AT379807B

AT379807B - Verfahren zur herstellung neuer thiadiazolderivate

Info

Publication number: AT379807B
Application number: AT0330284A
Authority: AT
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; Aldo Antonio Algieri
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1979-09-04
Filing date: 1984-10-17
Publication date: 1986-03-10
Also published as: ATA330284A

Description


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   Eine nicht veröffentlichte Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Histamin   H2 -An-   tagonisten, die die Magensäuresekretion bei Menschen und Tieren wirkungsvoll verhindern, in der Behandlung peptischer Geschwürerkrankungen wirkungsvoll sind und folgender Formel entsprechen :

   
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 bedeutet,(nieder) alkyl (nieder) alkyl, Hydroxy   (nieder) alkyl, (nieder) Alkoxy (nieder) alkyl, (nieder) Alkylthio-   (nieder) alkyl, Amino (nieder) alkyl, (nieder) Alkylamino (nieder) alkyl, Di (nieder) alkylamino (nieder)alkyl, Pyrrolidino (nieder) alkyl, Piperidino (nieder) alkyl, Morpholino (nieder) alkyl, Piperazino- (nieder) alkyl, Pyridyl (nieder) alkyl, Amino,   (nieder) Alkylamino, Di (nieder)   alkylamino,   2, 2, 2-Tri-   fluoräthyl, 2-Fluoroäthyl, Hydroxy,   (nieder) Alkoxyl, 2, 3-Dihydroxypropyl,   Cyano, Cyano (nieder)alkyl, Amidino, (nieder)Alkylamidino, A'-(CH2)m.

   Z'(CH2)n-, Phenyl, Phenyl (nieder) alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl (nieder) alkyl, worin der Phenylrest einen oder zwei voneinander unabhängige Substituenten aus der Gruppe (nieder) Alkyl, Hydroxy, (nieder) Alkoxy und Halogen oder einen Substituenten aus der Gruppe Methylendioxy, Trifluormethyl und Di (nieder) alkylamino aufweisen kann, stehen und wobei Ri und   R nicht   gleichzeitig Cyclo (nieder) alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino,   (nieder) Alkylamino, Di (nieder)-   alkylamino, Hydroxy, (nieder) Alkoxy, Cyano, Amidino, (nieder) Alkylamidino oder   A'-(CH),     Z' (CH2) n   bedeuten, oder   R"und R zusammen   für eine-CH2 CH2X(CH2)r -Gruppe stehen, in der   r eine   ganze Zahl von 1 bis 3 und X Methylen, Schwefel,

   Sauerstoff oder   M-R4   bedeutet, wobei für den Fall, dass r 1 bedeutet, X Methylen darstellt und weiters   R4   Wasserstoff, (nieder) Alkyl,   (nieder) Alkenyl, (nieder) Alkinyl, (nieder) Alkanoyl   oder Benzoyl bedeutet, in welcher ausserdem m und m'unabhängig voneinander eine ganze Zahl von inklusive 0 bis 2, n und n'unabhängig voneinander eine ganze Zahl von inklusive 2 bis 4, Z und   Z'unabhängig   voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen, A und A'unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeuten, wobei A und A'unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten dar- 
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 Amino, Hydroxymethyl und (nieder) Alkoxy ausgewählt ist,

   wobei weiters für eine ganze Zahl von inklusive 0 bis 6 und jeder Rest R'unabhängig wie oben definiert ist oder die beiden   R -Reste   gemeinsam für Äthylen stehen und R   und R"unabhängig   voneinander Wasserstoff,   (nieder) Alkyl, (nieder) Alkenyl, (nieder) Alkinyl, Cyclo (nieder) alkyl   oder Phenyl bedeuten, wobei   R 5 und   R 6 nicht beide für Cyclo (nieder) alkyl oder Phenyl stehen oder   R5 und R6 gemeinsam   mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, 
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 dienen, in welcher jeder der   R'-Reste   für Halogen, (nieder) Alkoxy oder (nieder) Alkylthio oder für Phenoxy oder Phenylthio mit gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, nämlich Halogen, (nieder) Alkyl,

   (nieder) Alkoxy oder Nitro steht. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Thiadiazolverbindungen (II). 



   Die Literatur berichtet, dass der   1, 2, 5-Thiadiazolring   empfindlich gegen Oxydation ist, dass die Oxydation der Thiadiazole mit Persäuren üblicherweise von einer Zerstörung des Ringes und Bildung von Sulfat-Ion begleitet ist, und dass die Versuche zur Herstellung von 1, 2, 5-Thiadiazol-l, l-dioxyd durch Oxydation des Stammringes mittels Essigsäure eine Ringspaltung bewirkte. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die   3, 4-disubstituierten 1, 2, 5-Thiadiazol-l-oxyde   der Formel (II) sowie die 1, 1-Dioxyde der Formel (II) leicht und in guten Ausbeuten durch Oxydation des entsprechend   3, 4-disubstituierten 1, 2, 5-Thiadiazols   mit einer Persäure, wie   z. B.   



  Chloroform hergestellt werden können. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der Formel 
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 in der R7 obige Bedeutung hat, mit einer Persäure,   z. B.   m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, oxydiert oder für den Fall, dass   R7 die   obige Bedeutung mit Ausnahme von Halogen hat, ein Oxaldiimidester der allgemeinen Formel 
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 in der R7 obige Bedeutung hat, mit Thionylchlorid umgesetzt wird, wobei gewünschtenfalls zur Entfernung der hiebei gebildeten Salzsäure anorganische oder organische Basen zugesetzt werden. 



   Die   Ausdrücke" (nieder) Alkyl"," (nieder) Alkenyl"," (nieder) Alkinyl"," (nieder) Alkoxy"   und " (nieder) Alkylthio" bedeuten in ihrem weitesten Umfang geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. 
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   Die Umsetzung mit Thionylchlorid wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform   od. dgl.   durchgeführt. Obwohl die Reaktion ohne Zusatz einer Base zum Abbinden der Säure vorgenommen werden kann, wurde es vorgezogen, etwa zwei Äquivalente einer Base zuzusetzen, um das bei der Reaktion gebildete HC1 zu entfernen. Dabei wurden grössere Ausbeuten erhalten. Geeignete Basen sind die anorganischen Basen, 
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 nur eine Verfahrensstufe, sondern ist auch wirtschaftlicher, da es die Verwendung kostspieliger Oxydationsmittel, wie   z. B.   von m-Chlorperbenzoesäure vermeidet. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +25, vorzugsweise zwischen 0 und   100C   vorgenommen werden. 



   Die beiden Verfahrensweisen sollen an Hand von zwei Beispielen näher erläutert werden. 

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 Verfahren von J. Org. Chem., 40, 2749 [1975]) in 100 ml Chloroform wurde während 3 min zu einer gerührten Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (50, 7 g, 25,0 mMol, Analyse   85%)   in 900 ml Chloroform bei   20 C   zugesetzt, wobei ein Kühlbad verwendet wurde, um zu verhindern, dass durch die exotherme Reaktion die Temperatur über   32 C   steigt. Nach einer Rührzeit von 3 h bei Raumtemperatur wurde die überschüssige Persäure mit zusätzlichen   2,   0   g 3, 4-Dimethoxy-l, 2, 5-thiadiazol   umgesetzt und 1 h lang gerührt. 



   Die organische Lösung wurde mit 2mal 300 ml Portionen einer 1%igen Lösung von NaHCO 3 extrahiert, mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 47, 0 g des Produktes. Eine Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung (34, 0 g). Ein zusätzliches Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergab eine analytische Probe mit dem Schmelzpunkt 135 bis   137 C.   



   Analyse für   C4 H6 N2 03 S   
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Beispiel 2   : 3, 4-Dimethoxy-l, 2, 5-thiadiazol-l-oxyd  
Eine Lösung von Dimethyloxaldiimidat   (4, 0 g ; 34, 5 mMol)   und Pyridin (5, 71 ml, 5, 58 g ; 70,6 mMol) in 8 ml   CH. CL   wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung von Thionylchlorid (2, 61 ml, 
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 Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 11 ml wässeriger 0, 055 N HCI gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 2 20 ml-Portionen   CH 2 Cl2   extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergab 3, 0 g der Titelverbindung mit dem   Schemlzpunkt   137 bis   139 C.   



   Die Oxaldiimidatester, in denen   R 7 für O-Methyl, O-Äthyl, O-n-Proppyl, O-Isopropyl,   0-n-Butyl und 0-n-Pentyl steht, sind bekannt und ihre Herstellung ist in Chem. Ber., 107, 3121 [1974] beschrieben. Die entsprechenden Verbindungen, in welchen   R7 für   geeigneterweise durch (nieder) Alkyl, (nieder) Alkoxy, Halogen oder nitrosubstituiertes Phenoxy steht, können auf ähnliche Weise hergestellt werden. Verbindungen, in denen R7 für O-Methyl oder   O-Äthyl   steht, sind in J. Org. Chem. 40, 2749 [1975] beschrieben. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel EMI3.4 in welcher jeder der R7-Reste für Halogen, (nieder) Alkoxy oder (nieder) Alkylthio oder für Phenoxy oder Phenylthio mit gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, nämlich Halogen, (nieder) Alkyl, (nieder) Alkoxy oder Nitro steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> in der R 7 obige Bedeutung hat, mit einer Persäure, z. B. m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, z. B.

Chloroform, oxydiert oder für den Fall, dass R 7 die obige Bedeutung mit Ausnahme von Halogen hat, ein Oxaldiimidatester der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R 7 obige Bedeutung hat, mit Thionylchlorid, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform umgesetzt wird, wobei gewünschtenfalls zur Entfernung der hiebei gebildeten Salzsäure anorganische oder organische Basen zugesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3, 4-Dimethoxy-l, 2, 5-thiadiazol-1-oxyd, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung (III) oder (IV) eingesetzt wird, in der R7 für Methoxy steht.