Das überschüssige Reaktionsmittel wird nach Ablauf von 30 bis 45 min durch Zugabe von 2n-Schwefelsäure in einer mit Natriumchlorid gesättigten wässrigen Lösung zerstört. Die organische Phase wird neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über 25 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther (Mischungsverhältnis 80:20) als Eluiermittel chromatographiert, wobei man (7,5.10"4-molar, 0,27 g) 15R-Hydroxy-isomer und (l,1.10"4-molar; 0,38 g) 15S-Alkohol:13t-16S-Methyl-6aH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihy-droxy-prost-13-ensäuremethylester erhält.
Arbeitet man nach dieser Methode, so lassen sich die folgenden Methylester herstellen:
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-16,16-dimethyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-6aH-6(9a)-Oxyd-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure, Smp. 57—59°C [a]D = +14°, [a]365° = +47° (CHC13); 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-20S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure, Smp. 38-39°C [a]D = +21,7°, [a]365° = +77° (CHC13); 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-16,16-dimethyl-lla,15S-dihy-droxy-prost-13-ensäure ;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-ensäure, [a]n> = +38°;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-16,16-dimethyI-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxyx-20-methyl-prost-13-ensäure, [a]D = +23°, [a]365° = +78° (CHC13); 13t-5-Chlor-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-16,16-dimethyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-16,16-dimethyl-lla,15S-dihy-droxy-prost-13-ensäure ;
13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-4-Chlor-5ßH-5(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure ;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15(S,R)-20-dimethyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-5 ßH-5 (9a)-Oxy d-20-methyl- IIa, 15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure ;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-16(S,R)-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure ;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-16(S,R)-20-dimethyl-lla,15S-di-hydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure ;
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure ;
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-16(S,R)-20-dimethyl-lla,15S-di-hydroxy-14-brom-prost-13-ensäure;
sowie deren 15R-epimeren Alkohole, wenn man die entsprechenden 15-Ketoverbindungen reduziert und durch Chromatographie trennt. Geht man von den 6aH- und 5aH-diastereoiso-meren 15-Ketoverbindungen aus, so kann man die entsprechenden 15S- und 15R-Alkohole erhalten. Alle diese Verbindungen lassen sich hierauf verseifen, um zu den entsprechenden freien Säuren zu gelangen.
Beispiel 66
Eine Lösung von 0,32 g 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-16R-methyl-15-oxo-prost-13-ensäuremethylester in 8 ml Äthyläther wird in eine Lösung von Zinkborhydrid in 25 ml Äthyläther eingerührt. Nach 30 Minuten wird das überschüssige Reaktionsmittel durch Zugabe einer gesättigten Kochsalzlösung in ln-Schwefelsäurelösung zerstört. Nach dem üblichen Aufarbeiten wird die organische Phase abgetrennt und der rohe Rückstand von Si02 (Eluiermittel: CH2C12-Äthyläther), chromatographiert. wobei man 0,16 g 13-t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-16R-methyl-15S-hydroxy-prost-13-ensäuremethylester und 0,095 g 15R-Epimer erhält.
Arbeitet man nach der obigen Methode, so lassen sich die folgenden Methylester herstellen:
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-13-en-säure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-16R-methyl-prost-13-en-säure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-16,16-dimethyl-prost-13-en-säure;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-13-en-säure;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-16R-methyl-prost-13-en-säure;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
31
636 096
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-16,16-dimethyl-prost-13-en-säure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-15S-hydroxy-16R-methyl-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-15S-hydroxy-16,16-dimethyl-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-15S-hydroxy-20-methyl-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH.6(9a)-oxyd-15S-hydroxy-16S,20-dimethyl-prost-13-ensäure;
sowie deren 15 R-epimeren Alkohole, sofern die entsprechenden 15-Ketoverbindungen reduziert und anschliessend Chromatographien werden.
Geht man von den 6aH- und 5aH-diastereoisomeren 15-Ketoverbindungen aus, so erhält man die ensprechenden 15S-und 15R-Alkohole.
Beispiel 67
Nach der Reduktion der entsprechenden 15-Ketoverbindun-gen erhält man beim Arbeiten gemäss den in den Beispielen 58 und 66 gemachten Angaben die folgenden 15S-Hydroxy-9a-oxyd-prostensäuren, deren Methylester und 15R-epimeren Alkohole:
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-13-prostensäure;
13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-13-prosten-
säure;
13t-14-Chlor-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-13-prosten-säure;
13t-5,14-Dibrom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-13-pro-stensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prosten-säure;
13t-14-Brom-6ßH-6(9a7-oxyd-l la, 15S-dihydroxy-20-methyI-13-prostensäure;
13t-5,14-Dibrom-6ßH-6(9a-oxyd-lla,15S,dihydroxy-20-me-thyl-13-prostensäure;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prostensäure;
13t-5-Jod-14-brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-me-thyl-13-prostensäure;
13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-
fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-5,14-Dibrom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-
fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure ;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-fluor-
17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-difluor-17-cyclo-
hexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-difluor-17-
cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-
phenyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-
fluor-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclopentyl-
18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure ;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-l la, 15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-
18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclo-
hexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-5,14-Dibrom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cy-
clohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-
18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-5-Chlor-6ßH-6(9a)-oxyd-l la, 15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure ;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-methyl-16-'ou-toxy-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure ; 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-methyl-16-propoxy-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure ; 513t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-methyl-16-amyloxy-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure; 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cycloheptyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(p-fluor)-phenoxy-10 17,18,19,20-tetra-nor- 13-prostensäure ;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-cyclohexyloxy-17,18,19,20-tetra-nor- 13-prostensäure; 1513t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-chlor)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure ; 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-trifluormethyl)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(p-fluor)-20 phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-chlor)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor- 13-prostensäure ; 25 13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-tri-fluor-methyl)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(p-fluor)-phe-noxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-phenoxy-30 17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-cyclohexyl-oxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-chlor)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 35 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-trifluor-methyl)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor- 13-prostensäure; 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-13-prostensäure; 13t-14-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-13-prosten-säure;
40 13t-14-Chlor-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-13-prostensäure;
13t-4,14-Dibrom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S,dihydroxy-13-pro-stensäure;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prosten-45 säure;
13t-14-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prostensäure;
13t-4,14-Dibrom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-me-thyl-13-prostensäure; 5013t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prostensäure;
13t-4-Jod-14-brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-me-thyl-13-prostensäure;
13t-14-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-55 fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-4,14-Dibrom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure; 13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure; 6013t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure ; 13t-14-Brom-5ßH-5(9a-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure; 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd- IIa, 15S-dihydroxy-17-cyclopentyl-6518,19,20-tri-nor-prost- 13-ensäure ; 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure;
13t-14-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-hydroxy-17-cyclohexyl-
636 096
32
25
30
18,19,20-tri-nor-prost-13-ensaure;
13t-4,14-Dibrom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cy-clohexyl-18-19-20-tri-nor-prost-13-ensäure; 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 5
13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor- 13-prostensäure ; 13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-cyclohexy-loxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure ; 13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-chlor)- 10 phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure; 13t-4-Jod-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-(m-trifluor-methyl)-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäure.
In ähnlicher Weise werden die diastereoisomeren aH-9a-Oxyd-15S-und <xH-9cx-Oxyd-15R-alkohole erhalten, wenn man 15 aH-9a-Oxyd-15-keto-diastereoisomere als Ausgangsmaterial verwendet.
Alle diese Ester lassen sich unter Bildung der freien Säuren verseifen.
Beispiel 68 20
0,46 g 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-16S-methyl-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäuremethylester werden mit 2 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 6 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf man mit Sole verdünnt, auf einen pH-Wert von 4,5 bis 4,8 ansäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden zur Trockene eingedampft, wobei man 0,48 g 11-Ace-toxy-derivat = 229 mil, e = 11,058) erhält. Eine Lösung dieser Verbindung in Äthyläther wird hierauf tropfenweise einer Lösung von Zn(BH4)2 in Äthyläther zugegeben. Nach 30 min wird das überschüssige Reaktionsmittel mit einer ln-Schwefel-säurelösungzersetzt. Nach dem üblichen Aufarbeiten erhält man 0,47 g 13t-5ßH-5(9a)-oxyd-16S-methyl-llo.,15(S,R)-dihydroxy-13-prostensäuremethylester-ll-acetat. Eine Lösung dieses Produktes in CH2C12 (5 ml), gekühlt auf ungefähr —5 bis —10° C, 5 wird mit einer Lösung von BF3-ätherat (1,2 x 10"4-molar) in CH2C12 und hierauf solange mit einer 5 %igen Diazomethanlö-sung in CH2C12 behandelt, bis eine beständige gelbe Färbung eingetreten ist. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft, mit einer 5%igen wässrigen 0 Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen undzurTrockene eingedampft, wobei man 0,47 g 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-16S-methyl-lla-hydroxy-15(S,R)-methoxy-prost-13-ensäure-11-acetat erhält, das sich in die einzelnen Isomeren durch Chromatographie über Si02 unter Verwendung einer 5 Mischung von Benzol und Äthyläther (Mischungsverhältnis 85:15) als Eluiermittel trennen lässt. Andererseits löst man 0,21 g der Mischung von 15(S,R)-Methoxyderivaten in 4 ml trockenem Methanol und desacetyliert selektiv durch Behandlung mit 20 g Kaliumcarbonat während 4 h bei Zimmertemperatur. Nach dem l0 Neutralisieren durch Verdünnung mit wässrigem NaH2P04 wird das Methanol im Vakuum verdampft und der Rückstand zweimal mit jeweils 5 ml Äthyläther und zweimal mit jeweils 6 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zurTrockne eingedampft, wobei man 180 mg des rohen 13t- 55 5ßH-5(9a)-Oxyd-16S-methyl-lla-hydroxy-15(S,R)-methoxy-prostensäuremethylesters erhält, das man hierauf leicht durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und einer Mischung von CH2C12 und Äthyläther (Mischungsverhältnis 80:20) als Eluiermittel trennen kann. Auf diese Weise gelangt man zu zwei reinen isomeren Verbindungen, nämlich 15S-Methoxy- und 15R-Methoxyverbindungen.
Unter Anwendung der obigen Methode lassen sich die folgenden Methylester herstellen:
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-16S-methyl-lla-hydroxy-15S-methoxy-prost-13-ensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-16R-methyl-lla-hydroxy-15S-methoxy-prost-13-ensäure;
60
65
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-20-methyl-ila-hydroxy-15S-methoxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-20-methyl-lla-hydroxy-15S-me-thoxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla-hydroxy-15S-methoxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-lla-hydroxy-15S-me-thoxy-prost-13-ensäure ;
sowie deren epimere 15R-Methoxyverbindungen, sofern man von den entsprechenden ll-Acetoxy-15-ketoverbindungen ausgeht.
Arbeitet man in der obigen Weise unter Verwendung der aH-diastereoisomeren Verbindung anstelle der ßH-Verbindungen, so gelangt man zu den entsprechenden cxH-15-Methoxyverbin-dungen. Die gleiche Arbeitsweise lässt sich auch mit beliebigen 15-Ketoverbindungen anwenden, wobei man andere Diazoal-kane anstelle von Diazomethan einsetzen kann.
Beispiel 69
Eine Lösung von 0,26 g 13t-6ßH-6(9cc)-Oxyd-15(S ,R)-hydroxy-16S-methyl-prost- 13-ensäuremethylester in Methylenchlorid wird mit 0,3 ml einer Lösung von BF3-Ätherat in Methylenchlorid behandelt und auf —10 bis —8°C gekühlt. Hierauf wird eine Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid so lange zugegeben, bis eine beständige gelbe Färbung eingetreten ist. Das Lösungsmittel wird hierauf im V akuum verdampft und der Rückstand unter Verwendung einer Mischung von Äthyläther und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 10:90) als Eluiermittel über Kieselgel chromatographiert, wobei man 0,115 g 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-äthoxy-16S-methyl-prostensäure-methylester und 0,1g 15R-Äthoxyisomer erhält. Wird eine Mischung von 15S,15R-Alkoholen, z. B. 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15(S,R)-dihydroxy-16S-methyl-prostensäure, welche eine freie 11-Hydroxygruppe aufweist, nach den Angaben gemäss Beispielen 68 und 69 behandelt, so tritt die gleichzeitige Alkoxy-lierung der 11-Alkoholfunktion ebenfalls ein und zwar unter Bildung des 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dimethoxy-16S-methyl-prostensäuremethylesters neben dem 15R-Epimerderi-vat, sofern man mit Diazomethan arbeitet und chromatographisch trennt.
In ähnlicher Weise lassen sich die folgenden 15S-Alkoxypro-stensäurederivate herstellen:
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dimethoxy-prostensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dimethoxy-prostensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-5-brom-lla,15S-dimethoxy-prostensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-5-jod-lla,15S-dimethoxy-prostensäure;
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-15S-methoxy-16S-methyl-prostensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-methoxy-16S-methyl-prostensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-methoxy-16R-methyl-prostensäure;
13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-methoxy-16-methyl-16-butoxy-
18,19,20-tri-nor-prostensäure,
sowie deren 15R-Epimere. Werden diese Verbindungen mit Lithiumhydroxyd in Methanol verseift, so gelangt man zu den entsprechenden freien Säuren. Die gleiche Arbeitsweise kann auch Verwendung finden, um diastereoisomere aH-9cc-Oxydde-rivate herzustellen.
Beispiel 70
In eine Lösung von 1,33 g 13t-6ccH-6(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-ensäuremethylester-l 1-acetat in 6 ml Toluol und 54 ml Benzol, welche auf +4°C gekühlt ist, wird eine Lösung von 1,67 g Methylmagnesiumjodid in Äthyläther eingerührt. Nach Ablauf von 20 min wird das überschüssige Reagens durch Zugabe einer eisgekühlten 20%igen Ammoniumchloridlösung in Wasser zersetzt. Nach Verdünnen mit 1 Volumen Äthyläther wird die organische Phase mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonat und schliesslich erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,1 ml Pyridin behandelt und zur Trockene
33 636 096
eingedampft, wobei man 1,2 g 13t-6aH-6(9a)-Oxyd- Beispiel 73
lla,15(S,R)-dihydroxy-15-methyl-prostensäuremethylester-ll- Eine Lösung von 0,98 g 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla-acetat erhält, wovon man 0,2 g durch Dünnschichtchromatogra- hydroxy-15-oxo-20-methyl-prostensäure-methylester-l 1-acetat phie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von in 30 ml einer Mischung von Benzol und Toluol (Mischungsver-
Benzol und Äther im Mischungsverhältnis von 60:40 als Elu- 5 hältnis 85:15) wird auf 3 bis 4° C gekühlt und anschliessend mit iermittel in die reine Komponente aufteilt. 1 g des Gemisches der einer Lösung von 0,92 g Phenylmagnesiumbromid in einer beiden Alkohole wird in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst und Mischung von Äthyläther und Benzol im Mischungsverhältnis während 4 h mit 0,25 g Kaliumcarbonat gerührt. Das Gemisch 1:1 versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 5 h bei wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwi- Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf das überschüssige sehen Äthyläther und wässrigem 15%igem NaH2P04 aufgenom- io Reaktionsmittel mittels einer eisgekühlten Lösung von 15%igem men. Die organische Phase wird im Vakuum verdampft und der Ammoniumchlorid zersetzt wird. Die organische Phase wird Rückstand über 200 g Kieselgel adsorbiert. Durch Eluieren mit wiederholt mit Wasser so lange gewaschen, bis sie neutral ist, einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther im worauf man eindampft. Das rohe 15-Phenyl-15(S,R)-hydroxyde-
Mischungsverhältnis von 80:20 erhält man 0,20 g 13t-6aH-6(9a)- rivat wird in wasserfreiem Methanol gelöst, mit 0,25 g Kaliumcar-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-15-methyl-prost-13-ensäuremethyl- 15 bonat behandelt und während 2 h geschüttelt. Durch Eindamp-ester und 0,36 g 15S-Epimer. 0,16 g dieser Verbindung werden in fen zur Trockene, Verdünnen mit einer wässrigen 20%igen 12 ml Methanol gelöst und mit 0,8 ml Wasser und 0,2 g NaH2P04-Lösung und Äthyläther erhält man nach dem Ver-
Kaliumcarbonat behandelt. Nach 5stündigem Behandeln bei dampfen des Lösungsmittels aus der organischen Phase 0,81 g
Zimmertemperatur wird das Methanol im Vakuum verdampft 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15(S,R)-dihydroxy-15-phenyl-und der Rückstand mit 20%igem NaH2P04 und Äthylacetat 20 20-methyl-prostensäuremethylester, welcher nach dem Adsor-behandelt. Die organische Phase liefert 0,14 g 13t-6<xH-6(9a)- bieren auf Kieselgel und Eluierung mit Äthyläther in die einzel-Oxyd-11 a, 15S-dihydroxy-15-methyl-prost-13-ensäure. Die ent- nen 15S- und 15R-Isomeren aufgeteilt wird.
sprechenden 6ßH-Isomere werden in der gleichen Weise erhalten. Beispiel 74
25 Durch Umsetzung des entsprechenden 15-Oxoderivates mit einem Methylmagnesium-, Äthylmagnesium-, Vinylmagne-Beispiel 71 sium-,Äthinylmagnesium-oderPhenylmagnesiumhalogenid
Zu 1,79 g 13t-5aH-5(9a)-Oxyd-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13- und durch Aufarbeiten gemäss Angaben in den Beispielen 70 bis ensäure-methylester-11-acetat in 20 ml wasserfreiem Tetrahy- 73 gelangt man zu den folgenden Methylestern:
drofuran gibt man 50 ml 0,3-molares Äthinylmagnesiumbromid 30 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-15-methyl-prostensäure; in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Das Gemisch wird wäh- 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-15,20-dimethyl-prosten-rend 1 h geschüttelt und hierauf das überschüssige Reaktionsmit- säure ;
tel durch Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlö- 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-15-äthyl-prostensäure;
sung beseitigt. Dann wird die organische Phase im Vakuum 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-hydroxy-15-äthynyl-prostensäure;
eingeengt und mit Äthyläther behandelt, wobei man 1,62 g 13t- 35 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla, 15S-dihydroxy-15-methyl-prosten-5aH-5(9a)-oxyd-lla,15(S,R)-dihydroxy-15-äthinyl-prost-13- säure;
ensäuremethylester-ll-acetat erhält, welches in wasserfreiem 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-äthyl-prostensäure; Methanol gelöst und mit 250 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-vinyl-prostensäure; während 3 h unter Schütteln behandelt wird. Hierauf wird im 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla, 15S-dihydroxy-15-äthinyl-prosten-
Vakuum verdampft und mit einer 20%igen wässrigen NaH2P04- 40 säure;
Lösung und mit Äthyläther verdünnt. Nach dem Verdampfen 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-l la, 15S-dihydroxy-15-phenyl-prosten-des Lösungsmittels liefert die organische Phase 1,41g 13t-5aH- säure ;
5(9a)-Oxyd-lla,15(S,R)-dihydroxy-15-äthinyl-prostansäure- 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15,20-dimethyI-pro-methylester, welcher in die beiden reinen 15S-Hydroxy- und stensäure;
15R-Hydroxyepimeren aufgeteilt wird und zwar durch Chroma- 45 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-l la, 15S-dihydroxy-15-methyl-pro-tographie über Kieselgel mit Hilfe einer Mischung von Benzol stensäure ;
und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 1:1 als Eluiermittel. 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-vinyl-pro-Wird das so erhaltene 15S-Hydroxyepimer mit Kaliumcarbonat stensäue ;
in Methanol verseift, so erhält man die 13t-5aH-5(9'a)-Oxyd- 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-äthinyl-pro-lla,15S-dihydroxy-15-äthinyl-prostensäure. 50 stensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-äthyl-pro-stensäure;
Beispiel 72 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-l la, 15S-dihydroxy-15-phenyl-pro-
Zu einer Lösung von 1,41 g 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-15- stensäure ;
oxo-prost-13-ensäuremethylester in 25 ml wasserfreiem Tetrahy- 55 13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-pro-drofuran gibt man eine 0,5-molare Magnesiumvinylbromidlö- stensäure ;
sung in 25 ml Tetrahydrofuran bei 0 bis 5° C hinzu. Hierauf wird 13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-l la, 15S-dihydroxy-15,20-dime-das Reaktionsgemisch während 4 h bei Zimmertemperatur ste- thyl-prostensäure ;
hen gelassen. Das überschüssige Reaktionsmittel wird mittels 13t-4-Brom-5ßH-5(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-äthinyl-pro-einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt, dasTetra- 60 stensäure;
hydrofuran im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-l la, 15S-dihydroxy-15-methyl-prosten-
Äthyläther aufgenommen .Die organische Phase wird über Kie- säure ;
selgel adsorbiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15,20-dimethyl-pro-und Äthyläther eluiert, wobei man 0,41 g 13t-5-Brom-6ßH- stensäure;
6(9a)-oxyd-15R-hydroxy-15-vinyl-prostensäuremethylesterund 65 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-phenyl-prosten-0,62 g 15S-Isomer erhält. Nach dem Verseifen mit Lithiumhydro- säure;
xyd in Methanol erhält man 0,49 greine 13t-5-Brom-6ßH-6(9a)- 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-äthinyl-prosten-oxyd-15S-hydroxy-15-vinyl-prostensäure. säure;
636 096
34
13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-vinyl-prostensäure; 13t-5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-prosten-säure und deren 15R-Hydroxyepimeren.
Geht man von den aH-(9a)-Oxyd-15-ketoverbindungen aus, so gelangt man zu den entsprechenden aH-(9a)-Oxyd-alkoho- 5 len, welche in 15-Stellung substituiert sind.
Beispiel 75
Eine Lösung von 0,5 g 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihy-droxy-14-brom-16S-methyl-prostensäuremethylester-ll-acetat 10 in 2 ml Dimethylformamid versetzt man mit Dimethyl-tert.-butylsilanchorid (0,21 g) undTriäthylamin (0,16 g). Dann wird das Reaktionsgemisch während 2 h geschüttelt und hierauf mit 4 Vol. Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Die organische Phase liefert nach dem üblichen Waschen, Verdampfen des 15 Lösungsmittels und Filtrieren über Kieselgel mit Hilfe einer Mischung von Cyclohexan und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 90:10 als Eluierungsmittel 0,57 g 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-14-brom-16S-methyl-prostensäuremethyl-ester-ll-acetat-15-dimethyl-tert.-butylsilyläther, worauf man 20 durch Transveresterung in wasserfreiem Äthanol und 0,5 Moläquivalenten Kaliumcarbonat das entsprechende 11-Hydroxyde-rivat erhält.
Beispiel 76 25
0,52g 13t-5,14-Dibrom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostensäuremethylester in 10 ml Dichlormethan gibt man 2,3-Dihydro-pyran (0,27 g) und p-Toluolsulfonsäure (4 mg) hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch während 3 h bei Zimmertemperatur gehalten, hierauf mit einer 5%igen Kaliumbicarbonatlö- 30 sung und Wasser neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft. Anschliessend wird über Kieselgel mit Hilfe von Cyclohexan und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 90:10 als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 0,59 g 13t-5,14-Dibrom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostensäure-methylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyläther erhält.
35
Beispiel 77
Die 14-Bromalkohole ergeben nach den obigen Beispielen beim Behandeln mit Dimethyl-tert.-butylchlorsilan in Dimethyl- 40 formamid und beim Aufarbeiten gemäss Angaben in Beispiel 75 oder mit einem Acetaläther, z.B. 2,3-Dihydropyran-l ,4-diox-2-en, 1-Äthoxy-äthylen, und Aufarbeiten nach den Angaben gemäss Beispiel 76 die entsprechenden Silyloxy- bzw. Acetal äther.
45
Beispiel 78
In einer inerten-Gasatmosphäre werden 0,15 g Kalium-tert.-butylat in eine Lösung von 0,46 g 13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-15S-methoxy-16S-methyI-prost-13-ensäuremethylester in 5 ml 50 Dimethylsulfoxyd eingerührt und das Gemisch während weiteren 30 min gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 2 Volumen Wasser verdünnt und während 15 min gerührt und hierauf mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden anschliessend zweimal mit jeweils 5 ml einer 0,2n-Natrium- 55 hydroxydlösung und hierauf mit Wasser solange gewaschen, bis sie neutral sind. Dann wird zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise erhält man 30 mg 6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-methoxy-16S-methyl-prost-13-insäuremethylester. Die vereinigten wässrigen Phasen werden auf einen pH-Wert von 5,1 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,28 g 6ßH-6(9a)-Oxyd-15S-methoxy-16S-me-thyl-prost-13-insäure.
60
Beispiel 79
Unter Rühren und Ausschluss jeglicher Feuchtigkeit werden 0,84 g Trimethylsilylimidazol in einer inerten Gasatmosphäre zu einer wasserfreien Dimethylsulfoxydlösung von 0,445 g 13t-5aH-
65
5(9a)-Oxyd-14-brom-16R-methyl-prost-13-ensäure zugegeben. Dann wird während weiteren 30 min gerührt und anschliessend eine Lösung von 0,19 g Kalium-tert .-butylat hinzugegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Gemisch mit 3 Volumen Wasser verdünnt und während weiteren 2 h gerührt. Nach dem Ansäuern auf einen pH-Wert von 5,2 wird mit einer Mischung von Äthyläther und Hexan (Mischungsverhältnis 80:20) extrahiert, worauf die organischen Extrakte getrocknet und zur Trockene eingedampft werden. Auf diese Weise erhältmanO,31 g5aH-5(9a)-Oxyd-16R-methyl-prost-13-insäure.
Beispiel 80
Eine durch Erhitzen einer Suspension von 50 mg 80%igem Natriumhydrid in 8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd auf 60° C während 3/2I1 erhaltene Lösung von Natriummethylsulfinylcarb-anion wird unter Rühren in einer inerten Gasatmosphäre mit einer Lösung von 0,86 g 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dime-thoxy-14-brom-16(S,R)-fluor-20-methyl-prost-13-ensäure-methylesterin 5 ml Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur von 18 bis 20° C versetzt. Nach 40minütigem Rühren wird ein Über-schuss an 25%igem NaH2P04 hinzugegossen und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert, wobei man 0,51g 6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dimethoxy-16(S,R)-fluor-20-methyl-prost-13-insäure-methylester erhält.
Beispiel 81
Zu einer Lösung von 80 mg Nätriumamid in 10 ml Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von 0,65 g 13t-14-Brom-5<xH-5(9cx)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-ensäure-l 1,15-bis-tetrahydropy-ranyläther in 5 ml Dimethylsulfoxyd hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h gerührt und hierauf mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Nach wiederholter Extraktion mit Alkali werden die Ätherextrakte beiseite gestellt. Die wässrigen alkalischen Extrakte werden auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert, worauf man 0,54g5aH-5(9a)-Qxyd-lla,15S-dihydroxy-16-m-trifluorme-thylphenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-insäure-l 1,15-bis-tetra-hydropyranyläther erhält. Eine Lösung von 0,23 g dieser Verbindung in 5 ml wasserfreiem Äthanol und 3 ml 2,2-Diätho-xypropan werden mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt.
Nach 5stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutral gestellt und im Vakuum verdampft, worauf der Rückstand zwischen Wasser und Äthyläther aufgenommen wird. Die organische Phase wird verdampft und der Rückstand über Kieselgel geleitet. Auf diese Weise erhält man 0,1g 5aH-5(9a)-Oxyd-11a,15S-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-insäureäthylester.
0,2 g des in 5 ml Aceton gelösten Produktes werden desacetali-siert und mit 3,5 ml einer 0,2n-Oxalsäurelösung während 8 h bei 40°C behandelt. Nach dem Verdampfen des Acetons im Vakuum, nach erfolgter Extraktion der wässrigen Phase mit Äthyläther und der Chromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Äthyläther und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 95:5 erhält man 95 mg der freien Säure.
Arbeitet man in der gleichen Weise und geht man vom 13t-14-Chlor-6aH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäure-ll,15-bis-dioxanylätheraus, so erhält man die 6aH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cy-clohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-insäure.
Beispiel 82
Zu einer Lösung von 0,48 g 13t-14-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-11a, 15S-dihydroxy-16-cyclohexyloxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-ensäure-methylester in 3 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gibt man nach 30 min eine Lösung von 0,25 g 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-5-en in 2 ml wasserfreiem Dimethyl-
35
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formamid hinzu und hält das Reaktionsgemisch während 6 h auf 65° C. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Aus der organischen Phase erhält man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Reinigung über Kieselgel (mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 80:20 eluiert) 0,29 g 6ßH-6(9a)-Oxyd-1 la, 15S-dihydroxy-16-cyclohexyloxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-insäuremethylester.
Beispiel 83
Unter Anwendung einer der Methoden gemäss den Beispielen 78 bis 82 und ausgehend von den entsprechenden 13t-14-Halo-gen-prost-13-ensäuren gelangt man zu den folgenden Prost-13-insäuren:
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-insäure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-prost-13-insäure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-15-methoxy-prost-13-insäure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-in-
säure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S,20-dimethyl-prost-13-insäure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-m-säure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S-fluor-prost-13-in-säure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16,16-difluor-prost-13-in-säure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-in-säure;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-insäure ;
6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-fluor-17-cycohexyl-18,19,20-tri-nor-prost- 13-insäure ; 6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-insäure; 6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-insäure ;
5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-in-säure;
5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S,20-dimethyl-prost-13-insäure;
5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-in-säure;
5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S-fluor-prost-13-in-säure;
5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-insäure;
5ßH-5(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroyx-20-methyl-prost-13-in-
säure.
Geht man von den aH-(9a)-Oxydverbindungen aus und arbeitet man nach der gleichen Methode, so erhält man die epimeren aH-Oxyd-13-insäureverbindungen.
Beispiele 84 bis 90 Nach demselben Verfahren, wie in den vorangehenden Beispielen veranschaulicht wird, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
13t-lla,15S-Dihydroxy-6aH-6(9a)-oxyd-prostensäuremethyl-ester, Smp. 67 bis 69°C.
13t-lla,15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-prostensäuremethyl-ester, [a]D = +19,62° (CHC13).
Eine Probe der letzteren Verbindung zeigt nach der Umkristal-lisierung die folgenden Werte: Smp. 40bis41°C, [a]D = +25,2°, [a]-^ = 83,8° (CI IC13)- Die rohe freie Säure zeigt [a]D = +18,3° (EtOH ). Eine Probe davon wird aus einer Mischung von Pentan und Äthyläther zum Auskristallisieren gebracht, wobei man reine, kristalline 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure, Smp. 80bis81°C, [a]D = +32,5°, [a]3f,5» = +111,6°
(EtOH), erhält. Das Massenspektrum dieser Verbindung zeigt die folgenden Peaks (m/e, Intensität, Struktur): 3367% [M-H,0]+,3183% [M-2ILO]+;292100% [M-H,0-44]+;26430% [M-H20-CH2CHC02H]+; 235 4% [M-H20-(CH2)4C02H],
Das Massenspektrum des 6aH-Diastereoisomers ist im wesentlichen ähnlich.
13t-lla,15S-Dihydroxy-6aH-6(9a)-oxyd-15-methyl-PGF2a-methylester, [a]D = +6,2°(CHCl3)und0,034g6ßH-6(9a)-Oxyd-isomer, [a]D = +19,62° (CHC13).
13t-15S-Hydroxy-16R-methyl-6^H-6(9a)-oxyd-prostensäure-methylester. Durch Säulenchromatographie über Kieselgel lässt sich die Trennung in die 6aH-6(9a)-Oxyd- und 6ßH-6(9a)-Oxyd-diastereoisomeren bewirken.
Ua,15S-Dihydroxy-6aH-6(9a)-oxyd-prostensäuremethylester und sein 6ßH-6(9a)-oxyd-isomer.
lla,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-20,19,18-tri-nor-6aH-6(9a)-oxydprost-13-insäuremethylester, [a]D = +17,2°, [a]365° = +54°, und sein 6ßH-6(9a)-Oxyd-isomer, [a]D = +26,5°, [a]365°= +84° (EtOH); 406, M-H20+ 388.
lla,15S-Dihydroxy-16S-methyl-6aH-6(9a)-oxyd-prost-13-insäure-methylester und sein 6ßH-6(9a)-Oxydisomer. 13t-lla,15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-17-phenyl-20,19,18-tri-nor-prostensäuremethylester, [a]D = +18°; 13t-lla,15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-16-m-chlorphenoxy-20,19,18,17-tetra-nor-prostensäuremethylester, [a]D = +31°; 13t-l la, 15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-16-p-fluor-phenoxy-20,19,18,17-tetra-nor-prostensäuremethylester, [a]n = +30°C; 13t-lla,15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-16-m-trifluormethyl-phenoxy-20,19,18,17-tetra-nor-prostensäure-methylester, [a]D = +33°;
und ihre 6aH-6(9a)-Oxydisomere, welche einen [a]D-Wert im Bereiche von +8° bis 12° in CHC13 aufweisen. 13t-lla,15S-Dihydroxy-6aH-6(9a)-oxyd-16S-fluor-17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-prost-13-ensäure-methylester und sein 6ßH-6(9a)-Oxyddiastereoisomer.
Beispiel 91
0,12 g 13t-lla,15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-prost-13-ensäuremethylester in 6 ml Methanol wird mit 2 ml einer wässrigen, 0,5n-Lithiumhydratlösung umgesetzt. Nach Ablauf von 6 h wird das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert, um auf diese Weise die neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die alkalische, wässrige Phase wird durch Behandeln mit 4ml einer 30%igen wässrigen NaH2P04-Lösung angesäuert und mehrere Male mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit jeweils 1 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 91 mg 13t-lla,15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-prost-13-ensäure, Smp. 78 bis 80°C, [a]D = +31° (EtOH). Diese Arbeitsweise wird für die Verseifung der Ester, wie sie aus den vorangehenden Beispielen erhalten werden, verwendet, um auf diese Weise die entsprerchenden freien Säuren zu erhalten.
Beispiel 92
0,11 g lla,15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-prost-13-insäure in Methylenchlorid werden mit 1,5 Moläquivalenten Diazomethan in Methylenchlorid behandelt. Nach 15 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel adsorbiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Äthyläther und Benzol (Mischungsverhältnis 70:30) erhält man in der folgenden Reihenfolge 12 mg 1 la-Hydroxy-15S-methoxy-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-prost-13-insäuremethylester und 78 mg 1 la, 15S-Dihydroxy-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-prost-13-insäure-methylester.
Arbeitet man bei der obigen Arbeitsweise mit Diazoäthan anstelle von Diazomethan, so erhält man den lla-Hydroxy-15S-äthoxy-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-prost-13-insäureäthylester.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 096
36
Beispiele 93 bis 96 Nach denselben Verfahren, wie in den vorangehenden Beispielen veranschaulicht wird, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
13t-5-Jod-6aH-6(9a)-oxyd-l la,15S-dihydroxy-prost-13-ensäu- 5 remethylester und
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxyx-prost-13-ensäu-remethylester;
13t-16S-Methyl-5-jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure; 10
13t-20-Methyl-5-jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure, [a]D = +23°, [a]365= = +78° (CHC13); 13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-13-ensäure ;
13t-5-Jod-6aH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor- 15 17-cyclohexyl-prost-13-ensäure ;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor- ■ 17-phenoxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Jod-6aH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor-
17-phenoxy-prost-13-ensäure; 20
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-15S-hydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Jod-6aH-6(9a)-oxyd-15S-hydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-insäure;
13t-5-Jod-6aH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-insäure;
5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-25
insäure;
5-Jod-6ßH-6(9a)-oxyd-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-insäure, [a]p —1-20° (CHC13).
13t-15-Methyl-5-jod-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure-methylester und das isomere 5-Jod-6aH-6(9a)-oxyd.30 16,16-Dimethyl-5-brom-6ßH-6(9a)-oxyd-prostansäuremethyl-ester und sein 6aH-Diastereoisomere; 13t-16,16-Dimethyl-5-brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihy-droxy-prost-13-ensäure ;
13t-16,16-Dimethyl-5-brom-6aH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihy- 35 droxy-prost-13-ensäure ;
13t-5-Brom-6aH-6(9a)-oxyd- lia, 15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-13-ensäuremethylester und das 5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd;
5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor-
17-cyclohexyl-prost-13-insäuremethylester;
5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prostansäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-en-
säure;
13t-20-Methyl-5-brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-15-Methyl-5-brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-15-Methyl-5-brom-6aH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-16S-Methyl-5-brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-ensäure;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-13-ensäure ;
13t-5-Brom-6ßH-6(9a)-oxyd-lla,15S-dihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-m-trifluormethyl-phenoxy-prost-13-ensäure.
Beispiel 97
Eine Lösung eines Methylesters (0,1 x 10"3 molar), hergestellt nach den Angaben gemäss Beispielen 93 bis 96, in 2 ml Methanol wird mit 1 ml einer wässrigen Lösung von Lithiumhydrat (0,2x 10"3 Mol) behandelt. Das Gemisch wird während 3 h gerührt, fast zur Trockene eingedampft, mit 5 ml Waser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert.
Die organische Phase wird mit 0, ln-Lithiumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und hierauf beiseite gestellt. Die wässrige Phase wird durch Zugabe einer 30%igen wässrigen NaH2P04-Lösung auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert, wobei man zur freien Säure gelangt.
m

Claims (39)

  1. 636 096
    PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Verbindungen der Formel
    Z, -
    H CH- ( CH0 ) -R •
    X
    0 (CH,)
    worin jedes der Symbole R', die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, (c) Hydroxymethyl, (d) eine Gruppe der Formel
    -CON
    R
    / a
    10
    B
    2'q
    R,
  2. R.
    r r
    *-Ç-(CK2)n^C-X-VK2)nz-R6
    worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, (e) den Rest der 15 Formel
    Rr
  3. R.
    20
    X.N M
    II
    \ra M
    worin R (a) eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, (b) eine Gruppe der Formel OR '
    /
    -C-OR'
    \>R'
    oder (f) Cyano bedeutet, Zt Wasserstoff oder Halogen bedeutet, 25 p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, q 1 oder 2 bedeutet, Ri Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Acyloxy bedeutet, Y für -CH2CH2-, -C=C-,
    30
    H
    >
    'S
    H
    (eis) oder
    /C-C
    (trans)
    steht, wobei Z2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, eines der Symbole R2 und R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-men, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet und das andere Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest bedeutet oder R2 und R5 zusammen die Oxogruppe bilden, jedes der Symbole R3 und R4, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeutet oder R3 und R4zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    40
    45
    -c-II
    CH,
    oder
    CH,
    \
    50
    'CH,
    bilden, jedes der Symbole nj und n2, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -(CH2)m-bedeutet, wobei m 0 oder 1 bedeutet, und R6 (a') Wasserstoff, (b') Alkyl mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen, (c') einen cycloalipha-tischen Rest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, (d') Aryl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, oder (e') einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-
    55
    60
    65
    men, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
  4. 2. Verbindungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Zi Wasserstoff bedeutet.
  5. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Zi Halogen bedeutet.
  6. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z] Chlor oder Brom bedeutet.
  7. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine freie, als Salz vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet.
  8. 6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel -COORc bedeutet, wobei Rc Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  9. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass p eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
  10. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R| Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet.
  11. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten.
  12. 10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n( 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
  13. 11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n2 eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
  14. 12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rfi Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  15. 13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rf) eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
    3
    636 096
    bedeutet, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  16. 14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen und/ oder Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  17. 15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 einen monocyclischen Heterocyclus bedeutet.
  18. 16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R6Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyra-zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl bedeutet.
  19. 17. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rs einen bicyclischen Heterocyclus bedeutet.
  20. 18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass Rfi2-0xa-bicyclo-[3,3,0]-0ctyl, 2-Oxa-bicyclo-[3,4,0]-nonyl,2-Thia-bicyclo-[3,3,0]-octyI,2-Thia-bicycIo-[3,4,0]-nonyl oder deren aromatische Analoge bedeutet.
  21. 19. Als Verbindungen nach Anspruch 1, die folgenden: 13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-tri-nor-prostensäuremethylester, das 15S-Hydroxy-epi-mer und die 6ßH-Diastereoisomere davon; 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-cyclohexyloxy-17,18,19,20-tetra-nor-13-prostensäuremethylester und 6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-cyclohexyloxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-insäuremethylester.
  22. 20. Als Verbindungen nach Anspruch 1, die folgenden: 13t-6aH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-16(SR)-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylesterund das 15S-Epimer davon;
    13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylesterund dessen 15S-Epimer;
    13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-difluor-17-cyclo-hexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester; 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclopentyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester; 5 13t-6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester; 6aH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-insäure ;
    6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-io nor-prost-13-insäure; 6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16-fluor-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13-insäure sowie das entsprechende 6aH-Diastereoisomer;
    lla,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-20,19,18-tri-nor-6aH-6(9a)-15 oxyd-prost-13-insäuremethylester und
    13t-lla,15S-Dihydroxy-6aH-6(9a)-oxyd-16S-fluor-17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-prost-13-ensäuremethylester und dessen 6ßH-Diastereoisomer.
  23. 21. Als Verbindungen nach Anspruch 1, die folgenden: 20 6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-prost-13-insäure;
    6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15R-dihydroxy-prost-13-insäure; 6ßH-6(9a)-Oxyd-llcc,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-insäure und der entsprechende Methylester; 6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16S,20-dimethyl-prost-13-insäure;
    6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-in-säure;
    6ßH-6(9a)-Oxyd-llcc,15S-dihydroxy-16S-fluor-prost-13-in-säure;
    30 6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-16,16-difluor-prost-13-in-säure;
    6ßH-6(9a)-Oxyd-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-in-säure.
  24. 22. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 35 Verbindungen der Formel
    25
    V
    H CH-(CH0) -R
    X ■
    B
    (OU 2 ^
    40
    45
    (IA)
    R-
    h ä3
    {'eis C°"( CH2 ' nf}0"31" (CH25 n2"R6
    oder r trans)
    55
    worin R (a) eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, (b) eine Gruppe der Formel
    OR'
    -0-0R'
    OR'
    «-CON
    R
    / a
    \
  25. R.
    worin jedes der Symbole R', die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, (c) Hydroxymethyl, (d) eine Gruppe der Formel
    65 worin Ra und Rj,. die gleich oder verschieden sind. Wasserstoff. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanovl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, (e) den Rest der Formel
    636 096
    4
    -C
    \
    .N-
    N
    m—n dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel
    H
    oder (f) Cyano bedeutet, Z) Wasserstoff oder Halogen bedeutet, 10 p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, q 1 oder 2 bedeutet, R, Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Acyloxy bedeutet, Z2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, jedes der Symbole R3 und R4, die gleiche oder verschiedene 15 Bedeutung haben, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeutet oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    CH-(CH_) -R"
    2 p
    (CH„)
    - 2 q
    (IV)
    R'
    cho
    -C-H
    CH,
    oder
    CH,
    \
    CH,
    20 worin R" (a") eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, (b") eine
    Gruppe der Formel OR1
    /
    -C—OR'
    v ^OR '
    (c") eine Gruppe der Formel -CH2-R7, worin R7 Hydroxyl oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, (d") eine Gruppe der Formel
    ,R
    30 a
    -CON.
    bilden, jedes der Symbole n! und n2, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -(CH2)m-bedeutet, wobei m 0 oder 1 bedeutet, und Rg (a') Wasserstoff, (b') Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (c') einen cycloalipha-tischen Rest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, (d') Aryl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, oder (e') einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählte Substituenten substituiert ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze,
  26. VR.
    35
    (e") die Gruppe der Formel
    -C
    ■N-
    -N
    ^NH—N 40 oder (f") Cyano bedeutet, R\ Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Acyloxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, eines der Symbole R'2 und R'5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet und das andere Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet oder R'2 und R'5 zusammen die Oxo-50gruppe bilden, mit einer Verbindung der Formel
    45
    ■p.
    ■CO
    (-)
    (CH2)n
    R
    i
    -C-
    1 Ì
    R,
    3
    -X-
    "(CH2)n;
    ■R*
    (V)
    worin E eine Gruppe der Formel allfällig vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die erhaltene
    ~ Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkli-
    ( + ) y ches Salz überführt.
    (C H ) P~" Oder (R 0)pP— 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
    6 5 3 e 65 dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Iso meren auftrennt.
    bedeutet, wobei jedes der Symbole Re, die gleiche oder verschie- 24. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen dene Bedeutung haben, Alkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, Verbindungen der Formel
    636 096
    CH-(CH„) -R 2 p
  27. R.
    h
    CH=C C-
    i
    Rr
    ■(CH2'n,
    (IB)
    ?3
    -C—
    Ru
    -X-
    •(CH2)n,
    -R,
    in welcher eines der Symbole R2 und R5 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet und das andere Hydroxyl bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 22 eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese mit einem Grignardreagens der Formel R"'-MgHal, worin Hai Halogen und R'" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet,
    umsetzt.
  28. 25. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 24 gegebenen Formel IB, in welcher eines der Symbole R2 und R5 Wasserstoff und das andere Hydroxyl bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 22 eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese reduziert.
  29. 26. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, in 40 welcher eines der Symbole R2 und R5 Alkoxy mit 1 bis 6
    20
    25
    30
    35
    Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy bedeutet und das andere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 24 eine Verbindung der Formel IB herstellt und diese gemäss der Bedeutung von R2 bzw. R5 veräthert.
  30. 27. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, in welcher eines der Symbole R2 und R5 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy und das andere Wasserstoff bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 25 Verbindungen der Formel IB, in welcher eines der Symbole R2 und R5 Wasserstoff und das andere Hydroxyl bedeutet, herstellt und diese gemäss der Bedeutung von R2 bzw. R5 veräthert.
  31. 28. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel
    CH-(CH-) -R 2 p
    ■(CH2V
    (IC)
    ?3
    -c—
    -X-
    -<CVn.
    -R,
    in welcher die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeu- Verwendung eines Halogenwasserstoffabspaltungsmittels einer tungen haben, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 65 Halogenwasserstoffabspaltung unterwirft.
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss 29. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen
    Anspruch 24 eine Verbindung der Formel IB, in welcher Z| Verbindungen der Formel Wasserstoff und Z2 Halogen bedeutet, herstellt und diese unter
    636 096
    PL
    CH-CCH-) -R 2 P
    CH,
    ?2
    CH2—î"
    R_
    ■(CH
    ) — G—
    (ID)
    2 n i
  32. R.
    ■x-<CH2)n.
    -R,
    25
    30
    35
    in welcher die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 20 dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 24 eine Verbindung der Formel IB, in welcher Z2 Wasserstoff bedeutet, herstellt und diese hydriert.
  33. 30. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, in welcher R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, verestert.
  34. 31. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, in welcher R eine freie Carboxylgruppe bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, verseift.
  35. 32. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, in welcher R] Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher R] Hydroxyl bedeutet, entsprechend der Bedeutung von R] veräthert.
  36. 33. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, in welcher R Hydroxymethyl bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
  37. 34. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, in welcher R eine Gruppe der Formel
    -CON
    \
    K
    60
    bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel HNRaRb behandelt, wobei im Fall der freien Carbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels gearbeitet wird.
  38. 35. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, in welcher R den Rest der Formel
    :N N
    XNH-N
    bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in ein Halogenid überführt, das Halogenid mit Ammoniak zu dem Amid umsetzt, das Amid durch Wasserabspaltung in das Nitrii überführt und das Nitrii mit Natriumazid und Ammoniumchlorid umsetzt.
  39. 36. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 und überdies ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
    40
    45
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