CH658055A5 - Disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide. - Google Patents

Disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide. Download PDF

Info

Publication number
CH658055A5
CH658055A5 CH1760/85A CH176085A CH658055A5 CH 658055 A5 CH658055 A5 CH 658055A5 CH 1760/85 A CH1760/85 A CH 1760/85A CH 176085 A CH176085 A CH 176085A CH 658055 A5 CH658055 A5 CH 658055A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
independently
alkylamino
Prior art date
Application number
CH1760/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
Aldo Antonio Algieri
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CH658055A5 publication Critical patent/CH658055A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   9. Verbindungen der Formel XVII, nach Anspruch 2, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl,   (Nieder)alkinyl,    Cycloalkyl(nieder)alkyl mit bis zu 12 C-Atomen im Cycloalkylteil, Phenyl (nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)alkyl,   3 ,4-Methylendioxybenzyl    oder   A'(CH2)rn'Z'(CH2)n-bedeuten;    mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht gleichzeitig   A'dCH2)m Z'(CH2)n    sein können;   worin m'    eine ganze Zahl von   O2    darstellt; n und n' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2-4 bedeuten; Z' Schwefel, Sauerstoff oder Methylen darstellt;

  A' Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet; von denen jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl,
EMI3.1     
 und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl und worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl sind.



   10. Verbindungen der Formel XVII, nach Anspruch 2, worin n 2 ist; worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkynyl oder Phenyl(nieder)alkyl sind oder wenn R2 Wasserstoff ist, R3
EMI3.2     
 bedeutet, worin Z Schwefel oder Methylen und R'3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue disubstituierte   l,2,5-Thiadiazol-l-oxide    und   -I,l-dioxide.    Sie dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Histamin   HrAntagonisten,    welche die gastrische Säuresekretion bei Mensch und Tier wirksam hemmen und für die Behandlung des peptischen Ulcus nützlich sind.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel XVI
EMI3.3     
 worin R7,   Rl2    und p die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Verbindungen der Formel XVII
EMI3.4     
 worin R2, R3, n und p die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen. Die durch Disclaimer von den Definitionen ausgeschlossenen Verbindungen sind bekannt.

  Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützlich zur Herstellung der pharmazeutisch aktiven Verbindungen der Formel
EMI3.5     
 mit folgender Bedeutung der Substituenten und anderen Symbole: p ist 1 oder 2;
R' ist Hydroxy oder NR2R3;
R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl(nieder)alkyl, worin der Cycloalkylteil bis zu 12 Ringkohlenstoffatome aufweist, Hydroxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkylthio(nieder)alkyl, Amino(nieder)alkyl, (Nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Pyrrolidino(nieder)alkyl, Piperidino(nieder)alkyl, Morpholino(nieder)alkyl, Piperazino(nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)alkyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl,

   Cyano, Cyano(nieder)alkyl, Amidino, (Nieder)alkylamidino,   A'-(CH2)m Z'(CH2)n,    Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(nieder)alkyl, worin der Phenylring einen oder zwei Substituenten enthalten kann, welche unabhängig voneinander (Nieder)alkyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy oder Halogen sind oder worin ein Substituent Methylendioxy, Trifluormethyl oder Di(nieder)alkylamino sein kann; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht beide Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Cyano, Amidino, (Nieder)alkylamidino oder A'   (CH2)rn'Z'(CH2)n sein können; oder R2 und R3 können zu-    sammen   -CH2CH2X(CH2)-r    sein; r ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;

  X ist Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4, mit der Massgabe, dass wenn r list X Methylen ist;  



   R4 ist Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkynyl, (Nieder)alkanoyl oder Benzoyl; m und m' sind unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 2; n und n' sind unabhängig voneinander eine ganze Zahl von   24;   
Z und Z' sind unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen;
A und A' sind unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl;

   mit der Massgabe, dass A und A' unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Nieder)alkoxy,
EMI4.1     
 und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und   (Nieder)alkoxy;    q ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; die beiden Reste   R4    bedeuten, unabhängig voneinander Reste, wie oben für R4 angegeben, oder sie können zusammengenommen Äthylen darstellen; und R5 und R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen, oder Phenyl, mit der Massgabe, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Cycloalkyl oder Phenyl sein können;

   oder R5 und R6 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden; sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Hydrate, Solvate oder N Oxide davon.



   Die in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, (Nieder)alkoxy und (Nieder)alkylthio umfassen gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit 1-12 C-Atomen. Vorzugsweise enthalten sie 1-8 C-Atome und besonders bevorzugt 1-6 C-Atome.



   Diese Verbindungen und ihre Herstellung sind Gegenstand des Stammpatentes CH-A-649 764.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können, ausgehend von einer Verbindung der Formel
EMI4.2     
 erhalten werden, worin R7 eine leicht abspaltbare Gruppe wie Halogen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Alkoxy, Alkylthio und ähnliche darstellt. Geeignete abspaltbare Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise ist R7 (Nieder)alkoxy (insbesondere Methoxy).



   Herstellung der Ausgangsprodukte
Ausgangsprodukte der Formel II, worin   p2    und R7 Chlor, Methoxy, oder Athoxy darstellen, sind bekannt, ihre Herstellung wird beschrieben in J. Org. Chem. 40, 2743 (1975). Ausgangsprodukte der Formel II, worin p 2 und jedes R7 Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy oder substituiertes Phenylthio (Verbindungen der Formel   IV    und V) darstellen, können hergestellt werden, durch Umsetzen der Dichlor-Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden Alkanol, Alkylthio, Phenol, Thiophenol, substituierten Phenol oder substituierten Thiophenol zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel IV oder V, worin   R5    Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt, wie folgt:

  :
EMI4.3     

Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äther, Dimethylformamid oder ähnliche.



  Wenn der Reaktant R80H oder   R8SH    bei Umgebungsbedingungen flüssig ist, z.B. Methanol, Äthanol,   Äthylmercaptan    oder Thiophenol, kann die Reaktion in einem Uberschuss dieses Reaktanten als Lösungsmittel erfolgen. Entsprechende Ausgangsprodukte der Formel II, worin p 1 ist, (Verbindungen der Formeln VII und VIII) können in gleicher Weise aus einer Verbindung der Formel II hergestellt werden, worin jedes R7 Chlor bedeutet (Verbindung VI).
EMI4.4     


 

   Die Verbindung der Formel VI ist neu, sie kann jedoch aus der bekannten Verbindung   3,4-Dihydroxy- 1    ,2,5-thiadiazol-l-oxid erhalten werden [diese Verbindung wird ihrerseits hergestellt nach dem Verfahren Org. Prep. Proced., 1, 255 (1969)] nach demselben Verfahren wie zur Herstellung der Verbindung der Formel III aus   3 ,4-Dihydroxy- 1,2, 5-thiadi-    azol- l,l-dioxid [siehe J. Org. Chem., 40, 2743 (1975)]. Die Ausgangsprodukte der Formel VII und VIII sind neue Verbindungen, welche bisher in der Literatur nicht beschrieben werden.



   In einer Alternative können die Ausgangsprodukte der Formeln IV und VII durch Reaktion eines entsprechend sub  stituierten Oxaldiimidat-esters der Formel IX mit   SC12    oder   S2C12    in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid zu den entsprechenden 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazolen der Formel X, welche dann zu den entsprechenden l-Oxiden der Formel VII oder   1, 1-Dioxiden    der Formel IV oxidiert werden, hergestellt werden.
EMI5.1     


<tb>



   <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> scl2 <SEP> 8 <SEP> 8
<tb> R <SEP> 0 <SEP> OR <SEP> OR
<tb>  <SEP> \ <SEP> / <SEP> PL <SEP> tdung
<tb>  <SEP> Xy^c\ <SEP> oder <SEP> s <SEP> Cl <SEP> zu¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> 7 <SEP> VII
<tb>  <SEP> fl <SEP> oder- <SEP> NN
<tb>  <SEP> HN <SEP> NH <SEP> s
<tb>  <SEP> IX <SEP> X
<tb>  <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> IV
<tb> 
Oxaldiimidat-ester der Formel IX, worin   R5    Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl darstellt, sind bekannt und ihre Herstellung ist beschrieben in Chem.



  Ber., 107,   (1974).    Entsprechende Verbindungen, worin R8 Phenyl, wahlweise substituiert durch (Nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy, Halogen oder Nitro darstellt, können in gleicher Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel X worin R8 Methyl oder Äthyl bedeutet, sind beschrieben in J.



  Org.   Chem.,      40,2749(1975).   



   In der Literatur wird beschrieben, dass der   1,2,5-Thiadi-    azol-Kern gegenüber Oxidation empfindlich ist und dass die Oxidation von   Thiadiazolen    mit Persäuren üblicherweise begleitet wird von einer Aufspaltung des Rings und Bildung von Sulfationen und dass Versuche zur Herstellung von 1,2,5   Thiadiazol- 1,1 -dioxid    durch Peressigsäure-Oxidation des Rings in einer Ringspaltung resultierte. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 3,4 disubstituierte   1,2,5-Thiadi-    azol- 1 -oxide der Formel VII und   1, 1-Dioxide    der Formel IV leicht und in guter Ausbeute durch die Oxidation der entsprechenden 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazole der Formel X mit einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform erhalten werden können.



  Die Herstellung von 3,4-Dimethoxy-   l,2,5-thiadiazol-      l-oxid    wird beschrieben in Beispiel 4, Schritt A; die Herstellung des entsprechenden l,l-Dioxid wird nachfolgend beschrieben.



   Illustratives Verfahren Nr. 1   3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol- l,1-dioxid   
Eine Lösung von 1,48 g (10,1 mMol) 3,4-Dimethoxy1,2,5-thiadiazol (hergestellt entsprechend dem Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem.,   40,2749(1975))    in 20   ml    Chloroform wurde während 1 min zu einer gerührten Lösung von 4,11 g (20,3   mMol, 85%)    m-Chlorperbenzoesäurein 60   ml    Chloroform gegeben. Nach Umrühren bei Umgebungstemperatur während 1 h wurde das Gemisch auf   Rückflusstempe-    ratur während 8 h erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur während einer weiteren Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriertund imVakuum eingeengt.



  Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt und filtriert und ergab 1,03 g Produkt. Umkristallisieren aus Methanol ergab die gewünschte Verbindung vom   Smp. 200-202      "C.   



   Analyse für   C4H6N204S.   



  Berechnet: C, 26,97, H, 3,39, N, 15,72,   S, 18,00.   



  Gefunden: C, 26,82, H, 3,18, N, 16,09,   S, 18,00.   



   Es wurde nun ein besonders elegantes Verfahren gefunden, bei dem eine Verbindung der Formel VII in einer einstufigen Reaktion direkt aus einer Verbindung der Formel IX durch Umsetzen der letzteren mit Thionylchlorid erhalten werden kann.
EMI5.2     




   Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder ähnliche durchgeführt. Obschon die Reaktion ohne Zugabe einer Base als Säurefänger durchgeführt werden kann, wird bevorzugt ca. 2 Äquivalente einer Base zuzugeben, um die gebildete   HC1    während der Reaktion zu neutralisieren. Dabei können höhere Ausbeute der Verbindung VII erhalten werden. Geeignete Basen sind anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin und ähnliche. Durch das beschriebene Verfahren wird ein Verfahrensschritt eliminiert und es ist darüberhinaus ökonomischer, da die Verwendung von teuren Oxidationsmitteln wie m-Chlorperbenzoesäure vermieden wird.

  Die Reaktion kann bei einer Temperatur von - 20 bis   25     und vorzugsweise bei 0 bis   10     durchgeführt werden. Das illustrative Verfahren Nr. 2 zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel VII, worin R8 Methyl ist nach diesem beschriebenen Verfahren.



   Illustratives Verfahren   Nr. 2      3,4-Dimethoxy- 1,2, 5-thladiazol-1 -oxid   
Eine Lösung von 4,0 g (34,5 mMol) Dimethyloxaldiimidat und 5,71   mol (5,58      g, 70,6    mMol) Pyridin in 8   ml      CH2C12    wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung von 2,61   ml    (4,25   g, 34,7    mMol) Thionylchlorid in 18   ml      CH2Cl2    unter Stickstoffstrom zugegeben in der Weise, dass die Reaktionstemperatur zwischen 0 und   15     verblieb. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur während 20 min wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit je 11   ml    wässriger 0,055 N HCl gewaschen. 

  Die wässrige Phase wurde mit zweimal 20   ml      CH2C12    extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.



  Der feste Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 3,0 g der gewünschten Verbindung vom Smp.



  137-139   "C.   



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können aus der Verbindung der Formel II nach verschiedenen alternativen Reaktionen erhalten werden. In den nachstehenden Reaktionsschemata ist die Weiterverarbeitung der erfindungsgemässen Verbindungen in die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der Formel I ebenfalls eingeschlossen.   Reaktionsschema 1
EMI6.1     


<tb>  <SEP> (o),
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> (CzZ <SEP> ) <SEP> mZ <SEP> (CB2) <SEP> nNH2 <SEP>  >  <SEP> S\ü <SEP> Xl
<tb>  <SEP> A(CH2)mZ <SEP> (CH2)nNH <SEP> R7
<tb>  <SEP> HNR2R <SEP> HNR2R <SEP> 3 <SEP> | <SEP> HNR2R3
<tb>  <SEP> \ <SEP> 1 <SEP> \ <SEP> /
<tb>  <SEP>  < O)p <SEP> (O) <SEP> p
<tb>  <SEP> N <SEP> S\ <SEP> / <SEP> N
<tb>  <SEP> N <SEP> N
<tb>  <SEP> NR2R3
<tb>  <SEP> R <SEP> A(CH2)mZ(CH2)nNH
<tb>  <SEP> XII <SEP> Ia
<tb> 
Wenn R2 =   Hund    R3 =   A'-(CH2)m Z'(CH2)n-und    A',

   Z', m' und n' gleich sind wie A, Z, m und n, kann die Reaktion ohne Isolierung der erfindungsgemässen Zwischenprodukte XI bzw. XII in einem Schritt durch Umsetzen der Verbindung der Formel II mit zwei Äquivalenten A(CH2)mZ(CH2)nNH2 erfolgen. Von der Erfindung ausgeschlossen sind die Zwischenprodukte der Formel XII, worin p 2, R7 Methoxy und -NR2R3 Morpholino oder Piperidino sind; diese Verbindungen sind im J. Org. Chem.; 40, 2743 (1975) beschrieben. Die Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei sich Methanol als das am besten geeignete erwies. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch.



  Die meisten Ausgangsprodukte sind ziemlich reaktiv und deshalb wurde eine Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur,   z.B. 0-10"    bevorzugt.



  Mit weniger reaktiven Verbindungen kann die Reaktion auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. In einigen Fällen ist es wünschbar zur Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch am Schluss zu erhitzen (z.B. auf 50-60   "C).   



  Reaktionsschema 2
EMI6.2     


<tb>  <SEP> (o)p
<tb> Verbindung <SEP> A(cH > z(cH)NH
<tb>  <SEP> II <SEP> 2m2n2
<tb>  <SEP> XI
<tb>  <SEP> A(CH2) > Z(CH2)nNg <SEP> R7
<tb>  <SEP> ¸
<tb>  <SEP> (O)p
<tb>  <SEP> (Ib)
<tb>  <SEP> A <SEP> (CH2 <SEP> )mZ <SEP> (CH2 <SEP> )nNH <SEP> OEf
<tb> 
In Reaktionsschema 2 stellt M ein Metallkation dar, welches vorzugsweise K+, Li+ oder Na+ ist. Die Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel sind wie beschrieben für Reaktionsschema 1. Die Zwischenprodukte der Formel XI fallen unter die allgemeine Definition der Verbindungen der Formel XVI.  



  Reaktionsschema 3 Verbindung II
EMI7.1     

Im Reaktionsschema 3 ist X eine abspaltbare Gruppe. Geeignete abspaltbare Gruppen sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy,   -03SR",    worin   Rll    (Nieder)alkyl (z.B. Methansulfonat), Aryl oder substituiertes Aryl (z.B. Benzolsulfonat, p Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat),   03SF,    Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy ist. Aus ökonomischen Gründen und aus Gründen der Einfachheit, wird eine Verbindung bevorzugt, worin X Chlor ist. Die Reaktionsbedingungen für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV sind wie beschrieben für Reaktionsschema 1.

  Die Reaktion der Verbindung der Formel XV mit   A(CH2)mX    kann in irgend einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder ähnlich erfolgen. Bevorzugt wird die Durchführung der Reaktion in einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, die Reaktion kann bei Temperaturen von 0-200   "C    durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist der Reaktionsverlauf langsam, während hohe Temperaturen im allgemeinen zu weniger reinen Produkten führen infolge teilweiser Zersetzung und Bildung von Nebenprodukten. Normalerweise wird die Durchführung der Reaktion bei Zimmertemperatur bevorzugt.

  Die Reaktion der erfindungsgemässen Verbindung der Formel XV mit   A(CH2)mX    zur pharmazeutisch aktiven Verbindung der Formel Ic erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, was die Reaktion durch Auffangen der gebildeten Säure erleichtert. Geeignete Basen sind z.B. NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natriumäthoxid und ähnliche. Wenn X Hydroxyl ist, kann die Reaktion in konzentrierter Mineralsäure, z.B.   HC1    (siehe Beispiel 25) erfolgen.



  Alle Zwischenprodukte der Formel XIII, XIV und XV fallen unter die beanspruchten Verbindungen.



   Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel XVI sind solche, worin R'2   A(CH2)mZ(CH2)nNH-,    worin A Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl,
EMI7.2     
 und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl; worin Z Schwefel, Sauerstoff oder Methylen darstellt, m   0    oder 1 ist, n 2 oder 3 ist; jedes R4 unabhängig vom andern Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeutet oder die beiden Gruppen   R4    zusammen Athylen darstellen;

   worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring darstellen und worin R7 (Nieder)alkoxy bedeutet.



   Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel XVI sind solche, worin R'2 R2R3N- darstellt, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)al  kenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl(nieder)alkyl, worin der Cycloalkylteil bis zu 12 Ringkohlenstoffatome aufweist, Pyridyl(nieder)alkyl,   A'-(CH2)m,Z'(CH2)n    Phenyl(nieder)alkyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl bedeuten, mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht gleichzeitig   A'-(CH2)m Z'(CH2)nr    sein können; worin m' 0 oder   list;    n' 2 oder 3 ist; Z' Schwefel, Sauerstoff oder Methylen darstellt;

  A' Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl,
EMI8.1     
 worin   R4,    unabhängig vom andern Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeutet, oder die beiden Gruppen   R4,    zusammengenommen Äthylen darstellen; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden und worin   R7    (Nieder)alkoxy ist.



   Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel XVI, sind solche, worin R'2   HS(CH2)nNH-    ist, wobei n eine ganze Zahl von 2-4 und R7 (Nieder)alkoxy sind.



   Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel XVI, sind solche, worin R'2
EMI8.2     
 ist, wobei Z Schwefel oder Methylen und R'3 Wasserstoff oder Methyl darstellen und worin R7 (Nieder)alkoxy ist.



   Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel XVI, sind solche,worin   Rl2   
EMI8.3     
 ist, wobei Z Schwefel oder Methylen darstellt; jeder Rest   R4,    unabhängig vom andern Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder die beiden Reste   R4,    zusammen Äthylen darstellen und worin R7 (Nieder)alkoxy bedeutet.



   Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel XVI, sind solche, worin   Rl2   
EMI8.4     
 ist, worin   Rl3    Wasserstoff oder Methyl darstellt; Z Schwefel oder Methylen bedeutet und R7 (Nieder)alkoxy darstellt;
EMI8.5     
 ist, worin   Rl3    Wasserstoff oder Methyl darstellt;

  Z Schwefel oder Methylen bedeutet und R7 (Nieder)alkoxy darstellt; worin R'2
EMI8.6     
 bedeutet, worin R5 und   R6    unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen und worin Z Schwefel oder Methylen und R7 (Nieder)alkoxy bedeuten; oder worin R'2
EMI8.7     
 bedeutet, worin R5 und   R6    unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeutet, oder wenn R5 Wasserstoff ist, R6 ebenfalls (Nieder)alkenyl oder (Nieder)alkynyl sein kann oder worin R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin- oder Homopiperidin-Ring darstellen und worin R7 (Nieder)alkoxy ist.



   Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel XVII, sind solche, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl(nieder)alkyl, mit bis zu 12 C-Atomen im Cycloalkylteil, Phenyl(nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)alkyl, 3,4 Methylendioxybenzyl   oderA'(CH2)m,Z'(CH2)n¯    bedeuten; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht gleichzeitig    A'(CH rn'Z'(CH2)n sein können; worin m' eine ganze Zahl    von 0-2 darstellt; n und n' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 24 bedeuten; Z' Schwefel,   Sauerstoffoder    Methylen darstellt; 

  A' Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet; von denen jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl,
EMI8.8     
 und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl und worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl sind.



   Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel XVII, sind solche, worin n 2 ist; worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder Phenyl(nieder)alkyl sind, oder wenn R2 Wasserstoff ist, R3
EMI8.9     
  
EMI9.1     
 bedeutet, worin Z Schwefel oder Methylen und   R'3    Wasserstoff oder Methyl bedeuten.



   Beispiel I
3-   (2-[(5-Methyl- 1    H-imidazol-4-yl)- methylthio]-äthylamino   1-      4-methoxy- 1,2,5-      thiadiazol-l,l -dioxid   
Zu einer gut gerührten Suspension von 2,0 g (11,2 mMol)   3,4-Dimethoxy-l ,2,5-thiadiazol-      l,1-dioxid    [hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in J. Org.   Chem., 40,2743    (1975)] in 200 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von   2-[(5-Methyl- 1 H-imidazol-4-yl)-    methylthio]- äthylamin (aus dem   Dihydrochlorid, 2,73    g; 11,2 mMol) [hergestellt nach BE-PS 779 775] in 25 ml Methanol gegeben. Nach Rühren während 30 min wurde eine methanolische Lösung der gewünschten Verbindung erhalten.

  Die TLC (Siliciumdioxid) CH2CI2:CH3OH (90:10) ergab   Rf= 0,44.   



   Beispiel 2
3-   (2-[(5-Dimethylaminoäthyl-2-furyl)-    methylthio]   äthylamino 1- 4-methoxy-1 ,2,5-thiadiazol- l,l-dioxid   
Eine Lösung von 2,41 g (11,2 mMol) 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]- äthylamin (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in BE-PS 857 388) in 20 ml trokkenem Methanol wurde auf einmal zu einer gut gerührten kalten (8   "C)    Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-   1,1-dioxid    in 200 ml Methanol gegeben. Nach Rühren während 15 min bei 8-10   "C    erhielt man eine methanolische Lösung der gewünschten Verbindung.



   Beispiel 3
3- 12-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio] äthylamino   Z-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol- 1,1    -dioxid
Eine Lösung von 2,14 g (10,0 mMol) 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]- äthylamin in 25 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 35 min zu einer gut gerührten Suspension von 1,78 g (10,0 mMol) 3,4-Dime   thoxy-1,2,5-thiadiazol-      1,1 -dioxid    in 180 ml trockenem Methanol gegeben, welches im Eis/Wasserbad auf 1   "C    abgekühlt worden war. Nach 15 min bei 0   "C    erhielt man eine methanolische Lösung der gewünschten Verbindung. TLC [Siliciumdioxid/CH2CL2:CH3OH (9:1)] ergab   Rf= 0,48.   



   Ein aliquoter Teil von 2,0 ml der Lösung wurde mit 6,0N HCI angesäuert und im Vakuum ohne Heizen eingedampft und ergab die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D2O ergab die folgenden Resonanzen 6: 6,45 (d,   1H), 6,19    (d,   lH), 4,14      (s, 2H), 4,0    (s,   3H), 3,64    (s,   2H), 3,37      (t, 2H),    2,65 (s, 6H), 2,61 (t, 2H).



   Beispiel 4    A. 3,4-Dimethoxy- 1 ,2,5-thiadiazol- 1 -oxid   
Eine Lösung von 35,2 g (24,1 mMol) 3,4-Dimethoxy
1,2,5-thiadiazol [hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in J. Org.   Chem., 40,2749    (1975)] in 100 ml Chloroform wurde während 3 min zu einer gerührten Lösung von 50,7 g (25,0 mMol, 85%) m-Chlorperbenzoesäure in 900 ml Chloroform bei 20   "C    gegeben unter Verwendung eines Kühlbads um die exotherme Reaktion unter 32   "C    zu halten. Nach Rühren während 3 h bei Zimmertemperatur wurde die überschüssige Persäure mit weiteren 2,0 g   3,4-Dimethoxy- 1 ,2,5-thiadi-    azol umgesetzt und während 1 h gerührt.



   Die organische Lösung wurde zweimal mit 300 ml einer   1%    Lösung von NaHCO3 extrahiert, mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 47,0 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab die gewünschte Verbindung (34,0 g). Eine weitere Umkristallisation aus Isopropanol ergab eine analytische Probe   vomSmp. 135-137 "C.   



   Analyse für C4H6N203S: Berechnet: C, 29,63, H, 3,72, N, 17,27, S, 19,77, Gefunden: C, 29,53,   H, 3,75,    N, 17,26, S, 19,83.



     B. 3- 12-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-    methylthio] äthyl -amino   )-      4-methoxy-1,2,5-    thiadiazol-l-oxid
Eine Lösung von 3,30 g (15,4 mMol) 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]- äthylamin in 25 ml Methanol wurde tropfenweise während 14 min zu einer gut gerührten Suspension von 2,50 g (15,4 mMol)   3,4-Dimethoxy-1,2,5-    thiadiazol-l-oxid (Schritt A), welche auf 12-15   "C    im Eis/ Wasser abgekühlt wurde, gegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt und ergab eine methanolische Lösung der gewünschten Verbindung.



   Beispiel 5
3-Methylamino-4-   (2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl)-    methylthio]-   äthylamino)-      1 ,2,5-thiadiazol- 1,1 -dioxid   
Zu einer partiellen Suspension von 1,89 g (10,5 mMol)   3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol    in 210 ml Methanol, welche auf 8   "C    abgekühlt worden war, wurden auf einmal eine Lösung von 0,7 g (4,51 mMol) 2-[(5-Methylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]- äthylamin (hergestellt nach dem Verfahren aus BE-PS 857 388) in 21 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde während 15 min gerührt, im Eis/Wasserbad auf 1   "C    abgekühlt und dann während 6 min mit wasserfreiem Methylamin versetzt.

  Nach Umrühren während 15 min wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 110 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril zu Acetonitril/Methanol/Eisessig (50:50:0,5) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen, enthaltend die zuerst eluierte Komponente mit Rf= 0,50   [TLC-Siliciumdioxid/CH3CN:CH30H:CH3COOH (50:50:1)]     wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt und ergaben die gewünschte Verbindung als Schaum vom   Smp. 50-56      "C.   



   Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen 6: 6,20   (m, 2H), 3,80    (s, 2H), 3,62   (s, 2H), 3,50      (t, 2H), 2,90      (s, 311), 2,70      (t, 2H), 2,28    (s, 3H); es zeigte ebenfalls die Gegenwart von   ca. 0,2    Mol Methanol.



   Analyse für C12H19N5O3S2 .   0,2CH30H:    Berechnet: C, 41,65, H, 5,65, N, 19,96,   S, 18,28.   



  Gefunden (korr. für 1,42%   H2O):    C, 41,98, H, 5,69, N, 19,54, S,18,54.



   Beispiel6
3-Methylamino-4- (2-mercaptoäthyl)- 1,2,5-thiadiazol    1,1 -dioxid   
Eine Lösung von 2-Aminoäthanthiol (aus dem Hydrochlorid 1,91   g, 16,8    mMol) in 20 ml Methanol wurde tropfenweise während 15 min zu einer gut gerührten Suspension von 3,0 g (16,8 mMol)   3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-    1,1-dioxid in 250 ml Methanol gegeben, welche im Eisbad auf 1   "C    abgekühlt worden war. Nach 10 min bei 24   "C    wurde während 6 min Methylamin durch die Lösung geleitet und während weiterer 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 45 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert.



   Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und 2,43 g Produkt wurden aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Erneutes Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp.



  259-260   "C (Zers.).   



   Analyse für   C5HION402S2:    Berechnet:   C, 27,03      H 4 54    N 25,20,   Gefunden: C, 27,13 H,4,55; N,24,86.   



   Beispiel 7
3-Methylamino-4- (2-Mercaptoäthyl)- 1,2,5-thiadi   azol-1 -oxid   
Eine Lösung von   2-Aminoäthanthiol    (aus dem Hydro   chlorid, 2,04      g, 18,0    mMol) in 25 ml Methanol wurde tropfenweise während 30 min. zu einer gut gerührten Suspension von 2,92 g (18,0 mMol)   3,4-Dimethoxy-l ,2,5-thiadiazol-l-    dioxid (hergestellt nach Beispiel 4 Schritt A) in 150   ml    Methanol gegeben, welche im Eis/Wasserbad auf 3    C    abgekühlt worden war. Nach 10 min wurden während 6 min wasserfreies Methylamin durch die Lösung geleitet und bei Zimmertemperatur während weiterer 20 min gerührt. 

  Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 45 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 2,74 g Produkt. Erneutes Umkristallisieren aus Methanol und anschliessend aus 95% Äthanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 191-193   "C.

Claims (10)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel EMI1.1 mit folgender Bedeutung der Substituenten und übrigen Symbole: p ist 1 oder 2; R7 ist eine abspaltbare Gruppe, ausgewählt aus Halogen, (Nieder)alkoxy, (Nieder)alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy und substituiertes Phenylthio, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten wie Halogen, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy oder Nitro enthalten kann und R'2 ist A(CH2)mZ(CH2)nNH, R2R3N- oder HS(CH2)nNH-, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)-alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl(nieder)alkyl, worin der Cycloalkylteil bis zu 12 Kohlenstoffatome aufweist, Hydroxy(nieder)alkyl,
    (Nieder)alkoxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkylthio(nieder)alkyl, Amino(nieder)alkyl, (Nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Pyrrolidino(nieder)alkyl, Piperidino (nieder)alkyl, Piperarino(nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)alkyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(nieder)alkyl, Amidino, (Nieder)alkylamidino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n, Phenyl, Phenyl (nieder)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(nieder)alkyl bedeuten, worin der Phenylring einen oder zwei Substituenten enthalten kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy und Halogen oder worin einer der Substituenten ausgewählt sein kann aus Methylendioxy,
    Trifluormethyl und Di(Nieder)alkylamino; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht beide Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amin, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Cyano, Amidino, (Nieder)alkylamidino oder A¯(CH2),Z'(CH2),s sein können, oder worin R2 und R3 zusammen genommen -CH2CH2X(CH2)r darstellen können; r ist eine ganze Zahl von 1-3; X ist Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4, mit der Massgabe, dass wenn p2 und R7 Methoxy bedeuten, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, nicht Morpholino oder Piperidino bilden können und, dass, wenn r 1 ist, X Methylen bedeutet; R4 ist Wasserstoff (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkynyl, (Nieder)alkanoyl oder Benzoyl;
    m und m' sind unabhängig voneinander eine ganze Zahl von F2; n und n' sind unabhängig voneinander eine ganze Zahl von Z und Z' sind unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen; A und A' sind unabhängig voneinander Phenyl, Imida zolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, mit der Massgabe, dass A und A' unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Nieder)alkoxy EMI1.2 und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Tritluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Nieder)alkoxy;
    q ist eine ganze Zahl von F6; die beiden Reste R4 bedeuten unabhängig Reste, wie oben für R4 angegeben oder die beiden R4, stellen zusammen genommen Athylen dar und R5 und R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkynil, Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, mit der Massgabe, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Cycloalkyl oder Phenyl sein können; oder Rs und R6 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden; oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
  2. 2. Verbindung der Formel EMI1.3 worin die Substituenten und anderen Symbole folgende Bedeutung haben: p ist 1 oder 2; n ist eine ganze Zahl von R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl(nieder)alkyl, worin der Cycloalkylteil bis zu 12 Kohlenstoffatome aufweist, Hydroxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkylthio(nieder)alkyl, Amino(nieder)alkyl, (Nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Pyrrolidino(nieder)alkyl, Piperidino(nieder)alkyl, Morpholino(nieder)alkyl, Piperazino(nieder)alkyl, Pyridyl (nieder)alkyl, Amin, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Nieder) alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano,
    Cyano(nieder)alkyl, Amidino, (Nieder)alkylamidino, A'QCH2)m Z (CH2)n, Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(nieder)alkyl, worin der Phenylring einen oder zwei Substituenten enthalten kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy und Halogen oder worin einer der Substituenten ausgewählt sein kann aus Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(nieder)alkylamino, mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht gleichzeitig Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Cyano, Amidino, (Nieder)alkylamidino oder A'CH2)rn'Z'(CH2)n sein können; oder R2 und R3 können zusammen -CH2CH2X(CH2)r sein;
    r ist eine ganze Zahl von 1-3; X ist Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4, mit der Massgabe, dass wenn r 1 ist, X Methylen bedeutet; R4 ist Wasserstoff (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, (Nieder)alkanoyl oder Benzoyl; m' ist eine ganze Zahl von F2; n' ist eine ganze Zahl von Z' ist Schwefel, Sauerstoff oder Methylen; A' ist Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, mit der Massgabe, dass A' einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt sein kann aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Nieder)alkoxy, EMI2.1 und worin der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Nieder)alkoxy;
    q ist eine ganze Zahl von F6; die beiden Reste R4 bedeuten unabhängig voneinander Reste wie oben für R4 angegeben oder die beiden R4 stellen zusammengenommen Äthylen dar; und R5 und R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, mit der Massgabe, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Cycloalkyl oder Phenyl sein können; oder R5 und R6 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden; oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
  3. 3. Verbindungen der Formel XVI, gemäss Anspruch 1, worin Rl2 A(CH2)mZ(CH2)nNH- darstellt, worin A Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, EMI2.2 und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl; worin Z Schwefel, Sauerstoff oder Methylen darstellt, m 0 oder 1 ist, n 2 oder 3 ist; jedes R4' unabhängig vom andern Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeutet oder die beiden Gruppen R4 zusammen Athylen darstellen;
    worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-,N-Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring darstellen und worin R7 (Nieder)alkoxy bedeutet.
  4. 4. Verbindungen der Formel XVI, gemäss Anspruch 1, worin R'2 R2R3N- darstellt, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl(nieder)alkyl mit bis zu 12 C-Atomen im Cycloalkylteil, Pyridyl(nieder)alkyl, A¯(CH2)m'Z'(CH2),', Phenyl(nieder)alkyl oder 3 ,4-Methy- lendioxybenzyl bedeuten, mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht gleichzeitig A'CH2)rn'Z'(CH2)n sein können; worin m' 0 oder 1 ist; n' 2 oder 3 ist; Z' Schwefel, Sauerstoff oder Methylen darstellt;
    A' Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, wovon jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, EMI2.3 worin R4' unabhängig vom andern Wasserstoff oder (Nieder) alkyl bedeutet, oder die beiden Gruppen R4 zusammengenommen Äthylen darstellen; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden und worin R7 (Nieder)alkoxy ist.
  5. 5. Verbindungen der Formel XVI, gemäss Anspruch 1, worin R'2 HS(CH2)nNH- ist, wobei n eine ganze Zahl von 2-4 und R7 (Nieder)alkoxy sind.
  6. 6. Verbindungen der Formel XVI, gemäss Anspruch 1, worin R'2 EMI2.4 ist, worin R4, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder die beiden R4 zusammen Äthylen darstellen und R13 Wasserstoff oder Methyl darstellt; Z Schwefel oder Methylen bedeutet und R7 (Nieder)alkoxy darstellt.
  7. 7. Verbindungen der Formel XVI, nach Anspruch 1, worin R'2 EMI2.5 bedeutet, worin R'3 Wasserstoff oder Methyl darstellt, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen und worin Z Schwefel oder Methylen und R7 (Nieder)alkoxy bedeuten.
  8. 8. Verbindungen der Formel XVI, nach Anspruch 1, worin R12 EMI2.6 bedeutet, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeutet, oder wenn R5 Wasserstoff ist, R6 ebenfalls (Nieder)alkenyl oder (Nieder)alkinyl sein kann oder worin R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin- oder Homopiperidin-Ring darstellen und worin R7 (Nieder)alkoxy ist.
  9. 9. Verbindungen der Formel XVII, nach Anspruch 2, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl(nieder)alkyl mit bis zu 12 C-Atomen im Cycloalkylteil, Phenyl (nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)alkyl, 3 ,4-Methylendioxybenzyl oder A'(CH2)rn'Z'(CH2)n-bedeuten; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht gleichzeitig A'dCH2)m Z'(CH2)n sein können; worin m' eine ganze Zahl von O2 darstellt; n und n' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2-4 bedeuten; Z' Schwefel, Sauerstoff oder Methylen darstellt;
    A' Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet; von denen jedes einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, EMI3.1 und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl und worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl sind.
  10. 10. Verbindungen der Formel XVII, nach Anspruch 2, worin n 2 ist; worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkynyl oder Phenyl(nieder)alkyl sind oder wenn R2 Wasserstoff ist, R3 EMI3.2 bedeutet, worin Z Schwefel oder Methylen und R'3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue disubstituierte l,2,5-Thiadiazol-l-oxide und -I,l-dioxide. Sie dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Histamin HrAntagonisten, welche die gastrische Säuresekretion bei Mensch und Tier wirksam hemmen und für die Behandlung des peptischen Ulcus nützlich sind.
    Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel XVI EMI3.3 worin R7, Rl2 und p die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Verbindungen der Formel XVII EMI3.4 worin R2, R3, n und p die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen. Die durch Disclaimer von den Definitionen ausgeschlossenen Verbindungen sind bekannt.
    Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützlich zur Herstellung der pharmazeutisch aktiven Verbindungen der Formel EMI3.5 mit folgender Bedeutung der Substituenten und anderen Symbole: p ist 1 oder 2; R' ist Hydroxy oder NR2R3; R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl(nieder)alkyl, worin der Cycloalkylteil bis zu 12 Ringkohlenstoffatome aufweist, Hydroxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkylthio(nieder)alkyl, Amino(nieder)alkyl, (Nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Pyrrolidino(nieder)alkyl, Piperidino(nieder)alkyl, Morpholino(nieder)alkyl, Piperazino(nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)alkyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl,
    Cyano, Cyano(nieder)alkyl, Amidino, (Nieder)alkylamidino, A'-(CH2)m Z'(CH2)n, Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(nieder)alkyl, worin der Phenylring einen oder zwei Substituenten enthalten kann, welche unabhängig voneinander (Nieder)alkyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy oder Halogen sind oder worin ein Substituent Methylendioxy, Trifluormethyl oder Di(nieder)alkylamino sein kann; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht beide Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Cyano, Amidino, (Nieder)alkylamidino oder A' (CH2)rn'Z'(CH2)n sein können; oder R2 und R3 können zu- sammen -CH2CH2X(CH2)-r sein; r ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    X ist Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4, mit der Massgabe, dass wenn r list X Methylen ist; **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
CH1760/85A 1979-09-04 1980-09-04 Disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide. CH658055A5 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07
CH6659/80A CH649764A5 (de) 1979-09-04 1980-09-04 3,4-disubstituierte-1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH658055A5 true CH658055A5 (de) 1986-10-15

Family

ID=27372107

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH6659/80A CH649764A5 (de) 1979-09-04 1980-09-04 3,4-disubstituierte-1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
CH1760/85A CH658055A5 (de) 1979-09-04 1980-09-04 Disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH6659/80A CH649764A5 (de) 1979-09-04 1980-09-04 3,4-disubstituierte-1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (de)
AR (1) AR240559A1 (de)
AT (2) AT376978B (de)
CA (4) CA1167841A (de)
CH (2) CH649764A5 (de)
CS (1) CS235951B2 (de)
CY (2) CY1360A (de)
DE (2) DE3033169C2 (de)
DK (4) DK160611C (de)
FI (1) FI76795C (de)
GB (2) GB2067987B (de)
HK (2) HK41387A (de)
IE (2) IE51235B1 (de)
KE (2) KE3685A (de)
LU (1) LU82753A1 (de)
MY (2) MY8700735A (de)
NL (3) NL189197C (de)
NO (4) NO160003C (de)
NZ (1) NZ194831A (de)
PT (1) PT71764B (de)
SE (5) SE449099B (de)
SG (1) SG61187G (de)
ZW (1) ZW20580A1 (de)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
US4362726A (en) 1981-04-24 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Substituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxide compounds, compositions and use
EP0065823A1 (de) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterozyklische Guanidinderivate als Histamin-H-2-Antagonisten
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
DE3271253D1 (en) * 1981-08-24 1986-06-26 Merck & Co Inc Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
GR77847B (de) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
ES8404683A1 (es) * 1982-03-29 1984-05-16 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de antagonistas de los receptores hidrogeno de la histamina.
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (de) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamin-H2-rezeptoren-Antagonisten der Benzisothiazolamino- und Benzothiadiazinamino Reihe
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
EP0123741A1 (de) * 1983-04-26 1984-11-07 Shionogi & Co., Ltd. 2-Guanidino-4-Hydroxymethylthiazole und ihre Derivate
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
PT515121E (pt) * 1991-05-21 2001-04-30 Lilly Co Eli Processo para preparar intermediarios da nizatidina e compostos relacionados
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5821371A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Comany Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
WO2004033440A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Schering Corporation Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc- and cc-chemokine receptor ligands
CN1918138B (zh) 2003-12-19 2011-05-04 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物
EP1697354B1 (de) 2003-12-22 2013-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isothiazoldioxide als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
ES2353401T3 (es) 2005-06-29 2011-03-01 Schering Corporation Oxidiazolopirazinas y tiadiazolopirazinas 5,6-di-sustituidas como ligandos del receptor de cxc-quimiocina.
MX2008000366A (es) 2005-06-29 2008-03-07 Schering Corp Oxadiazoles di-sustituidos como ligandos del receptor cxc-quimiocina.
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
ES2660249T3 (es) 2012-12-20 2018-03-21 Inception 2, Inc. Compuestos de tipo triazolona y sus usos
EP3041826A4 (de) 2013-09-06 2017-02-15 Inception 2, Inc. Triazolonverbindungen und verwendungen davon
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
EP4196793A1 (de) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg Auf lebermakrophagen abzielende h2-blocker zur prävention und behandlung von lebererkrankungen und krebs

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
DE3271253D1 (en) * 1981-08-24 1986-06-26 Merck & Co Inc Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO160781C (no) 1989-05-31
NL9201237A (nl) 1993-03-01
IE51235B1 (en) 1986-11-12
DK269090A (da) 1990-11-09
DK164700C (da) 1992-12-21
DK268990A (da) 1990-11-09
FI76795B (fi) 1988-08-31
IE50997B1 (en) 1986-09-03
DK164363C (da) 1992-11-02
HK41387A (en) 1987-06-05
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
DK269190A (da) 1990-11-09
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
GB2067987A (en) 1981-08-05
NO162664B (no) 1989-10-23
SE8403109L (sv) 1984-06-08
MY8700735A (en) 1987-12-31
CA1263115A (en) 1989-11-21
NL8004967A (nl) 1981-03-06
NO862501D0 (no) 1986-06-23
NO160781B (no) 1989-02-20
SG61187G (en) 1987-10-23
ATA443480A (de) 1984-06-15
SE456582B (sv) 1988-10-17
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
PT71764A (en) 1980-09-30
NO160003C (no) 1989-03-01
AR240559A1 (es) 1990-05-31
SE8403107L (sv) 1984-06-08
CA1263114A (en) 1989-11-21
DK269090D0 (da) 1990-11-09
US4374248A (en) 1983-02-15
SE8403111L (sv) 1984-06-08
FI76795C (fi) 1988-12-12
PT71764B (en) 1983-04-28
SE456581B (sv) 1988-10-17
ATA64584A (de) 1984-07-15
KE3685A (en) 1987-01-30
KE3742A (en) 1987-09-04
NL9201236A (nl) 1993-03-01
NO162664C (no) 1990-01-31
DK164700B (da) 1992-08-03
DK371880A (da) 1981-03-05
FI802740A7 (fi) 1981-03-05
CY1402A (en) 1987-12-18
NO161737B (no) 1989-06-12
GB2067987B (en) 1984-07-11
CH649764A5 (de) 1985-06-14
DK164702B (da) 1992-08-03
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
GB8318949D0 (en) 1983-08-17
SE461733B (sv) 1990-03-19
NZ194831A (en) 1984-11-09
IE861175L (en) 1981-03-04
NO871421D0 (no) 1987-04-06
SE8403108L (sv) 1984-06-08
AT376978B (de) 1985-01-25
IE801851L (en) 1981-03-04
DK269190D0 (da) 1990-11-09
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
CA1248962A (en) 1989-01-17
DK164702C (da) 1992-12-21
MY8700585A (en) 1987-12-31
GB2132190B (en) 1985-01-03
CA1167841A (en) 1984-05-22
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
DK268990D0 (da) 1990-11-09
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
AT377257B (de) 1985-02-25
CS235951B2 (en) 1985-05-15
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
NO161737C (no) 1989-09-20
SE456580B (sv) 1988-10-17
NL189197C (nl) 1993-02-01
NL189197B (nl) 1992-09-01
SE449099B (sv) 1987-04-06
SE8006148L (sv) 1981-04-15
CY1360A (en) 1987-08-07
DK160611C (da) 1991-09-16
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
DK164363B (da) 1992-06-15
HK89187A (en) 1987-12-11
GB2132190A (en) 1984-07-04
DK160611B (da) 1991-04-02
NO871420D0 (no) 1987-04-06
DE3051146C2 (de) 1991-05-02
NO160003B (no) 1988-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH658055A5 (de) Disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide.
CH653989A5 (de) Cyclobutendion-verbindungen.
DE69700321T2 (de) Verfahren zur Herstellung Sildenafil
DE69022943T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten aus Thienopyridin und Zwischenprodukte von alpha-Bromphenylessigsäuren.
DE69428147T2 (de) Herstellung von Carboanhydrase-Hemmern
DE69616956T3 (de) 3-Amino-2-mercaptobenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD253823A5 (de) Verfahren zur herstellung neuartiger thienopyridone
EP0645355B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Trifluorethylschwefelverbindungen aus Thiolaten und 1-Chlor-2,2,2-trifluorethan
CH633542A5 (de) Verfahren zur herstellung von harnstoffderivaten.
DE3249933C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(Aryl-bzw. Heteroaryldithio)-2-azetidinon-1-yl]-3-halogenmethyl-3-butensäure-Derivaten
DE69522762T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Aminoethoxy-benzoyl)-benzo[beta]-thiophenen
DE3415971A1 (de) Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0285681A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten
DE69602802T2 (de) Cyanophenylsulfenyl-Halid und seine Verwendung in Verfahren zur Herstellung von 3-substituiertem Benzoisothiazol
DE2463173C2 (de) Zwischenprodukte 1,3-Dithiolanyl(2)- und 1,3-Dithianyl(2)-Verbindungen
CH620219A5 (de)
AT379806B (de) Verfahren zur herstellung einer neuen thiadiazolverbindung
CH646174A5 (en) Process for the preparation of dioxopenicillin compounds
AT382875B (de) Verfahren zur herstellung neuer cephalosporanderivate
AT380019B (de) Verfahren zur herstellung von neuen thiadiazolderivaten
DE68906427T2 (de) Propan-Derivate.
DE69733716T2 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten
AT379807B (de) Verfahren zur herstellung neuer thiadiazolderivate
DE2332718A1 (de) Verfahren zur umwandlung von penicillinverbindungen in desacetoxycephalosporinverbindungen
DE2823712C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pleuromutilin-Derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased