AT380019B - Verfahren zur herstellung von neuen thiadiazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen thiadiazolderivaten

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AT380019B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Eine nicht vorveröffentlichte Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Histamin   Hs-Antagonisten,   die die Magensäuresekretion bei Menschen und Tieren wirkungsvoll verhindern, in der Behandlung peptischer Geschwürerkrankungen wirkungsvoll sind und folgender Formel entsprechen :

   
 EMI1.1 
 worin p 1 oder 2 und   R1 Hydroxy   oder   NR2R3   bedeutet, wobei   R2 und R3 unabhängig   voneinander für Wasserstoff,   (nieder) Alkyl, (nieder) Alkenyl, (nieder) Alkinyl, Cyclo (nieder) alkyl, Cyclo (nieder)-   alkyl (nieder) alkyl, Hydroxy (nieder) alkyl, 9nieder)Alkoxy(nieder)alkyl, (nieder)Alkylthio(nieder)alkyl, Amino (nieder) alkyl, (nieder) Alkylamino (nieder) alkyl, Di (nieder) alkylamino (nieder) alkyl, Pyrrolidino (nieder) alkyl, Piperidino (nieder) alkyl, Morpholino (nieder) alkyl, Piperazin (nieder) alkyl, Pyridyl (nieder) alkyl, Amino, (nieder)Alkylamino, Di(nieder)alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoroäthyl, Hydroxy, (nieder) Alkoxy, 2, 3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano (nieder) alkyl, Amidino, (nieder)Alkylamidino, A'-(CH2)n, Z'(CH2)n', Phenyl, Phenyl (nieder)

   alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl (nieder) alkyl, worin der Phenylring einen oder zwei voneinander unabhängige Substituenten aus der Gruppe (nieder) Alkyl, Hydroxy, (nieder) Alkoxy und Halogen oder einen Substituenten aus der Gruppe Methylendioxy, Trifluormethyl und Di (nieder)alkylamino aufweisen kann, stehen und wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Cyclo (nieder) alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino,   (nieder) Alkylamino, Di (nieder) alkylamino,   Hydroxy, (nieder)Alkoxy, Cyano, Amidino, (nieder) Alkylamidino oder   A'-(CH),Z'(CH),   bedeuten, oder R2 und R3 zusammen für eine -CH2CH2X(CH2)r -Gruppe stehen, in der r eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder   N-R'* bedeutet,   wobei, für den Fall, dass r 1 bedeutet,

   X Methylen darstellt und weiters   R'Wasserstoff, (nieder) Alkyl, (nieder) Alkenyl, (nieder) Alkinyl,   (nieder) Alkanoyl oder Benzoyl bedeutet, in welcher ausserdem   m und m'unabhängig   voneinander eine ganze Zahl von inklusive 0 bis 2, n und n'unabhängig voneinander eine ganze Zahl von inklusive 2 bis 4, Z und Z'unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen, A und   A'unabhängig   voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeuten, wobei A und A'unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten darstellen, wobei der erste Substituent aus der 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 Alkenyl,   (nieder) Alkinyl, Cyclo (nieder) alkyl   oder Phenyl bedeuten,

   wobei   RS und R6 nicht   beide für Cyclo (nieder) alkyl oder Phenyl stehen und   R  und R   gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, N-Methyl-   piperazino-oder   Homopiperidino-Rest stehen. 



   Als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der Formel   (I)   eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in welcher p 1 oder 2 und   R 7 ein   abspaltbarer Rest aus der Gruppe Halogen, (nieder) Alkoxy, (nieder) Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy und substituiertes Phenylthio ist, wobei der Phenylring 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen (nieder) Alkyl, (nieder) Alkoxy 
 EMI2.2 
 amino, 2, 2, 2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (nieder) Alkoxy, 2, 3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano (nieder) alkyl, Amidino, (nieder)Alkylamidino, A'-(CH2)n,Z'(CH2)n'-, Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl (nieder) alkyl bedeuten, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten unabhängig aus der Gruppe (nieder) Alkyl,

   Hydroxy, (nieder)Alkoxy und Halogen oder einen Substituenten aus der Gruppe Methylendioxy, Trifluormethyl und Di (nieder) alkylamino enthalten kann, wobei   R2 und R3   nicht beide für Cyclo (nieder) alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino,   (nieder) Alkylamino, Di (nieder) alkylamino,   Hydroxy, (nieder) Alkoxy, Cyano, Amidino, (nieder) Alkylamidino oder   A'-(CH), Z' (CH ).-,   stehen dürfen, oder R2 und R3, gemeinsam   für-CH.CHX(CH)-stehen,   wobei weiters r eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 3 und X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder   N-R"bedeutet,   wobei, wenn p für 2 und R7 für Methoxy steht, R2 und   R3 zusammen   mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, nicht für den Morpholin- oder Piperidinrest stehen, und wenn r 1 bedeutet, X für Methylen steht,

   weiters   R'* Wasser-   stoff,   (nieder) Alkyl, (nieder) Alkenyl, (nieder) Alkinyl, (nieder) Alkanoyl   oder Benzoyl, m und m' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von inklusive 0 bis 2, n und n'unabhängig voneinander eine ganze Zahl von inklusive 2 bis   4 ;

   Z   und   Z'unabhängig   voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen, A und A'unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeuten, wobei A und   A'unabhängig   voneinander 1 oder 2 Substituenten enthalten können, deren erster aus der Gruppe (nieder) Alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (nieder)Alkoxy, 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 methyl und (nieder) Alkoxy ausgewählt ist, worin q eine ganze Zahl von inklusive 0 bis 6, und jeder der R4-Reste unabhängig wie oben definiert ist oder die beiden   R"-Reste   gemeinsam für Äthylen stehen und Rs und   R 6 unabhängig   voneinander Wasserstoff, (nieder) Alkyl, (nieder) Alkenyl,   (nieder) Alkinyl, Cyclo (nieder)

   alkyl   oder Phenyl bedeuten, wobei   R 5 und R 6 nicht   beide für Cyclo- (nieder) alkyl oder Phenyl stehen oder R 5 und R6 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, N-Methylpiperazinooder Homopiperidino-Rest stehen können, sowie gegebenenfalls ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxyd dieser Verbindung. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen der Formel (II) und gegebenenfalls Salze, Hydrate, Solvate und N-Oxyde erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in der die Reste   R 7 unabhängig   voneinander die vorstehend genannte Bedeutung haben, und p 1 oder 2 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R"H umsetzt, wobei   R 12 die   vorstehend genannte Bedeutung hat, worauf man gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxyd umwandelt. 



   Die Literatur berichtet, dass der   1, 2, 5-Thiadiazolring   empfindlich gegen Oxydation ist, dass die Oxydation der Thiadiazole mit Persäuren üblicherweise von einer Zerstörung des Ringes und Bildung von Sulfat-Ion begleitet ist, und dass die Versuche zur Herstellung von 1, 2, 5-Thiadiazol-   - 1, 1-dioxyd   durch Oxydation des Stammringes mittels Essigsäure eine Ringspaltung bewirkte. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die   3, 4-disubstituierten 1, 2, 5-Thiadiazol-l-oxyde   der Formel (II) sowie die 1, 1-Dioxyde der Formel (II) leicht und in guten Ausbeuten durch Oxydation des entsprechend   3, 4-disubstituierten 1, 2, 5-Thiadiazols   mit einer Persäure, wie   z. B.   m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, wie   z.

   B.   Chloroform hergestellt werden können. 



   Es kann daher eine Verbindung der Formel 
 EMI3.2 
 in der R7 obige Bedeutung hat, mit einer Persäure,   z. B.   m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel,   z. B.   Chloroform, oxydiert werden. 



   Vorzugsweise wird dieses Verfahren dazu verwendet, um   3, 4-Dimethoxy-l, 2, 5-thiadiazol-   -l-oxyd durch Oxydation von   3, 4-Dimethoxy-l, 2, 5-thiadiazol   herzustellen. 



   Ein besonders elegantes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), in der R7 obige Bedeutung, Halogen ausgenommen, hat, besteht darin, dass ein Oxaldiimidatester der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 in der R7 obige Bedeutung hat, mit Thionylchlorid umgesetzt wird, wobei gewünschtenfalls zur Entfernung der hiebei gebildeten Salzsäure anorganische oder organische Basen zugesetzt werden. 



   Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform   od. dgl.   durchgeführt. Obwohl die Reaktion ohne Zusatz einer Base zum Abbinden der Säure vorgenommen werden kann, wurde es vorgezogen, etwa zwei Äquivalente einer Base zuzusetzen, um das bei der Reaktion gebildete HC1 zu entfernen. Dabei wurden grössere Ausbeuten er- 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> B.C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 63, <SEP> 3, <SEP> 72, <SEP> 17, <SEP> 27, <SEP> 19, <SEP> 77, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 53, <SEP> 3, <SEP> 75, <SEP> 17, <SEP> 26, <SEP> 19, <SEP> 83. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie   z.

   B.   Äther, Dimethylformamid,   od. dgl.   durchgeführt. Wenn die Reaktionskomponente RU OH oder   R SH   eine Flüssigkeit ist, wie z. B. Methanol, Äthanol, Äthylmercaptan oder Thiophenol, kann die Reaktion in einem Überschuss dieser Reaktionskomponente als Lösungsmittel durchgeführt werden. Entsprechende Ausgangsmaterialien der Formel   (III),   in welcher p für 1 steht (Verbindungen der Formel (VII) und (VIII)) können in gleicher Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel   (II),   in welcher die Reste   R7 für   Chlor stehen (Verbindung (VI)) hergestellt werden. 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Die Verbindung (VI) ist neu ; sie kann aus der bekannten Verbindung 3, 4-Dihydroxy- - 1, 2, 5-thiadiazol-l-oxyd (die ihrerseits nach dem Verfahren von Org. Prep. Proces, 1. 255 (1969) hergestellt werden kann), nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, wie die Verbindung der Formel (III) aus   3, 4-Dihydroxy-l, 2, 5-thiadiazol-l, l-dioxyd   hergestellt wird (vgl. J. Org. 



  Chem., 40,2743 [1975]). Die Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind neu und wurden bisher nicht in der Literatur beschrieben. 



   Ausserdem können die Verbindungen der Formel (IV) und (VII) durch Reaktion geeignet substituierter Oxaldiimidatester der Formel (IX) mit   SCI : oder S Clz   in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid zur Bildung der entsprechenden   3, 4-disubstituierten 1, 2, 5-Thiadiazole   der Formel (X) hergestellt werden, welche dann ihrerseits zu dem entsprechenden 1-Oxyd der For- 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 n-Butyl und n-Pentyl bedeutet, sind bekannt und ihre Herstellung ist in Chem. Ber., 107,3121 [1974] beschrieben. Die entsprechenden Verbindungen, in welchen   R a für   geeigneterweise durch (nieder) Alkyl, (nieder) Alkoxy, Halogen oder nitro-substituiertes Phenyl steht, können auf ähnliche Weise hergestellt werden.

   Verbindungen der Formel (X) in welcher   Ru four   Methyl oder Äthyl steht, sind in J.   Org. Chem.,   40,2749 [1975] beschrieben. 



   Die   3, 4-disubstituierten-l, 2, 5-Thiadiazol-l-oxyde   der Formel (VII) und die   1, 1-Dioxyde   der Formel (IV) können leicht und in guten Ausbeuten durch Oxydation des entsprechenden 3, 4-disubsti-   tuierten-l, 2, 5-Thiadiazols   der Formel (X) mit einer Persäure, wie   z. B.   m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, wie   z. B.   Chloroform hergestellt werden. 



   Die Erfindung soll an Hand von Beispielen näher erläutert werden, in denen alle Temperaturen   in  C   angegeben sind. Die Beispiele zeigen auch, wie aus erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen Verbindungen der Formel   (I)   erhalten werden können. 



   Beispiel 1 : 
 EMI6.4 
 Rf-Wert von   0, 44.   



   B) 3-{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino}-4-(2-propinyl)-amino-   -1, 2, 5-thiadiazol-1, 1-dioxyd   (Herstellung der Verbindung (I))
Zu einer methanolischen Lösung des Produktes aus Stufe A) wurden 7 ml 2-Propinylamin zugesetzt. Nach einer Rührzeit von 20 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand auf Silicagel aufgebracht und durch Gradientenelution unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol chromatographiert.

   Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und man erhielt 2, 74 g der Titelverbindung in Form eines Öls. 
 EMI6.5 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 einmal zu einer gut gerührten, kalten   (8 )   Suspension von   3, 4-Dimethoxy-l, 2, 5-thiadiazol-l, l-di-   oxyd (2, 0 g,   11,2 mol)   in 200 ml Methanol zugesetzt. Nach einer Rührzeit von 15 min bei 8 bis   10    wurde eine methanolische Lösung der Titelverbindung erhalten, die direkt zur weiteren Umsetzung mit Methylamin zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet werden kann. 



   Beispiel 3 :   3- {2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) -methylthio] -äthylamino} -4-methoxy-     - 1, 2, 5-thiadiazol-l, 1-dioxyd    
 EMI7.1 
 wobei die Reaktionsmasse im Eiswasserbad auf   10   gekühlt wurde. Nach 15 min bei 0'wurde eine methanolische Lösung der Titelverbindung erhalten. Eine DS-Chromatographie   [Silica/CHzClzHsOH   (9 : 1) ] ergab einen Rf-Wert von   0, 48.   



   Ein Anteil von 2, 0 ml der Lösung wurde mit 6, 0 N HCI angesäuert und unter vermindertem Druck ohne Erhitzen eingedampft, wobei die Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten wurde. Das 
 EMI7.2 
 
45- 1, 2, 5-thiadiazol-l-oxyd (2, 50 g, 15, 4 mMol) [hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 4, Stufe A], die im Eiswasserbad auf 12 bis 150 gekühlt ist, zugetropft. Die Lösung wurde 1, 5 h bei Raumtemperatur gerührt und man erhielt eine methanolische Lösung der Titelverbindung, die direkt weiter verarbeitet werden kann. 



   Beispiel   5 : 3-Amino-4-methoxy-l, 2, 5-thiadiazol-l-oxyd  
Eine 2, 75 N-Lösung von Ammoniak   (56, 0   ml,   0,154 mol)   in Methanol wurde während 1 h zu einer gut gerührten Lösung von   3, 4-Dimethoxy-1, 2, 5-thiadiazol-l-oxyd (24, 3   g,   0, 15   Mol) in 725 ml Methanol bei   200 zugetropft.   Die entstandene Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf etwa 125 ml eingeengt. Nach 16 h bei 0'wurde die Mischung abfiltriert und getrocknet, um 19, 9 g des Produktes zu ergeben. 



   Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Methanol bereitet und ergab die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 182 bis   184    (Zers.). 



   Analyse für   CHsNOzS :   
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 24, <SEP> 49, <SEP> 3, <SEP> 43, <SEP> 28, <SEP> 56, <SEP> 21, <SEP> 79, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 24, <SEP> 22, <SEP> 3, <SEP> 63, <SEP> 28, <SEP> 60, <SEP> 21, <SEP> 92. <SEP> 
<tb> 
 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRCHE : Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.4 in welcher p 1 oder 2 und R7 ein abspaltbarer Rest aus der Gruppe Halogen, (nieder) Alkoxy, (nieder) Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy und substituiertes Phenylthio stehen, <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 Di (nieder) alkylamino (nieder) alkyl, Pyrrolidino (nieder) alkyl, Piperidino (nieder) alkyl, Morpholino- (nieder) alkyl, Piperazino (nieder) alkyl, Pyridyl (nieder) alkyl, Amino, (nieder) Alkylamino, Di (nieder)alkylamino, 2, 2, 2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (nieder) Alkoxy, 2, 3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano (nieder) alkyl, Amidino, (nieder)Alkylamidino,A'-(CH),Z'(CH),-, Phenyl, Phenyl- (nieder) alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl (nieder) alkyl bedeuten,
    wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten unabhängig aus der Gruppe (nieder) Alkyl, Hydroxy, (nieder) Alkoxy und Halogen oder einen Substituenten aus der Gruppe Methylendioxy, Trifluormethyl und Di (nieder) alkylamino enthalten kann, wobei R2 und R3 nicht beide für Cyclo (nieder) alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (nieder) Alkylamino, Di (nieder) alkylamino, Hydroxy, (nieder)Alkoxy, Cyano, Amidino, (nieder) Alkylamidino oder A'-(CH),Z'(CH.),-, stehen dürfen, oder R2 und R3 gemeinsam für-CHCH.,X(CH.,)-stehen, wobei r eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 3 und X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4 bedeutet, wobei, wenn p für 2 und R7 für Meth- oxy steht, R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind,
    nicht für den Morpholin- oder Piperidinrest stehen, und wenn r 1 bedeutet, X für Methylen steht, weiters R4 Wasser- stoff, (nieder) Alkyl, (nieder) Alkenyl, (nieder) Alkinyl, (nieder) Alkanoyl oder Benzoyl, m und m' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von inklusive 0 bis 2, n und n'unabhängig voneinander eine ganze Zahl von inklusive 2 bis 4, Z und Z'unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen, A und A'unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeuten, wobei A und A'unabhängig voneinander 1 oder 2 Substituenten enthalten können, deren erster aus der Gruppe (nieder) Alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (nieder)Alkoxy,
    EMI8.2 EMI8.3 jeder der R 4 -Reste unabhängig, wie oben definiert ist, oder die beiden R"-Reste gemeinsam für Äthylen stehen und R und RI unabhängig voneinander Wasserstoff, (nieder) Alkyl, (nieder) Alkenyl, (nieder) Alkinyl, Cyclo (nieder) alkyl oder Phenyl bedeuten, wobei R5 und R6 nicht beide für Cyclo- (nieder) alkyl oder Phenyl stehen oder R 5 und R 6 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, N-Methylpiperazinooder Homopiperidino-Rest stehen können, sowie eines Salzes, Hydrates, Solvates oder N-Oxyds dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.4 in der die Reste R7 unabhängig voneinander die vorstehend genannte Bedeutung haben und p 1 oder 2 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R12 H umsetzt, wobei R 12 die vorstehend genannte Bedeutung hat, worauf man gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxyd umwandelt.
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