AT395855B

AT395855B - Neue hetero (f) kondensierte carbocyclische pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: AT395855B
Application number: AT264887A
Authority: AT
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1993-03-25
Also published as: ATA264887A

Description

AT 395 855 B

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung war es, einen Dopaminsynergisten zu finden, der für den präsynaptischen Dopaminrezeptor, d. i. ein Autorezeptor, selektiv ist. Der Vorteil eines Autorezeptorsynergisten ist es, daß er die Wirksamkeit von Dopaminsystemen selektiv moduliert, ohne die dem nicht-selektiven Dopaminsynergisten eigene postsynaptische Stimulation.

Aus der US-PS 4 596 871 sind am Pyrazolring alkylierte Pyrazolchinone sowie deren Säureadditionssalze bekanntgeworden, welche als Hypotensiva angewandt werden.

Demnach stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel I

zur Verfügung, worin — das Vorhandensein einer Einfach- oder ein«· Doppelbindung bedeutet; HET aus der Gruppe bestehend aus

O gewählt ist, R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl oder -C-OR^, in welchen R^ Alkyl ist, be-

O deutet; R* Wasserstoff, Alkyl, NH2 oder NR%^, in welchem R^ Wasserstoff oder Alkyl und R^ -C-R^oder -2-

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O " 2 2 -C-OR bedeuten, worin R Alkyl oder Aralkyl ist, bedeuten; η 0,1 oder 2 ist; und entsprechende geometrische und optische Ismere davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

Als Dopaminsynergisten mit selektiver Wirkung für den präsynaptischen Dopaminrezeptor sind die Verbindungen der Formel I als antipsychotische Mittel für die Behandlung von Schizophrenie verwendbar. Sie sind jedoch ebenfalls als Antihypertensiva und für die Behandlung von Leiden, die auf die dopaminergische Aktivierung ansprechen, verwendbar. Dementsprechend umfassen andere Ausbildungen der vorliegenden Erfindung Pharmazeutika, die eine Verbindung der Formel I enthalten, zur Behandlung von hypeiprobctinämie ähnlichen Erkrankungen, wie Milchfluß, Amenorrhö, Menstruationsbeschwerden und Sexualstörungen, und zahlreiche Störungen des Zentralnervensystems, wie Paikinson’sche Krankheit, Veitstanz und Depressionen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung aus derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen.

Schließlich ist es Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I zur Verfügung zu stellen.

In der oben beschriebenen Formel I besitzen die Verbindungen, wenn das Symbol — eine Doppelbindung darstellt, die allgemeine Formel Π

Wenn das Symbol — eine Einfachbindung darstellt, kann die Verbindung in einer gg- oder einer trans-Konfiguration vorliegen und kann durch die folgenden Formeln m oder IV dargestellt werden

Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die £ig- als auch die trans-geometrischen Isomere, wobei die trans-geometrischen Isomere bevorzugt sind. Wenn die Verbindungen der Formeln II, III und IV asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen (optisch aktive Zentren) sind die Recemate, ebenso wie die individuellen Enantiomere ebenfalls umfaßt

In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Term , Alkyl“ ein geradkettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, u. ä.

Der Term „Alkenyl“ bedeutet geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffradikale mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise Allyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, u. ä. -3-

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Der Term „Cycloalkylalkyl“ bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoffring, der an eine Alkylgruppe gebunden ist, worin das Alkyl wie oben definiert ist Der gesättigte Kohlenwasserstoffring enthält 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für derartige Verbindungen sind Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, u. ä.

Der Term „ Arylalkyl“ bedeutet ein aromatisches Radikal, das an ein Alkylradikal gebunden ist, worin das Alkyl wie oben definiert ist. Das aromatische Radikal ist eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 4 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist. Beispiele für derartige Verbindungen sind Benzyl, Phenethyl und verschiedene substituierte Benzyl- und Phenethylradikale. „Alkoxy“ ist 0-Alkyl, in welchem Alkyl wie oben definiert ist. „Halogen“ ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze, die aus nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, phosphorige- und ähnlichen Säuren, ebenso wie die Salze, die aus nicht-toxischen organischen Säuren, wiealiphatischenMono-undDicarbonsäuren,Phenyl-substituiertenAlkanoylsäuren,Hydroxyalkanoylsäuren, Alkandionylsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, etc. gebildet werden. Derartige Salze umfassen daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Caprylate, Isobutyrate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate,Benzoate,Chlorbenzoate,Methylbenzoate,Dinitrobenzoate,Phthalate,Benzolsulfonate,Toluolsulfonate, Phenylacetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Methansulfonate, u. ä. Ebenso mitumfaßt sind Salze von Aminosäuren, wie Arginate u. ä. sowie Gluconate und Galacturonate. O

II

Eine Verbindung der Formel I ist eine, worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cyclopropylmethyl, -C-OR2. Benzyl oder Phenylethyl ist und R1 Wasserstoff oder NR%* in welchem R^ Wasserstoff oder Alkyl und R2* O O -C-R2 oder -C-OR2, in welchen R2 Alkyl oder Arylalkyl ist, bedeutet.

Eineandere bevorzugte Ausbildungist eine Verbindung der Formel I,worinR Wasserstoff,Methyl,Ethyl, Allyl,

O n-Propyl, n-Butyl, Cyclopropylmethyl, -C-OR2, Benzyl oder Phenylethylbedeutet undR* Wasserstoff oder NR^R^,

O O II 11 in welchem R^ Wasserstoff oder Alkyl und R^ -C-R2 oder -C-OR2, in welchen R2 Alkyl oder Arylalkyl bedeutet, ist.

Eine weitere Ausbildung stellt eine Verbindung der Formel I dar, worin R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl, n-Propyl, n-Butyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl oder Phenylethyl ist und R* Wasserstoff oder NR^R , in welchem R* O O

II II

Wasserstoff und R^ -C-R oder -C-OR2, in welchen R2 Alkyl oder Arylalkyl ist, bedeuten.

Folgende Verbindungen sind besonders nützlich: (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-f|chmolin-2-amin; fi)cis-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin: f£> trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin: (±) cis-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Qctahvdro-6-propvlthiazolor4.5-flchinolin-2-amin: (±)fiM£-4,5^a,6,7,8,9,9a-Octahydro-6-propylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (+)4,5,5a,6,7,8-Hexähydro-6-propylthiazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (-)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (±)4,5^a,6,7,8-Hexahydrothiazolo[4,5-f|chinolin-2-amin; (+)4^^a,6,7,8-Hexahydrothiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (-)4,5,5a,6,7,8-Hexahydrothiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (+)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolol[4,5-flchinolin-2-amin; (-)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (±)6-Ethyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (+)6-Ethyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (-)6-Ethyl-4^,5a,6,7,8-hexahydrothiazolo[4,5-fjchinolin-2-amin; -4-

AT 395 855 B (±)6-Butyl-4,5^a,6,7,8-hexahydrottoazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (+) 6-Butyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (-)6-Butyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothiazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydn)-6-(2-propenyl)thiazolo[4,5-jQchinolin-2-amin; (+) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-propenyl)thiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin; (')4,5,5a)6,7)8-Hexahydro-6-(2-propenyl)thiazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (±)6-(Cyclopropylmethyl)-4,5,5a>6,7l8-hexahydrothiazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (+) 6-(Cyclopropylmethyl)4,5,5a,6,7,8-hexahydrothiazolo[4,5-flchinolin-2-ainin; (-)6-(Cyclopropylmethyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin·, (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-phenylethyl)thiazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (+)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-phenylethyl)thiazolo[4,5-£]chinolin-2-amin; (-)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-phenylethyl)thiazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (±)415,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(phenylmethyl)thiazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (+)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(phenylmethyl)thiazolo[43-flchinolin-2-amin; (-)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(phenylmethyl)thiazolo[4,5-f)chinolin-2-amin; (±)N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-flchinolin-2-yl)-2-methylpropanamid; (+) N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-yl)-2-methylpropanainid; (-)N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-flchinolin-2-yl)-2-methylpropananiid; (±)N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-yl)acetamid; (+)N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-flchinolin-2-yl)acetamid; (-)N-(4,5,5a,6,7l8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-flchinolin-2-yl)acetamid; (±)N-/4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-propenyl)thiazolo[4,5-f]chinolin-2-yl/acetamid; (+)N-/4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-propenyl)thiazolo[4,5-f]chinolin-2-yl/acetaniid; (-)N-/4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-propenyl)thiazolo[4,5-f]chinolin-2-yl-/acetamid; (±)N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-flchinolin-2-yl)-2-methylpropanamid; (+)N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-flchinolin-2-yl)-2-methylpropanamid; (-)N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-f|chinolm-2-yl)-2-niethylpropanainid; (£) trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdro-6-propvlthiazolor5.4-f1chinolin-2-amin: (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[5,4-f]chinoljn-2-amin; (+)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolol[5,4-f]chinolm-2-amin; (-)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propyltoiazolo[5,4-flchinolm-2-amin; (±)Ü2DS-5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-7-propylpyrido[2,3-h]chinazolin-2-amin; (±)5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-methylpyrido[2,3-Wchinazolin-2-amin; (+)5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-methylpyrido[2,3-h]chinazolin-2-amin; (-)5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-methylpyridot2,3-h3chinazolin-2-an)in; (+) 5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-propylpyrido[2,3-h]chinazolin-2-ainin; (+) 5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-propylpyrido[2,3-h]chinazolin-2-amin; (-) 5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-propylpyrido[23-ll3chinazolin-2-amin; (+) 5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-(2-propenyl)-pyrido[2,3-h]chinazolin-2-amin; (+) 5,6,6a,7,8.9-Hexahydro-7-(2-propenyl)-pyrido[2,3-h]chinazolin-2-amin; (-)5,6,6a,7,8»9-Hexahydro-7-(2-propenyl)-pyrido[2,3-h]chinazolin-2-amin; (±) 5,6,6a,7,8.9-Hexahydro-7-propylpyrido[3,2'flchinazolin-3-amin; (+) 5,6,6a,7,8.9-Hexahydro-7-propylpyrido[3,2-flchinazolin-3-amin; (-)5,6,6a,7>8,9-Hexahydro-7-propylpyrido[3,2-flchinazolin-3-amin; (£) trans-5.6.6a.7.8.9.10.10a-Qctahvdro-7-DroDvlDvridor3.2-f]chinazolin-3-amin: (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propyloxazolo[5,4-f]chinolin-2-amin; (+)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propyloxazolo[5,4-f]chinolin-2-ainin; (-)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propyloxazolo[5,4-flchinolin-2-amin; (±)4,5,5a.6,7,8-Hexahydro-6-propyloxazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (+)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propyloxazolo[4,5-flchinolin-2-amin; (-)4,5.5a,6,7,8-Hexahydro-6-propyloxazolo[4,5-flchinolin-2-amin; M trans4.5.5a.6.7.8.9.9a-Qctahvdro-6-propvloxazolor4.5-f1chinolin-2-amin: (+) trans4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdro-6-Dropvloxazolor5.4-flchinQlin-2-amin: (±) 5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-propyl-4H-thiazolo[4',5':3,4]cyclohepta[13-h]pyridin-2-amin; (±) 5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-7-propyl4H-thiazolo[4',5':3,4]cyclohepta[l\2-lilpyridin-2-amin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. -5-

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Die Verbindungen der Formel I sind als dopaminergische Mittel verwendbar. Die durchgeführten Tests zeigen, daß Verbindungen der Formell dopaminsynergistische Wirkung zeigen, die für den präsynaptischen Dopaminrezeptor selektiv sind (Autorezeptor). Daher wurden die Verbindungen der Formel I in bezug auf ihre Fähigkeit, die Bewegungsaktivität bei Mäusen entsprechend einem in Pharmacol. Biochem. Behav., 1978 (8) 97 beschriebenen Versuch zu hindern, in bezug auf ihre Fähigkeit der Haloperidolumbindung in einem Rezeptorbindungsversuch, der in Mol. Pharmacol. 1976 (12) 800 beschrieben ist, und in bezug auf ihre Fähigkeit, die Dopaminsynthese bei Ratten entsprechend den im Naumyn-Schmiedeberg’ s Arch. Pharmacol. 1976(296) 5beschriebenen Protokoll zu inhibieren, untersucht Die oben beschriebenen Testmethoden sind hier in Form von Zitaten enthalten. Die Daten der folgenden Tabelle zeigen die selektive, präsynaptische Dopaminsynergismuswirkung von repräsentativen Beispielen der Formel I.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach zahlreichen Verfahren unter Verwendung von in der Literatur bekannten Syntheseschritten hergestellt werden.

So können beispielsweise die Verbindungen der Formel Π nach dem folgenden Schema 1 hergestellt werden:

Tabelle

Biologische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I

Verbindung Inhibierung Prozent Prozent der Bewegungs Inhibierung der Inhibierung der aktivität bei Haloperidolum Dopamin Mäusen (ED^, mg/kg, IP) bindung synthese

40 (±) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydrothiazolo[4,5-f]chinolin--2-amin 11,6 77at5xlO‘6M 44 at 10 mg/kg 5a (±) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-£l-chinolin-2-amin 2,6 62at5x 10‘6M 92atl0mg/kg 5b (±) 6-Ethyl-4,5,5a,6,7,8-Hexahydrothiazolo[4,5-f]-chinolin-2-amin 0,62 68 at 5 x 10'6 M 60 at 1 mg/kg 5 (±) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6*propylthiazolo[4,5-f|-chinolin-2-amin 5 J5 43atlxl0'6M 53 at 5 mg/kg 5c (±) 6-Butyl-4,5,5a,6,7,8-Hexahydrothiazolo[4,5-f]-chinolin-2-amin 14,7 70atlx 10'5M 18atl0mg/kg 5d (±) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-propenyl)thiazolo-[4,5-f]chinolin-2-amin 0,24 69 at 5 x 10'7 M 100at5 mg/kg 5e (±) 6-Cyclopropylmethyl)-4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-thiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin 12,0 62atlxlO'6M 5f (±) 4^,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-phenylethyl)thiazolo-[4,5-flchinolin-2-amin 31,3 67at5xlO'6M 5g (±) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(phenylmethyl)thiazolo-[4^-flchinolin-2-amin 26,1 61 at 5 x 10‘6 M 15a (±) N-4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo-[4,5-flchinolin-2-yl-acetamid 163 23at5xl0"^M -6-

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Tabelle (Fortsetzung')

Biologische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I

Verbindung Inhibierung Prozent Prozent der Bewegungs Inhibierung der Inhibierung der aktivität bei Haloperidolum Dopamin Mäusen (ED50,mg/kg,IP) bindung synthese 15b (±) N-[4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-propenyl)thiazolo-[4,5-flchinolin-2-yl]acetamid 3,1 21 at 1 x 10'5 M 82 at 5 mg/kg 16 (+) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydfo-6-propylthiazolo-[4,5-fjchinolin-2-amin 2,5 76at5xlO_6M 100at3mg/kg 17 (±) trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdro-6-propvlthiazolo- 0,7 37atlxlO*6M 100 at 1mg/kg [5,4-flchinolin-2-amin

Schema 1

O

-7-

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Schema 1 (Fortsetzung!

(f)

* bezeichnet ein asymmetrisches C-Atom

Verbindungen der Formel (a) in Schema 1 sind entweder bekannt oder können mit bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Bromierung mit bekannten Verfahren führt an der der Carbonylgruppe benachbarten Methylengrappe zu einer Verbindung der Formel (b) als Hydrobromidsalz, wenn ein Überschuß von 48%-iger Bromwasserstoffsäure verwendet wird. Eine Verbindung der Formel (b) wird mit einer Verbindung der Formel

S

Ri-C-NH2 in welcher R* wie oben definiert ist, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel -8-

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1 in welcher Rl und n wie oben definiert sind, zu ergeben. Ein quarternäres Halogenidsalz wird dann durch Umsetzung des zuvor beschriebenen Zwischenproduktes mit R-X, in welchem R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Aiylalkyl und X Halogenid, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, hergestellt. Das sich hiebei ergebende Salz wird mit einem

komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid reduziert, um eine Verbindung der Formel (±) II

Die Verbindungen der Formel (d) in Schema 1 sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Bromierung, die Reaktion mit einer Verbindung der Formel

SR1_C“NH 2 in welcher R* wie oben definiert ist, und anschließende Quartemisierung und Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, das wie oben beschrieben ist, ergibt andere Thiazolderivate der Formel (±) 11^

(+) II2 worin R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl bedeutet, und und n wie zuvor definiert sind.

Die Reaktion der Verbindung derFormel (a) in Schema 1 mitTris(dimethylamino)methan ergibteine Verbindung der Formel -9-

AT 395 855 B CHH(CH3)2 00“Λ in welcher n wie oben definiert ist. Eine weitere Reaktion dieser Zwischen verbindung mit einem Amidin der Formel nh

Rl-C-NH2 in welchem R* wie oben definiert ist, ergibt eine Verbindung der Formel

N

in welcher und n wiezuvor definiert sind. Die Quartemisierung der oben beschriebenen Zwischenverbindung und die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, die wie zuvor beschrieben, durchgeführt wird, ergibt Pyrimidinderivate der Formel (+) ΙΓ*

in welchen R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl ist, und R* und n wie zuvor definiert sind.

DieReaktion einer Verbindung der Formel (d) aus Schema 1 mitTris(dimethylamino)methan und anschließende Umsetzung mit einem Amidin der Formel

NH , 11

Rl-C-NH2 in welchem R* wie zuvor definiert ist, ergibt eine Verbindung der Formel -10-

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in welcher R1 und n wie zuvor definiert sind. Die Quartemisierung dieser Zwischenverbindung und die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, das wie zuvor beschrieben ist, führt zu anderen Pyrimidinderivaten der Formel «II4

in welchen R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl bedeutet, und R* und n wie zuvor definiert sind.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (b) aus Schema 1 mit einer Verbindung der Formel 2 R1-c-n& in welcher R1 NH2 oder NR3R4 ist, fuhrt zu einer Mischung der Verbindungen der Formeln

in welchen R1 NH2 oder NR3R4 ist, und n, R3 und R4 wie zuvor definiert sind. Die chromatographische Trennung der oben gezeigten Mischung, die Quartemisierung und Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid von jeder dieser Verbindungen führt zu zwei Oxazoloderivaten der Formel (±) II3 sowie der Formel (+) Π** -11-

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in welchen R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl bedeutet, und R* NH2 oder NR^R^ ist, und n, R^ und R^ jeweils wie oben definiert sind.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (b) aus Schema 1 mit einer Verbindung der Formel

Ri-C-NHs in welcher R* Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, führt zu einer Verbindung der Formel

in welcher R1 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und n wie oben definiert ist. Die darauffolgende Reaktion mit konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphorpentachlorid führt zu einer Verbindung der Formel

in welcher R* Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und n wie zuvor definiert ist. DieQuartemisierung und Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid fuhrt zu einer Verbindung der Formel (±) II5

-12-

AT395 855 B in welcher R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl bedeutet, und R1 Wasserstoff oder Alkyl ist und n wie zuvor definiert ist.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (e) aus Schema 1 mit einer Verbindung der Formel

O r1-c-nh2 in welcher R* Wasserstoff oder Alkyl ist, führt zu einer Verbindung der Formel NH-P-K1·

n in welcher R1 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, und n wie zuvor definiert ist. Die darauffolgende Reaktion mit konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphorpentachlorid ergibt eine Verbindung der Formel

in welcher Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, und n wie zuvor definiert ist. Die Quartemisierung und Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid führt zu ein»* Verbindung der Formel (+) Ir*

in welcher R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl bedeutet, und R * Wasserstoff oder Alkyl ist, und n wie zuvor definiert ist.

Es versteht sich von selbst, daß, wenn nur ein Teil eines tautomeren Paares beschrieben ist, daß auch das andere Tautomer mitumfaßt ist.

Dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (±) II, welches die Reduktion einer Verbindung der Formel -13-

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in welcher R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl bedeutet, X Chlor, Brom oder Iod ist, und HET und n wie zuvor definiert sind, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel. 15 Die inerten Lösungsmittel, die bei diesem Reduktionsschritt verwendet werden, hängen von dem verwendeten

Hydrid ab. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind: Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglym (Diethylenglykoldimethylether), Alkohole, wie Methanol und Mischungen von Alkoholen und Wasser, wie Methanol und Wasser.

Eine Verbindung der Formel (±) II, in welcher R Wasserstoff bedeutet und HET und n wie zuvor definiert sind, 20 wird in konventioneller Weise durch Demethylierung einer Verbindung der Formel

35 40 in welcher HETundn wie zuvor definiert sind,beispielsweise mitBromcyanundanschließenderHydrolysemiteiner Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, hergestellt 0

II

Weiters kann eine Varbindung der Formel (+) Π, in welcher R -C-OR^, worin R^, HET und n wie oben definiert sind, bedeutet, auf konventionelle Weise durch Kontaktieren der zuvor genannten Verbindung der Formel (±) Π, in welcher R Wasserstoff bedeutet und HET und n wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel 0

Rs-C-OR* C f) 45 worin R ein Halogen, wie Chlor oder Brom oder eine andere Abgangsgruppe bedeutet, und R wie oben definiert ist helgestellt werden.

DieReaktionwirdin einem nicht-wäßrigenLösungsmittel, wie Acetonitril,Tetrahydrofuran oderMethylenchlorid, vorzugsweise jedoch Methylenchlorid, mit einer zugesetzten organischen Base, wie Triethylamin, durchgeführt. S NH Ο Ο O 0

50 II II II II II II

Verbindungen der Formeln R^-C-N^; rI-C-NH^ R^-C-N^; R^-C-X; R^-C-R^ undR^-C-OR^ sind bekannt oder können mit bekannten Verfahren hergestellt werdai.

Eine Verbindung der Formel (+) Π aus Schema 1 ist eine racemische Mischung. Das * in Schema 1 zeigt die Position des asymmetrischen Kohlenstoffatomes an. Dementsprechend kann nach einem weiteren Aspekt der 55 vorliegenden Erfindung, eine Verbindung der Formel (±) Π in ihre Enantiomere durch Verwendung von optisch aktiven Säuren getrennt werden. Wenn R1ΝΗ2 bedeutet, wird eine Verbindung (+) II erst in ihr Isobutyramidderivat -14-

AT 395 855 B überführt. Das Isobutyramidderivat wird mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise (+) oder (-) 1,1-Binaphthyl-2,2’-diyl-hydrogenphosphat, (+) oder (-) Di-p-toluoylweinsäure, u. ä. umgesetzt. Die Trennung der diastereomeren Salze durch Kristallisation und anschließende Neutralisation und Hydrolyse der Amidgruppe führt zu dem optisch aktiven Enantiomer (+) II oder (-) II.

Die Verbindungen der Formeln m und IV weiden nach Schema 2 hergestellt:

Schema 2

-15

AT395 855 B

(k) i 1

(1) 1

1

R -16-

IV

AT 395 855 B

Verbindungen der Formel (h) aus Schema 2 sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren, ausgehend von Verbindungen der Formel (g) helgestellt werden. Eine Verbindung der Formel (h) wird mit einer tert-Butoxycarbonylgruppe geschätzt, die als t-BOC bezeichnet ist, in eine Verbindung der Formel (i) überführt. Die Oxidation einer Verbindung der Formel (i) mitbeispielsweise Pyridindichromat führtzu einer Mischung voncis- und trans-Verbindungen der Formeln (j) und (k). Diese Isomere werden mit chromatographischen Verfahren getrennt und dann jeweils durch die gleiche Aufeinanderfolge von Schritten zu den gewünschten Produkten ΙΠ und IV umgesetzt Die aufeinanderfolgenden Schritte gleichen den Verfahren, die zuvor für die Herstellung der Thiazol-, Pyrimidin-und Oxazol-kondensierten Ringsysteme in der Synthese der Verbindungen der Formel Π beschrieben wurden.

Dementsprechend führt die Bromierung in der α (benachbarten)-Stellung zur Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel (k) und anschließende Reaktion mit einer Verbindung der Formel

S

Rl-C-NH2 in welcher R1 wie oben definiert ist und die darauffolgende Abtrennung der tert-Butoxycarbonylschutzgruppe (t-BOC) mit konventionellen Methoden, wie beispielsweise saure Hydrolyse, zu einer Verbindung der Formel IV1 ftrans)

in welcher und n wie zuvor definiert sind. Eine Verbindung der Formel ΙΠ^ fcLsl

in welche1 R* und n wie zuvor definiert sind, wird aus einer Verbindung der Formel (j) in Schema 2 unter Einhaltung des selben Herstellungsverfahrens, das bei der Herstellung der Verbindung der Formel IV* ftransl angewandt wurde, hergestellt

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (o)

(0) -17-

AT 395 855 B in welcher R und n wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

S

II

Rl-C*-NH2 in welcher R* wie zuvor definiert ist, und Iod führt zu einer Verbindung der Formel IV^ (trans)

in welcher R, R* und n wie zuvor definiert sind. Eme Verbindung der Formel ΙΠ (eis)

in welcher R, R* und n wie zuvor definiert sind, wird aus dem cis-Keton der Formel (p)

(P) in welchem R und n wie zuvor definiert sind, unter Einhaltung des selben Reaktionsverfahrens, das zur Herstellung der Verbindung der Formel IV^ ftrans) angewandt wurde, hergestellt.

Verbindungen derFormeln (o) oder (p) sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (k) aus Schema 2 mit Tris(dimethylamino)methan führt zu einer Verbindung der Formel -18-

AT 395 855 B 0

in welcher n wie zuvor definiert ist.

Die Reaktion des zuvor gezeigten Zwischenproduktes mit einem Amidin der Formel

NH

Rl-C-J!H2 in welchem R1 wie zuvor definiert ist, gefolgt von der Abtrennung der t-BOC-Gruppe mit einer Säure, führt zu einer Verbindung der Formel IV3 ftransl ύ-

in welcherund n wie zuvor definiert sind. Eine Verbindung der Formel ΙΠ (cisl

in welcher R^ und n wie zuvor definiert sind, wird aus einer Verbindung der Formel (j) aus Schema 2 unter Anwendung des selben Verfahrens, das zur Herstellung der Verbindung der Formel IV3 (trans) angewandt wurde, hergestellt. -19-

AT395 855 B

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (q)

(q) in welcher n wie zuvor definiert ist, mit Tris(dimethylamino)methan, führt zu einer Verbindung der Formel

in welcher n wie zuvor definiert ist.

Die Reaktion dieses Zwischenproduktes mit einem Amidin der Formel

NH *l-C-NH2 in welchem R1 wie zuvor definiert ist, führt zu einer Verbindung der Formel

in welcher R* und n wie zuvor definiert sind.

Die Abtrennung der Carbonylschutzgruppe von dieser Zwischenverbindung mit einer Säure, wie beispielsweise Trifluoressigsäure und anschließende Umsetzung mit Acrylamid führt zu einer Verbindung der Formel (r) -20-

AT395 855 B

in welcher R1 und n wie zuvor definiert sind.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (r) mit Triethylsilan und Trifluoressigsäure ergibt eine Verbindung der Formel (s) (Irans)

in welcher R^ und n wie zuvor definiert sind.

Die Reaktion einer Verbindung derFormel(s)mitDiboraninTetrahydrofuran ergibt eine Verbindung der Formel IV4 (Irans)

IV4 in 1 welcher R und n wie zuvor definiert sind. Eine Verbindung der Formel ΠΙ4 (eis)

III4 -21-

AT 395 855 B in welcher R* und n wie zuvor definiert sind, wird durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (r) in eine Verbindung der Formel (s) £jg

in welcher R1 und n wie zuvor definiert sind, und anschließend mit dem selben Verfahren, das für die Herstellung einer Verbindung der Formel IV* (tränst beschrieben wurde, hergestellt.

Verbindungen der Formel (q) sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Bromierung der α (benachbarten)-Stellung zu der Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel (k) aus Schema 2, die wie oben beschrieben durchgefiihrt wird, und anschließende Reaktion mit einer Verbindung der Formel R1**c-nh2 in welcher R1 wie zuvor definiert ist, und anschließendes Abtrennen der t-BOC-Gruppe, ergibt eine Mischung von Verbindungen der Formeln IV® (tränst und IV® (tränst

IV6 in welchen R* und n wie zuvor definiert sind. Die Mischung der Verbindungen der Formeln IV® (tränst und IV® (tränst wird mit chromatographischen Methoden getrennt.

Eine Mischung der Verbindungen der Formeln III® (cis) und III® (cis)

-22-

AT 395 855 B in welchen R1 und n wie zuvor definiert sind, wird aus ein»* Verbindung der Formel (j) am Schema 2 unter Anwendung des selben Verfahrens, das für die Herstellung der Verbindungen der Formeln IV* (tränst und IV16 (tränst beschrieben wurde, hergestellt. Die Einzelverbindungen werden dann mit chromatographischen Verfahren abgetrennt.

Die vorliegende Erfindung stellt weiters ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel HI (eist oder eine Verbindung der Formel IV (tränst zur Verfügung, welches auch das Abspalten der t-BOC-Schutzgruppe mit einer Säure von einer Verbindung der Formel (1) (eist oder der Formel (m) (tränst

in welchen HET und n wie zuvor definiert sind, umfaßt. Für die Abspaltung der t-BOC-Gruppe werden Säuren, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure, u. ä. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, u. ä., vorzugsweise jedoch Trifluoressigsäure in Chloroform, verwendet

Alternativ kann eine Verbindung der Formel HI feig) oder eine Verbindung der Formel IV (tränst durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (t) (eist oder (u) (tränst

in welchen HET und n wie zuvor definiert sind, mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise einem komplexen Metallhydrid, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (t) und der Formel (u) können aus dem selben Zwischenprodukt der Formel (v)

-23-

AT 395 855 B

Eine Verbindung der Formel (v) kann aus einer Verbindung der Formel (w)

15 hergestellt werden. Daher führt die Bildung des Enamins einer Verbindung der Formel (w) durch Reaktion mit einem sekundären, aliphatischen Amin, wie beispielsweise Pyrrolidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Benzol, in Gegenwarteiner katalytischen Menge einer Säure, wie beispielsweise para-Toluolsulfonsäure, und anschließende Reaktion des Enamins mit Acrylamid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 100 °C, zu einer 20 Verbindung dm- Formel (v). Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel (v) ergibt eine Verbindung der Formel (t) (eis), wohingegen die Reduktion einer Verbindung der Formel (v) mit einem Reduktionsmittel, wie Triethylsilan in Trifluoressigsäure, eine Verbindung der Formel (u) ftransl ergibt. Verbindungen der Formel (w) werden durch bekannte Verfahren hergestellt.

Um Verbindungen der Formel ΠΙ oder IV, in welchen R etwas anderes außer Wasserstoff bedeutet, zu 25 synthetisieren, wird die Alkylierung der unsubstituierten Verbindung (R=H) durch konventionelle Mittel mit dem geeigneten Halogenid R-X, worin R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl bedeutet, und X Chlor, Brom oder Iod ist, durchgeführt, wobei die gewünschten Produkte entstehen.

Die bei dem Alkylierungsschritt verwendete Base ist vorzugsweise ein Alkalihydroxid, wie beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid. Die Alkylierung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, wie dem Siede-30 punkt des Lösungsmittels, welches vorzugsweise ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol ist, durchgeführt.

O

II

Um Verbindungen der Formeln m oder IV, worin R -C-OR^ bedeutet, herzustellen, wird die Acylierung der unsubstituierten Verbindung (R=H) durch konventionelle Schritte mit Verbindungen der Formel 35 R5-C-0R2 40 5 2 in welchen R ein Halogen wie Chlor oder Brom oder eine andere Abgangsgruppe ist, und R wie oben definiert ist, durchgefiihrt und das gewünschte Produkt erhalten.

Eine Verbindung der Formel m fcisl oder der Formel IV (transl liegt als racemische Mischung vor. Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel IQ fcisl oder der Formel IV ftransl 45 in ihre Enantiomere durch Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie dies zuvor für eine Verbindung der Formel Q beschrieben wurde, getrennt werden.

Verbindungen der Formel I, die wie oben beschrieben hergestellt werden, können, falls dies gewünscht wird, in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mit bekannten Verfahren, wobei die freien Basen mit den gewünschten, aus der oben definierten Gruppe ausgewählten Säuren behandelt werden, überführt werden. 50 Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt und in einem weiten Bereich von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist für einen Fachmann selbstverständlich, daß die folgenden Dosierungsfarmen als wirksamen Bestandteil entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel I, oder eine Mischung derartiger Verbindungen und/oder Salze enthalten können. 55 Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen aus im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebe nen Verbindungen können die inerten pharmazeutisch verträglichen Träger entweder fest oder flüssig sein. Feste -24-

AT 395 855 B

Zubereitungen umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Gelatinekapseln und Suppositorien. Als fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen dienen, welche auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Lösungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettendesintegrationsmittel wirken können, oder sie können auch Veikapselungsmaterialien sein. In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in Mischung mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt. In der Tablette ist der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, in geeignetem Verhältnis vermischt und zur gewünschten Größe und Form verpreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 10 bis etwa 70 % des Wirkstoffes. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragakanth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter, u. ä. Der Term „Zubereitung“ ist so gewählt, daß auch Zubereitungen des Wirkstoffes mit Verkapselungsmaterialien als Träger unter Zurverfügungstellung einer Kapsel, in welcher der Wirkstoff (mit oder ohne andere Träger) durch den Träger umgeben ist und so mit diesem zusammenwirkt, umfaßt werden. In analog» Weise sind auch Gelatinekapseln mitumfaßt. Tabletten, Pulver, Gelatinekapseln und Kapseln können als feste Dosierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.

Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykollösungen für parenterale Injektion angeführt werden. Flüssige Zubereitungen können auch als Lösungen in wäßrigem Polyethylenglykol zubereitet sein. Wäßrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen des Wirkstoffes in Wasser unter Zusatz von geeigneten Färbemitteln, Geschmacksmitteln, Stabilisierungsmitteln und Verdickungsmitteln hergestelltwerden.Wäßrige Suspensionen, die für die orale Anwendung geeignet sind, können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffes in Wasser mit viskosen Materialien, wie natürlichem oder synthetischem Gummi, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose u. a. bekannten Suspendierungsmitteln hergestellt werden.

Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung in einer Einheitsdosierungsform vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffes enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung bestimmte Mengen der Zubereitung, beispielsweise verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen enthält. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel, eine Gelatinekapsel oder die Tablette selbst sein, oder sie kann eine geeignete Zahl von jeglichen, derartigen, abgepackten Formen enthalten.

Die Menge des Wirkstoffes in einer Einheitsdosierung der Zubereitungkann variiert werden oderim Bereich von 1 mg bis 100 mg je nach spezifischer Anwendung und der Wirksamkeit des Wirkstoffes angepaßt werden.

In der therapeutischen Anwendung als Antipsychotikum werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Anwendung in Anfangsdosierungen von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg/Tag verabreicht Eine Tagesdosis im Bereich von 1,0 mg bis etwa 10 mg/kg ist bevorzugt

Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Anforderungen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der angewandten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezifische Situation bleibt dem Fachmann überlassen. Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringeren Dosen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Schritten gesteigert, bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Der Einfachheit halber kann die Tagesdosierung geteilt werden und in Portionen über den Tag verteilt verabreicht werden.

Die folgenden nicht-limitierenden Beispiele sollen die bevorzugten Methoden der Herstellung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung erläutern.

Beispiel!: 7.8-Dihvdro-5(6ID-chinolinon

Es wurde das Verfahren von Rimek und Zymalkowski (Arch. Pharm. 294.759-765 (1961)) angewandt Über einen Zeitraum von 1 h werden 40,9 g (0,757 M) frisch destillierter Propiolaldehyd tropfenweise zu einer Lösung von 42,1 g (0,379 M) 3-Amino-2-cyclohexenon in 1,51NN-Dimeüiylformamid (DMF) zugegeben. Die Lösung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt Das DMF wurde bei vermindertem Druck abgezogen. Die Vakuumdestillation (bei 60 bis 65 °C bei 0,025 bis 0,050 mm Hg) des entstandenen schwarzen Teers ergab 30,2 g (54,2 %) 7,8-Dihydro-5(6H)-chinolinon als farblose Flüssigkeit

Beisniel 2: 6-Brom-7.8-dihvdro-5(6H)-chmolinon.Hvdrobromid

Zu einer warmen Lösung von 5,00 g (33,52 mM) 7,8-Dihydro-5(6H)-chinolinon, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, in 25 ml48%-iger Bromwasserstoffsäurewurden tropfenweise6,0g (37,54mM) Brom zugesetzt Die Lösung -25-

AT 395 855 B wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem gelb-weißen Feststoff konzentriert. Die Rekristallisation aus absolutem Ethanol ergab 9,20 g (88,5 %) 6-Brom-7,8-dihydro-5(6H)-chinolinon.Hydrobromid als weißen Feststoff.

Fp = 187 bis 189 °C (Zers.).

Beispiel 3: 45-Dihvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin

Eine Lösung von 12,6 g (41,04 mM) 6-Brom-7,8-dihydro-5(6iD-chinolinon.Hydrobromid, das in Beispiel 2 erhalten wurde, und 3,44 g (45,19 mM) Thiohamstoffin 100 ml destilliertem Wasser wurden 30 min unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und nach Basischmachen mit 5%-igem Ammoniumhydroxid wurde ein Feststoff gebildet Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert Die Lösung wurde mit eiskaltem Wasser gewaschen und aus Acetonitril rekristallisiert, um 5,29 g (63,4 %) der Titelverbindung als orange-braunen Feststoff, Fp=210 bis 260 °C (Zers.) zu ergeben. Die Elementaranalyse und die spektrometrischen Daten stimmen mit der Struktur überein.

Beispiel 4: 2-Amino-4.5-dihvdro-6-propvlthiazolor4.5-flchinoliniodid

Zu einer unter Rückfluß kochenden Lösung aus 2,00 g (9,84 mM) 4,5-Dihydrothiazolo[4^-f]chinolin-2-amin, das in Beispiel 3 erhalten wurde, in200ml Acetonitril wurden 10 ml (102,54mM) 1-Iodpropan zugesetzt. DieLösung wurde 12 h unter Rückfluß gekocht, wobei sich ein Niederschlag bildete und die Farbe sich auf leuchtend-gelb änderte. Es wurde weiters 1-Iodpropan (10 ml) zugesetzt und die Mischung weitere 12 h unter Rückfluß gekocht Die Mischung wurde heiß filtriert, der leuchtend-gelbe Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2,65 g (72,2 %) der Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 5: fil4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-propvlthiazolof4.5-flchinolin-2-amin

Eine eiskalte Suspension von 2,55 g (6,83 mM) 2-Amino4,5-dihydro-6-propylthiazolo[4,5-f|chinoliniodid,das in Beispiel 4 erhalten wurde, in 100 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (1:1) wurde mit 2,6 g (67,41 mM) Natriumborhydrid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 30 min versetzt. Die Suspension wurde bei 0 °C 3 h gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht Die Suspension wurde abgekühlt, mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 gebracht, im Vakuum konzentriert, um das Methanol abzutrennen und der Rückstand wurde zwischen 5%-igem Ammoniumhydroxid undMethylenchlorid getrennt DieorganischeSchichte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zu einem braunen Feststoff konzentriert Mitteldruckchromatographie (Silikagel, 2 % Ammoniumhydroxid, 98 % Ethylacetat) des rohen Feststoffes ergab 0,60 g (35,3 %) der Titelverbindung als einen leichten, dunkelgelben Feststoff. Fp = 146 bis 149 °C.

Das Dihydrochloridsalz, Fp = 269 bis 270 °C, wurde ebenfalls hergestellt.

In einem zu Beispiel 5 analogen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt:

Beispiel 5a: (,£>4.5-5a.6.7.8-Hexahvdro-6-methvlthiazolor4.5-flchinolin-2-amin:

Fp = 193 bis 195 °C.

Beispiel gfr f±16-Ethvl-4.5.5a.6.7.8-hexahvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin:

Fp = 142 bis 145 °C.

Beispiel 5c: fi>6-Butvl-4.5.5a.6.7.8-hexahvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin.Dihvdrochlorid.Halbhvdrat:

Fp = 263 bis 265 °C

Beispiel 5d: f£>4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-(2-propenvr)thiazolor4.5-flchinolin-2-amin.Dihvdrochlorid:

Fp = 265 bis 267 °C. -26-

AT395 855 B

Beispiel 5e: f±)6-(’Cvclopropvlmethvl')-4.5.5a.6.7.8-hexahvdrothiazolof4.5-f1chinQlin-2-aniin.Dihvdrochlnrid:

Fp = 253 bis 259 °C.

Beispiel 5f: (±~)4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-(2-phenvlethvnthiazolor4,5-flchinolin-2-amin:Fp = 182 bis 183 °C.

Beispiel 5e: i+14,5,5a,6.J..8-Hexahvdr.Q-6^phenvlmethvl)thiazolor4.5-flchinolin-2-amin,Dihvdrochlorid.Hvdrat:

Fp = 263 bis 265 °C.

Beispiel 6:

Decahvdro-5-chinolinol

Es wurde das Verfahren von Grob et al. (Helv. Chim. Acta, 4£, 799-808, (1965)) angewandt. Eine Lösung von 66,70g (0,441M) 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-5(12)-chinolinon in250ml Eisessig, welch«· 2 g Pt02 ««hielt, wurde bei 450 psi und 50 °C 75 h hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug nur 57,2 % der theoretisch «rechneten. Die Probe wurde gefiltert, konzentriert (um den größten Teil der Essigsäure abzutrennen), auf 0 °C abgekühlt, mit 6N Natriumhydroxid auf einen pH von 12 gebracht und 3-mal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und konzentriert um 24,80 g (36,2 %) Decahydro-5-chinolinol zu ergeben, welches aus einer Isomerenmischung aus drei Komponenten, die durch Gaschromatographie (GC) bestimmt wurden, besteht und in Form eines hellbraunen, öligen Feststoffes vorliegt. Diese Mischung wurde in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 7: tetohvdro-5-hvdroxv-l(2HVchinolincarbonsäure.l.l-dimethvlethvlester

Zu einer Lösung von 24,80 g (0,160 M) des Aminalkohols, der in Beispiel 6 erhalten wurde, in 11 einer Mischung von Tetrahydrofuran (THF) und Wasser (1:1) wurden 1,2 Äquivalente 6N Natronlauge, 32 ml (0,192 M) zugegeben und anschließend tropfenweise 1,2 Äquivalente, 41,8 g (0,192 M) Di-t-butyldicarbonat in 250 ml THF zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 12 h gerührt und dann mit vier 500 ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletheiextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und konzentriert um 82,83 g eines gelben, viskosen Öls zu ergeben. MitteldruckchromatQgraphie (Silikagel, 20 % Ethylacetat 80 % iso-Octari) desrohen Öls ergab 39,14 g(96 %) Octahydro-5-hydroxy- l(2ijQ-chinolincarbon$äure,l,l-dimethylethylester als eine farblose Flüssigkeit.

Beispiel 8: cis und trans-Octahvdro-5-oxo-lf2H)-chinolincarbonsäure.l.l-dimethvlethvlester

Eine Suspension von 39,14 g (0,153 M) des in Beispiel 7 erhaltenen Alkohols und 346,0 g (0,920 M) Pyridindichromat in 1,51 Methylenchlorid wurden mechanisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff 72 h gerührt Die Suspension wurde durch eine Celiteschichte filtriert konzentriert und in 250 ml Diethylether suspendiert und erneut durch eine Celiteschichte filtriert. Das Filtrat wurde zu 34,81 g eines braunen Öls konzentriert. Mitteldruckchromatographie (Silikagel, 20 % Ethylacetat 80 % iso-Octari) ergab 14,38 g (37 %) trans-Octahvdro-5-oxo-l(2H)-chinolincarbonsäure,l,l-dimethylethylester (Rf = 0,43, Silikagel, 50 % Ethylacetat, 50 % iso-Octari) als einen niedrig schmelzenden, weißen Feststoff und 12,16 g (31,1 %) £i£-Octahydro-5-oxo-1 (2H)-chinolincarbonsäure,l, 1-dimethylethylester (Rf=0,34, Silikagel, 50 % Ethylacetat 50 % iso-Octari) als ein farbloses Öl.

Beispiel 9: (£) cis-2-Amino-5.5a.7.8.9.9a-hexahvdrothiazolor4.5-flchinolin-6f4H)-carbonsäure.l.l-dimethvlethvlester

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (5,88 mM) in 10 ml trockenem THF bei -78 °C unter Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine Lösung von 1,00 g (3,95 mM) cis-Octahvdro-5-oxo-1 (2ED-chinolincarbon-säure,l, 1-dimethylethylester, das in Beispiel 8 erhalten wurde, in 10 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde bei -78 °C 3 h gerührt und dann mit einer Lösung von 0,85 ml (6,71 mM) Chlortrimethylsilan in 5 ml THF behandelt. Diese Lösung wurde bei -78 °C, 2 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde konzentriert um das THF abzuziehen, in 25 ml Diethylether suspendiert, durch eine Celiteschichte filtriert und erneut konzentriert um 1,35 g des Silylenolethers als gelbes Öl zu ergeben.

Eine Lösung des oben beschriebenen Silylenolethers und 0,77 g (4,33 mM) N-Bromsuccinimid in 25 ml -27-

AT 395 855 B

Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Stickstoff 1 h unter Rückfluß gekocht Die Suspension wurde abgekühlt durch eine Celiteschichte filtriert und konzentriert, um 1,82 g des α-Bromketons als ein gelbes Öl zu ergeben.

Eine Lösung des oben beschriebenen α-Bromketons und 0,33 g (4,34 mM) Thiohamstoff in 50 ml Methanol wurden in einer Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluß gekocht Die Lösung wurde konzentriert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und in Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und konzentriert, um einen öligen, gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet um 0,65 g (53,2 %) der Titelverbindung als durikelgelben Feststoff zu ergeben. Fp = 239 bis 240 °C (Zers.).

Beispiel 10; (±)cis-4.5^a.6.7.8.9.9a-Octahvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin.Dihvdrochlorid

Zu einer Lösung von 1,00 g (3,23 mM) £i&-2-Amino-5,5a,7,8,9,9a-hexahydrothiazolo[4,5-jQchinolin-6(4ii)-carbonsäure, 1,1-dimethylethylester (Beispiel 9) in 50 ml einer Mischung aus Methanol und Chloroform (1:5) wurden 12 ml (12 mM) Chlorwasserstoff (1,0 M Lösung in Diethylether) zugegeben. Nachdem bei Raumtemperatur unter Stickstoff 12 h gerührt wurde, wurde weiterer Chlorwasserstoff (10 ml einer 1,0 M Lösung in Diethylether) zugegeben und die Mischung weitere 12hbeiRaumtemperaturgerührt Die Mischung wurde dann zueinemFeststoff konzentriert der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet um 0,89 g (97,8 %) des Dihydrochloridsalzes (±) cis-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin.Dihydm-chlorid.Halbhydrat als einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben. Fp = 268 bis 271 °C (Zers.).

Beispiel 11: (±)cis-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdro-6-propvlthiazolor4.5-fl-chinolin-2-amin

Eine Lösung der in Beispiel 10 hergestellten Verbindung, 0,160 g (5,5 mM) in 100 ml absolutem Ethanol wurde mit fein gemahlenem Kaliumhydroxid, 1,12 g (20 mM) und 1-Iodpropan, 8,50 g (50 mM) behandelt Die erhaltene Lösung wurde unter einer Inertgasatmosphäre 20 h auf Rückflußtemperatur erhitzt Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft um 1,13 g (81,8 %) der Titelverbindung, die in ihr Dihydrochloridsalz überführt wurde, zu ergeben. Fp = 230 bis 232 °C (Zers.).

Beispiel 12: f+>trans-2-Amino-5.5a.7.8.9.9a-hexahvdrothiazolor4.5-flchinolin-6(4ID-carbonsäure.l.l-dimethvlethvlester

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 9 auf f±) trans-Octahvdro-5-oxo-l (2H)-chinolincarbonsäure, 1,1-dimethylethylester, der in Beispiel 8 erhalten wurde, wurde die Titelverbindung als dunkelgelber Feststoff »halten. Fp = 227 bis 230 °C (Zers.).

Beispiel 13: f±l trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin.Dihvdrochlorid

Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10 auf die in Beispiel 12 erhaltene Verbindung wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff »halten. Fp = 279 bis 282 °C (Zers.).

Beispiel.^; (±)trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdro-6-propvlthiazolor4,5-flchinolin-2-amin

Unter Verwendungdes Verfahrens von Beispiel 11 wurden 13 g (±1 trans4^.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdrothiazolof4 fjchinolin-2-amin.Dihydrochlorid, das in Beispiel 13 erhalten wurde, in die Titelverbindung (0,92 g, 80 %) als durikelgelben Feststoff üb»führt Fp = 163 bis 181 °C.

Beispiel 15: filN-(,4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-methvlthiazolor4.5-flchinolin-2-vli-2-methvlpropanamid

Eine Suspension von (±) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin, 8,21 g (37,09 mM), (Beispiel 5a) und Natriumisobutyrat, 11,23 g (102 mM) in 100 ml Isobutyranhydrid wurde auf 100 °C unter einer Stickstoffatmosphäre4 h lang erhitzt. DiegebildeteLösung wurde im Vakuum konzentriert undder Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und einer 10%-igen Natriumbicarbonatlösung getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, üb» Magnesiumsulfat getrocknet undim Vakuum eingedampft. D» zurückbleibende, halbfeste Rückstand wurde mit 50 ml Diethylether trituriert, um 7,78 g d» Titelverbindung (72 %) als orangen Feststoff zu »geben. 1¾) = 174 bis 184 °C. -28-

AT395 855 B

Bei einem Verfahren analog zu Beispiel 15, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien, werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:

Beispiel 15a: (±lN-r4.5.5a,6.7,8-Hexahvdro-6-propvlthiazolor4.5-flchinolin-2-vl)acetaniid:

Fp = 220 bis 231 °C.

Beispiel 15b: (+lN-f4i.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-(2-propenvl')thiazoloi4.5-fl-chinoUn-2-Yllacetamid·.

Fp = 226 bis 228 °C.

Beispiel 15g; l±lN-f4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-proDvlthiazolor4.5-flchinolin-2vlV2-methvlpropanamid:

Fp = 162 bis 165 °C.

Beispiel 16: (+')4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-nropvlthiazolor4.5-flchinolin-2-amin.Dihvdrochlorid 26,0g(±)N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-jQchinolin-2-yl)-2-methylpropanamid (Beispiel 15c) wurden in 250 ml heißem, 95%-igem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 23,5 g (-) Ditoloyl-L-weinsäurehydrat in 100 ml heißem, 95%-igem Ethanol behandelt. Das Volumen der Lösung wurde auf325 ml durch Kochen in einem Dampfbad eingeengt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Kratzen begann ein weißer Feststoff auszufallen. Das Gefäß wurde einige Stunden eingekühlt und das Salz wurde abfiltriert (Gewicht=35,5 g). Das Salz wurde aus 185 ml, 95%-igem Ethanol umkristallisiert, um 15,7 g eines weißen Feststoffes zu ergeben. Fp=174 bis 175 °C. Das Salz wurde zwischen 2%-igem Ammoniumhydroxid und Ethylacetat getrennt. Das organische Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und in 250 ml 10%-iger Chlorwasserstoffsäure 5 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid zugesetzt, bis der pH-Wert 9 bis 10 betrug. Nach einer Extraktion mit Dichlormethan (2-mal 200 ml) wurde die Verbindung mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Salz wurde aus Methanol/Ethylacetatrekristallisiert, um 6,20 g (+) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-£lchinolin-2-amin.Dihydrochlorid zu ergeben. Fp = 266 bis 268 °C (Zers.). [a]D = +146,5° (C = 1,14, H2).

Beispiel 16a: H 4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-propvlthiazolor4.5-f)chinolin-2-amin

In einem zu Beispiel 16 analogen Verfahren, indem man (+) Ditoloyl-D-weinsäurehydrat für (-) Ditoloyl-L-weinsäure einsetzt, wurde die Titelveibindung als ihr Dihydrochloridsalz gewonnen. Fp = 267 bis 270 °C (Zers.). [a]D = -140,6° (C = 1,05, H20).

Beispiel 16b: (+14.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-methvlthiazolo[4.5-flchinolin-2-amin

In einem zu Beispiel 16 analogen Verfahren, indem man (±) N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-yl)-2-methylpropanamid (Beispiel 15) für (±) N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-£]-chinolin-2-yl)-2-methylpropanamid (Beispiel 15c)einsetzt, kann die Titelverbindungais ihrDihydröchloridsalzhydrat hergestellt werden. Fp = 265 bis 267 °C (Zers.). [α]β = +164,4° (C = 1,17, H20).

Beispiel 16c: M4.5.5a.6-7.8-Hexahvdro-6-methvlthiazoloi4.5-flchinolin-2-amin

In einem zu Beispiel 16b analogen Verfahren, indem man (+) Ditoloyl-D-weinsäurehydrat für (-) Ditoloyl-L-weinsäure einsetzt, kann die Titelverbindung als ihr Dihydrochloridsalzhydrat hergestellt werden. Fp = 264 bis 266 °C (Zers.). [<x]D = -145,5° (C = 1,16, H20).

Beispiel 17: (±) trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdro-6-propylthiazolor5.4-flchinolin-2-amin

Eine innige Mischung aus 12,0 g (±) trans-Octahvdro-l-propvl-6f2HVchinolinon (US-PS 4 198 415) und 11,4 g Thiohamstoff wurde helgestellt. Zu dieser Mischung wurden 18,24 g Iod unter Rühren der dicken Masse mit einem Glasstab zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h auf 130 °C erhitzt. Die erhaltene dunkelbraune Mischung wurde in250mlkochendem Wasser gelöst,filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mitkonzentrier- -29-

AT 395 855 B tem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Mitteldruckchromatographie gereinigt (Silikagel, 1 % Methanol, 1 % Ammoniumhydroxid, 98 % Ethylacetat), um 5 g f+l trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdro-6-proDvlthiazoloi5.4-flchinolin-2-amin und6.0 g C±~) trans-4.4a.5.6.7.8.8a.9-Octahydro-5-n-propylthiazolo[4,5-g]chinolin-2-amin (US-PS 4 537 893) zu ergeben. Die erstgenannte Verbindung wurde in Diethylether gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, um einen gummiartigen Niederschlag zu ergeben. Das Salz wurde mit 50 ml Methanol mehrere Minuten unter Rückfluß gekocht. Nachdem auf 0 °C abgekühlt wurde, wurde das kristalline Salz abfiltriert. Der gelbe Feststoff wurde als das Dihydrochlorid der Titelverbindung charakterisiert, welche 0,25 Moleküle Wasser enthielt Fp = 281 bis 182 °C.

Beispiel 18: f+)4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-propvlthiazolor5.4-flchinoUn-2-amin

Eine Lösung von 7,8-Dihydro-6(5|J)-chinolinon, 10,0 g (69 mM) (Journal of Organic Chemistry, Band2£, Seiten 279-284 (1971)) in 100 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und tropfenweise mit Brom, 10,9 g (68 mM) behandelt Die Mischung wurde bei 0 °C 15 min gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit Thiohamstoff, 5,32 g (70 mM) 15 h unterRückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde ausEthanol rekristallisiert um 4,5-Dihydrothiazolo[5,4-f]chinolin-2-amin.Hydrobromid zu ergeben.

Die freie Base 4,5-Dihydrothiazolo[5,4-f]chinolin-2-amin, 5,0 g (20 mM) wurde in 250 ml Ethanol mit 6,8 g (40 mM) 1-Iodpropan 20 h unter Rückfluß gekocht Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt und das zurückbleibende 2-Amino4,5-dihydrothiazolo[5,4-f]chinoliniumiodid wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit 1,7 g (50 mM) Natriumborhydrid in kleinen Portionen bei 0 °C behandelt. Nach 1 h wurden 50 ml 10%-ige Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zugegeben und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mitEthylacetat extrahiert Die organische Schichte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde chromatographiert um (±) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[5,4-flchinolin-2-amin zu ergeben.

Beispiel 19: f+l cis und trans-2-Amino-6.6a.8.9.10.10a-hexahvdropvridor2.3-hlchinazolin-7f5ir>-carbonsäure.l.l- dimethvlethvlester

In einer unter Rückfluß kochenden Mischung aus 8,89 g (35 mM) £i£- und trans-Octahvdro-5-oxo-1 (2H)-chinolincarbonsäure, 1,1-dimethylethylester (Beispiel 8) in 400 ml Toluol wurde tropfenweise eine Lösung von 6,37 g (43,8 mM) Tris(dimethylamino)methan in 200 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wurde 2 h unterRückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde in 500 ml Methanol gelöst Zu der methanolischen Lösung wurden 12,64 g (70,1 mM) Guanidincarbonat zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 12 h unter Rückfluß gekocht Die Mischung wurde konzentriert und zwischen Kochsalzlösung und Chloroform getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Mitteldruckchromatographie (Silikagel, Ethylacetat) ergab 4,55 g (51 %) des Ausgangsketons, 0,94 g (8,8 %) (±) £is-2-Amino-6,6a,8,9,10,10a-hexahydropyrido[2,3-h]chinazolin-7(5Iß-carbonsäure,1,1-dimethylethylester (Rf = 0,33 (Ethylacetat)) als schaumigen, rauch-weißen Feststoff, Fp = 178 bis 182 °C, und 2,47 g (23 %) (±) trans-2-Amino-6.6a.8.9.10.10a-hexahvdropvridor2.3-h1chinazolin-7(5H)-carbonsäure,l, 1-dimethylethylester (Rf = 0,27 (Ethylacetat)) als weißen Feststoff. Fp=200bis 206 °C (Zers.).

Beispiel 20: (+) trans-('5.6.6a.7.8.9.10.10a-Octahvdropvridor2.3-h1chinazolin-2-vl,>-carbonsäure· nhenvlmethvlester

Zu einer Lösung von 0,21 g (7,26 mM) (±) trans-2-Amino-6.6a.8.9.10.10a-hexahvdropvridoF2.3-h1chinazolin-7(5H)-carbonsäure, 1,1-dimethylethylester (Beispiel 19) in 200 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und gesättigtem Kaliumcarbonat (1:1) wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1,6 ml (11,21 mM) Benzylchloroformat in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 12 h gerührt, die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2-mal 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 4,13 g des rohen Carbobenzyloxy-geschützten Amino-pyrimidins als hellgelbes öl zu ergeben.

Eine Lösung des zuvor beschriebenen Carbobenzyloxy-geschützten Amino-pyrimidins und 20 ml Trifluoressigsäure in200ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 48 h gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und zwischen Chloroform und gesättigtem Kaliumcarbonat getrennt. Das Chloroformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öligen Feststoff konzentriert. -30-

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Der ölige Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1,88 g (76 %) der Titelverbindung als einen leuchtend-dunkelgelben, in einem weiten Bereich schmelzenden Feststoff, Fp = 155 bis 195 °C (Zers.), zu ergeben.

Beispiel 21; (±')trans-(5.6.6a.7.8i>.10.10a-Octahvdro-7-propvlPvndor23-hlchinazolin-2-vn-carbonsäure.phenvlmethvlester

Eine Mischung von 1,74 g (5,14 mM) (±) trans-(5.6.6a.7.8.9.10.10a-OctahvdroDvridoi2.3-hlchinazolin-2-vf>-carbonsäure,phenylmethylester (Beispiel 20), 3,6 g (26,05 mM) fein gemahlenes Kaliumcarbonat und 2,5 ml (25,63 mM) 1-Iodpropan in 250 ml Acetonitril wurde in einer Stickstoffatmosphäre 24 h unter Rückfluß gekocht Die Suspension wurde gekohlt durch eine Celiteschichte filtriert konzentriert und zwischen Kochsalzlösung und Chloroform getrennt Das Chloroformextrakt wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und zu einem viskosen, braunen Öl konzentriert Mitteldruckchromatographie (Silikagel, 2 % Ammoniumhydroxid, 98 % Ethylacetat) ergab 1,41 g (72 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff. Fp = 174 bis 177 °C.

Beispiel 22: (±)trans-(5.6.6a.7.8.9.10.10a-Octahvdro-7-proPvlpvridor2.3-h1chinazolin-2-amin.DihvdrochlOTid

Eine Mischung von 0.62 g( 1.63 mM) (+1 trans-(5.6.6a.7.8.9.10.10a-Qctahvdro-7-propvlpvridor2.3-hlchinazolin-2-yl)-carbonsäure,phenylmethylester (Beispiel 21) in 50 ml Methanol, welches 0,15 g 20%-iges Pd/C enthält wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 4 h gerührt Die Mischung wurde filtriert und zu 0,49 g eines schmutzig-weißen Feststoffes konzentriert Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt und aus Methanol/Diethylether rekristallisieit, um 0,23 g (44 %) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff, der 0,25 M Wasser enthält zu ergeben. Fp = 21 Ibis 214 °C (Zers.).

Beispiel 23: 5.6-Dihvdropvridor2.3-hlchinazolin-2-amin

Zu einer in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß kochenden Lösung von 45,0 g (0,306 M) 7,8-Dihydro-5(6H)-chinolin (Beispiel 1) in 750 ml Toluol wurde tropfenweise eine Lösung von 49,8 g (0,343 M) Tris(dimethylamino)methan in 250 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und konzentriert Der Rückstand wurde in 11 Methanol gelöst und mit 66,2 g (0,367 M) Guanidincarbonat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 12 h unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde zu einem grünen Feststoff konzentriert, der Feststoff wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet, um 69,1 g des rohen Produktes zu ergeben. Die Rekristallisation aus Acetonitril ergab 46,8 g (77 %) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff.

Fp = 220 bis 226°C.

Beispiel 24: f±~) 5.6.6a.7.8.9-Hexahvdro-7-methvlT)vridor2.3-h1chinazolin-2-amin

Eine Suspension von 5,00 g (25,2 mM) 5,6-Dihydropyrido[2,3-h]chinazolin-2-amin (Beispiel 23) in 300 ml Acetonitril wurde in einer Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluß gelrocht und dann filtriert. Iodmethan, 16,0 ml (257 mM) wurde zu dem Filtrat zugegeben und die Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 12 h unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 3,28 g (38,2 %) 2-Amino-5,6-dihydro-7-methylpyrido[2,3-h]chinazoliniumiodid als gelborangen Feststoff, Fp = 237 bis 240 °C (Zers.), zu ergeben.

Zu einer Lösung von l,78g(47,0mM)Natriumborhydridin 100 mlMethanol, welches 10ml6NNatriumhydroxid enthält, wurde tropfenweise unter Rühren eineLösung von 3,20 g (9,41 mM) 2-Amino-5,6-dihydro-7-methylpyrido-[2,3-h]chinazoliniumiodid in 200ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (1:1) zugegeben. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 10%-iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und bei Raumtemperatur weitere 2 h gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Das Chloroformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und zu einem braunen ÖlkonzentrierL Mitteldruckchromatographie (Silikagel, 2 % Ammoniumhydroxid, 2 % Methanol, 96 % Ethylacetat) ergab 0,45 g (22,2 %) der Titelverbindung als einen orangen Feststoff. Fp = 204 bis 213 °C.

Beispiel 24a: (’il5.6.6a.7.8.9-Hexahvdro-7-propvlpvridof2.3-hlchinazolin-2-amin

In einem zu Beispiel 24 analogen Verfahren, in welchem man 1-Iodpropan statt Iodmethan einsetzt, kann die Titelverbindung in ausreichender Ausbeute erhalten werden. -31-

AT395 855 B

Beispiel 24b: f£)5.6.6a.7.8.9-Hexahvdro-7-f2-propenviypvridor2.3-h1chinazolin-2-amin

In einem zu Beispiel 24 analogen Verfahren, indem man Allylbromid anstatt Iodmethan einsetzt, kann die Titelverbindung in ausreichender Ausbeute erhalten werden.

Beispiel 25; f+15.6.6a.7.8-9-Hexahvdro-7-nronvlnvridor3.2-flchinazolin-3-amin

EineLösung von 7,8-Dihydro-6(5H)-chinolinon, 10,0 g (68 mM) (Journal of Qrganic Chemistry, Band2£, Seiten 279-284 (1971)) in 100 ml Toluol wurde auf 100 °C in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Eine Lösung von Tris(dimethylamino)methan, 14,50 g (100 mM) in 50 ml Toluol wurde tropfenweise in einem Zeitraum von 15 min zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst. Guanidincaibonat, 16,94 g (140 mM) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 20 h unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und 1 %-igem Ammoniumhydroxid getrennt. Nach Trocknen wurde die organische Schichte konzentriert, um 9,10-Dihydropyrido[3,2-f]chinazolin-2-amin zu ergeben. Eine Lösung von 5,0 g (25,2 mM) 9,10-Dihydropyrido[3,2-flchinazolin-2-amin in 250 ml Acetonitril wurde mit 5,0 ml (50 mM) 1-Iodpropan behandelt und 24 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Feststoff zurück, welcher mit Diethylether gewaschen und getrocknet wurde. Eine Lösung von 4,0 g (10,8 mM) dieses Feststoffes in 100 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumborhydrid, 0,68 g (20 mM), in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde vorsichtig 10%-ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis die Reaktionsmischung einen pH-Wert von 1 bis 2 aufwies. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und 1 %-igem Ammoniumhydroxid getrennt. Die organische Schichte wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde dann durch Chromatographie gereinigt, um (±) 5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-propylpyrido[3,2-f]chinazolin-3-amin zu ergeben.

Beispiel 26: f±~) trans-5,6.6a.7.8.9.10.1 Oa-Octah vdro-7-propvlpvridor3.2-flchinazolin-3-amin

Eine Lösung von Tris(dimethylamino)methan, 25,0 g (172 mM), in 100 ml Toluol wurde tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung des Monoethylenketals von 1,4-Cyclohexandion, 25,0 g (160 mM), in 300 ml Toluol zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 600 ml Methanol, welches 38,72 g (320 mM) Guanidincarbonat enthielt, gelöst. Der pH dieser Lösung wurde mit 15%-iger Chlorwasserstoffsäure auf 9 eingestellt und die Mischung wurde 16 h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der gelbe Rückstand wurde mit kaltem Wasser gewaschen und aus absolutem Ethanol rekristallisiert, um 11,0 g 5,6,7,8-Tetrahydro-6-ketochinazolin-2-amin,ethylenketal als gelbe Prismen, Fp=214 bis 217 °C, zu ergeben.

Eine Lösung von 7,0 g (34 mM) des zuvor hergestellten Zwischenproduktes in 50 ml Trifluoressigsäure wurde 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml konzentriert Die Mischung wurde dann mit Acrylamid, 7,1 g (100 mM), behandelt und in einem Wasserbad über Nacht erhitzt Die Mischung wurde mit 1 %-igem Ammoniumhydroxid verdünnt und mit mehreren Portionen Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 8,12 g (70 mM) Triethylsilan bei Raumtemperatur 5 h behandelt Die Mischung wurde mit 200 ml Chloroform und 200 ml 5%-igem Ammoniumhydroxid verdünnt Die organische Schichte wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft Der Rückstand wurde in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 70 ml einer IM Diborantetrahydrofuranlösung behandelt Die Lösung wurde beiRaumtemperatur über Nacht gerührt und im Vakuum eingedampft Do Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 0,1N Natriumhydroxidlösung (jeweils 200 ml) getrennt Die organische Schichte wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert Der Rückstand wurde in200ml absolutem Ethanol gelöst, mit 11,9 g (70 mM) 1-Iodpropan und 15 g wasserfreiem Natriumbicarbonat behandelt und die Mischung wurde 12 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung durch eine Celiteschichte filtriert und konzentriert Der Rückstand wurde durch Mitteldruckflüssigchromatographie gereinigt um (±) trans-5,6,6a-7,8,9,10,10a-Octahydro-7-propylpyrido[3,2-f]chinazolin-3-amin zu ergeben.

Beispiel 27: 4.5-Dihvdrooxazolor5.4-flchinolin-2-amin und -32-

AT39515SB PäspjglZS; 4.5-Dihvdrooxazolor4.5-flchinolin-2-amin

Eine Lösung ναι 6-Brom-7,8-dihydro-5(6fl)-chinolinon.Hydrobromid, 10,0 g (32,5 mM), (Beispiel 2) in 50 ml heißem Wasser wurde mit 6,0 g (100 mM) Harnstoff 24 h unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und 2-mal mit250 ml Dichlormethan extrahiert. Das organische Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand wurdechromatographiert(l % Ammoniumhydroxid, 99 % Ethylacetat), um die zwei Produkte, 4,5-Dihydrooxazolo[4,5-f]chinolin-2-amm (Beispiel 28) und 4,5-Dihydrooxazolo[5,4-f]chinolin-2-amin (Beispiel 27), zu trennen.

Beispiel 29: a)4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-propvloxazolor5.4-flchinolin-2-amm

Eine Lösung von 4,5-Dihydrooxazolo[5,4-flchinolin-2-amin, 5,0 g (26,7 mM), (Beispiel 27) in 200 ml Acetonitril wurde mit 1 -Iodpropan, 10,2 g (60 mM) 24 h unter Rückfluß gekocht Die flüchtigen Bestandteile wurden dann im Vakuum abgetrennt und der entstandene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet Das entstandene 2-Amino-4,5-dihydrooxazolo[5,4-£]chinoliniumiodid wurde in 150 ml Wasser gelöst und mit Natriumborhydrid, 1,7 g (50 mM) in kleinen Portionen behandelt Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt Nach Ansäuern mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung eine weitere Stunde gerührt Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und 1%-igem Ammoniumhydroxid getrennt Das organische Extrakt wurdekonzentriert und mittels Säulenchromatographie gereinigt um (±) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propyloxazolo[5,4-flchinolin-2-amm zu ergeben.

Beispiel 29a: (±)4.5.5a.6.7.8-Hexahvdro-6-propvloxazolor4.5-f1chinolin-2-amin einem zu Beispiel 29 analogen Verfahren, indem man 4,5-Dihydrooxazolo[4,5-f]chinolin-2-amin (Beispiel 28) anstatt 4,5-Dihydrooxazolo[5,4-£]chinolin-2-amin verwendet kann die Titelverbindung hergestellt werden.

Beispiel 30: (+1 trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Qctahvdro-6-propvloxazolor4.5-flchinolin-2-amin und

Beispiel 31: (£) trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdro-6-propvloxazolor5.4-flchinolin-2-amin

Eine Lösung von 3,30 g (43,3 mM) des trans-6-Bromoctahvdro-5-oxo-l-(2HVchinolincarbonsäure.l.l-dimethylethylesters, der als Zwischenprodukt in Beispiel 12 erhalten wurde, in 400 ml Methanol wurde in einer Stickstoffatmosphäre 12 h mit 3,0 g (50 mM) Harnstoff unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurdekonzentriert, mit gesättigter Natriumbicarbonaüösung basisch gemachtund mit Chloroform extrahiert Das organische Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand auf Silikagel mit Dichlormethan chromatographiert, um reinen trans-2-Amino-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahydrooxazolo[4,5-f]chinolin-6-carbonsäure,l,l-dimethylethylester und trans-2-Amino--4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahydrooxazolo[5,4-f)chinolin-6-carbonsäure,l,l-dimethylethylesterzuergeben.

Eine Lösung von 1,5 g von jedem dieser Zwischenprodukte in 10 ml Trifluoressigsäure wurde 2 h auf 40 °C erhitzt, wonach sie im Vakuum konzentriert wurde und zwischen Chloroform und verdünnter Ammoniumhydroxidlösung getrennt wurde. Das organische Extrakt wurde eingedampft um jeweils (±) trans4.5Ja.6.7.8.9.9a--Qctahvdrooxazolor4.5-flchinolin-2-aminoder('±ltrans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Qctahvdrooxazolor5.4-flchinolin-2-amin zu ergeben.

Eine Mischung von (±) trans4^^a.6.7.8.9.9a-Qctahvdrooxazolor4.5-flchinolin-2-amin. 1,46 g (5,0 mM), 3,6 g (26 mM) fein gemahlenem Kaliumcarbonat und 2,5 ml (25,6 mM) 1-Iodpropan in 250 ml Acetonitril wurde meiner Stickstoffatmosphäre24h unter Rückfluß gekocht DieMischungwurde abgekühlt, durch eine Celiteschichte filtriert konzentriert und zwischen Kochsalzlösung und Chloroform getrennt Das organische Extrakt wurde getrocknet und konzentriert Chromatographie der Mischung auf Silikagel ergab (±) trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahydro-6-propyloxazolo[4,5-f]chinolin-2-amin. Das eben beschriebene Verfahren kann auch auf (±) trans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahvdrooxazolor5.4-flchinolin-2-amin angewandtwerden, um f±ltrans-4.5.5a.6.7.8.9.9a-Octahydro-6-propyloxazolo[5,4-f]chinolin-2-amin zu ergeben. -33-

AT395 855 B

Beispiel 40: (+’>4.5.5a.6.7.8-Hexahvdrothiazolor4.5-flchinolin-2-amin.Dihvdrochlorid

Eine Lösung von 5,00 g (17,15 mM) (±) N-(4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-f|chinolin-2-yl)-2-methylpiopanamid (Beispiel 15) in 150 ml Chloroform, welches 20,6 ml (19,25 mM) einer 1,07M Lösung von Bromcyan in Chloroform enthält, wurde in einer Stickstoffatmosphäre 12 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde konzentriert und der entstandene, gelbe, ölige Feststoff wurde in 150 ml 10%-iger Chlorwasserstoffsäure 12 h unter Rückfluß gekocht Die Lösung wurde abgekühlt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und in Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem braunen Öl konzentriert Mitteldruckchromatographie (Silikagel, 5 % Methanol, 2 % Ammoniumhydroxid, 93 % Ethylacetat) und anschließende Salzbildung und Rekristallisation aus Methanol/Diethylether ergab die Titelverbindung als dunkelgelben Feststoff. Fp = 277 bis 279 °C (Zers.).

Beispiel 41: 6.7.8.9-Tetrahvdro-5H-cvcloheptarb1pvridin-5-on.Monohy_drochlorid

Zu einer eiskalten Lösung von 99,4 g (0,675 M) 2,3-Cycloheptenopyridin (Aldrich Chemical Co.) in 450 ml Eisessig und 180 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise eine Lösung von 96,0 g (0,960 M) Chrom(VI)oxid in200 ml Eisessig und 60 ml Wasser zugesetzt Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die viskose Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Die Mischung wurde erneut auf 0 °C abgekühlt, vorsichtig durch tropfenweise Zugabe einer Ammoniumhydroxidlösung basisch gemacht und in Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem grünen Öl konzentriert. Mitteldruckchromatographie(Silikagel, 75 % Hexan, 25 % Ethylacetat) ergab 13,2 g2,3-Cycloheptenopyridin und 4,8 g (4,4 %) der freien Base der Titelverbindung als gelbes Öl. Dieses Öl kann in das Hydrochloridsalz überführt weiden und aus 95%-igem Ethanol/Acetonitril rekristallisiert werden, um die Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp = 155 bis 159 °C, zu ergeben.

Beispiel 42: 5.6-Dihvdro4H-thiazolor4'.5':3.41cvcloheptari.2-b1pyridin-2-amin

Zu einer warmen Lösung von 4,61 g (28,60 mM) 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-cycloheptaQilpyridin-5-on (Beispiel 1) in 50 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure wurde tropfenweise eine Lösung von 5,00 g (31,28 mM) Brom in 10 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure zugesetzt Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann zu einem orangen Ölkonzentriert. Kristallisation aus 95%-igem Ethanol ergab 6,93 g (75,5 %) 6-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-5ß-cycloheptaQdpyridin-5-on.Hydrobromid als weißen Feststoff. Fp = 193 bis 195 °C.

Eine Lösung von 6,78 g (21,12 mM) 6-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cycloheptaQdpyridin-5-on.Hydrobromid und 1,93 g (25,35 mM) Thioharnstoff in 100 ml Wasser wurden in einem Dampfbad 2 h erwärmt Die Mischung wurde heiß durch eine Celiteschichte filtriert, um eine geringe Menge eines unlöslichen Feststoffes abzutrennen. Das Filtrat wurde gekühlt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und ein Niederschlag wurde gesammelt Rekristallisation aus Acetonitril ergab 4,26 g (92,8 %) der Titelverbindung als dunkelgelben Feststoff. Fp=220 bis 222 °C (Zers.).

Beispiel 43: (±)5.6.6a.7.8.9-Hexahvdro-7-propvl-4H-thiazolor4,.5':3.41cvcloheptari.2-blPvridin-2-amin.Dihvdrochloridund (+) 5.6.6a.7.8.9.10.10a-Octahvdro-7-propvl-4H-thiazolor4'.5'.3.41cvclohePtari.2-blPvridin-2-amin.Dihvdro-

Chlorid

Zu einer unter Rückfluß kochenden Lösung von 3,95 g (18,18 mM) 5,6-Dihydro4H-thiazolo[4',5':3,4]-cyclohepta[l,2-]dpyridin-2-amin (Beispiel 42) in 500 ml Acetonitril wurden tropfenweise 18,0 ml (184,6 mM) 1-Iodpropan zugesetzt. Die Lösung wurde 72 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 8,02 g (> 100 %) eines rohen 2-Amino-5,6-dihydro-7-propyl-4H-thiazolo[4',5':3,4]-cyclohepta[l,2-]2]pyridiniumiodid als tiefgelben Feststoff zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Zu einer Lösung von 3,9 g (103,1 mM) Natriumborhydrid in 500 ml Methanol, welches 10 ml einer 6N Natriumhydroxidlösung enthält, wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 7,93 g (20,48 mM) des oben beschriebenen, rohen, quarternären Pyridiniumiodidsalzes in 500 ml einer Mischung von Methanol undWasser (1:1) zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 °C abgekühlt und vorsichtig mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Die saure Lösung wurde 2 h gerührt, konzentriert (um das Methanol abzutrennen), mit Ammoniumhydroxid auf pH 10 bis 11 gebracht und in Chloroform extrahiert. Das Chloroform- -34-

Claims

AT 395 855 B extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem roten Öl konzentriert. Mitteldiuckchromatographie (Silikagel, 2 % Ammoniumhydroxid, 98 % Ethylacetat) und anschließende Hydrochloridsalzbildung und Rekristallisation aus 95%-igem Ethanol/Ethylacetat ergab 1,43 g (21 %) (±) 5,6,6a,7,8,9-Hexahydro-7-propyl-4ii-thiazolo[4\5':3,4]cyclohepta[l,2-ldpyridin-2-amin.Dihydrochlorid als dunkelgelben Feststoff, Fp=281 bis 282 °C (Zers.) und 1,47 g (21 %)(±)5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-7-propyl4H-thiazolo[4'^':3,4]cyclohepta[l^-lilpyridin-2-amin.Dihydrochlorid.Halbhydrat als braunen Feststoff. Fp = 237 bis 242 °C (Zers.). PATENTANSPRÜCHE 1. Neue Verbindung der Formel

worin - - - das Vorhandensein einer Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; HET einen der nachstehenden Ringe darstellt:

-35- AT 395 855 B 0 II R bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl oder -C-OR2, worin R2 Alkyl bedeutet; R* ist O O II II Wasserstoff, Alkyl, NH2 oder NR^, worin R^ Wasserstoff oder Alkyl undR^ -C-R2 oder -C-OR2, worin R2 Alkyl oder Aralkyl ist, bedeutet; n = 0,1 oder 2; und entsprechende geometrische und optische Isomere davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl, Q-Propyl, Q-Butyl, Cycloprppylmethyl, O II -C-OR2, Benzyl oder Phenylethyl bedeutet, und R* Wasserstoff oder NR%^, worin R^ Wasserstoff oder Alkyl ist O O II II und R^ -C-R2 oder -C-OR2, worin R2 Alkyl oder Arylalkyl ist, bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin, (+)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-propylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin, (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin, (+) 4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-methylthiazolo[4,5-f)chinolin-2-amin und (±)4,5,5a,6,7,8-Hexahydro-6-(2-propenyl)thiazolo[4,5-f]chinolin-2-amin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
4. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, für die Herstellung ein» pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung vonPsychosen, Hypertensionen, Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Menstruationsstörungen, sexuelle Dysfunktionen, Parkinson’sche Krankheit, Huntington-Chorea oder Depressionen.
5. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Psychosen, Hypertensionen, Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Menstruationsstörungen, sexuelle Dysfunktionen, Parkinson’sche Krankheit, Huntington-Chorea oder Depressionen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träg» enthält
6. Verfahren zur H»stellung einer Verbindung der Formel Ha

worin HET einen der nachstehenden Ringe darstellt: -36- AT 395 855 B

R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl ist; R1 Wasserstoff, Alkyl, NH2 oder NR%4, worin R·* Wasser-O O II II Stoff oder Alkyl und R4 -C-R^ oder -C-OR^, worin R^ Alkyl oder Aralkyl ist, bedeutet; n = 0,1 oder 2; und entsprechende geometrische und optische Isomere davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet undR, HET und n wie oben definiert sind, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert; und gegebenenfalls das racemische Gemisch der Formel Ha auf konventionelle Weise unter Verwendung ein«: optisch aktiv«» Säure in die Enantiomeren, eine Verbindung der Formel (+)üa oder der Formel (-)IIa trennt; und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel Ha auf konventionelle Weise in ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz auf konventionelle Weise in eine Verbindung der Formel Ila überführt. -37- AT 395 855 B
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel üb

worin HET einen der nachstehenden Ringe darstellt:

f

O O II II R1 Wasserstoff, Alkyl, NH2 oder NR%^, worin R^ Wasserstoff oder Alkyl und R^ -C-R^ oder -C-OR^, worin R^ Alkyl oder Aralkyl ist, bedeutet; n=0,1 oder 2; und entsprechende geometrische und optische Isomere davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel -38- AT 395 855 B

worin HET und n wie oben definiert sind, mit Bromcyan kontaktiert und anschließend mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, hydrolysiert; und gegebenenfalls das racemische Gemisch der Formel Hb auf konventionelle Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure in die Enantiomeren, eine Verbindung der Formel (+)üb oder der Formel (-)IIb trennt; und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel üb auf konventionelle Weise in ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz auf konventionelle Weise in eine Verbindung der Formel Ilb überführt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIc

-39 AT395 855 B Ο II R -C-OR^, worin Alkyl ist, bedeutet; Wasserstoff, Alkyl, NH2 oder NR worin Wasserstoff oder Alkyl O O II II λ n 9 9 und R -C-R oder -C-OR , worin R Alkyl oder Aralkyl ist, bedeutet; n = 0, 1, oder 2; und entsprechende geometrische und optische Isomere davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon; dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Ilb

Ilb worin HET und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel O Rs-C-R2 oder O e M Rs«*C-0R2 r r\ worin RJ ein Halogen, wie Chlor oder Brom, oder eine andere Abgangsgruppe bedeutet und R wie oben definiert ist, kontaktiert; und gegebenenfalls das racemische Gemisch der Formel IIc auf konventionelle Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure in die Enantiomeren, eine Verbindung der Formel (+)üc oder der Formel (-)Hc trennt; und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel IIc auf konventionelle Weise in ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz auf konventionelle Weise in eine Verbindung der Formel IIc überführt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel lila (eis) oder der Formel IVa (trans)

worin HET einen der nachstehenden Ringe darstellt: -40- AT 395 855 B 1 R ir^s j-4 A r1 n^N> X J-4 J-4 R1 fV und Ay κ O O R* Wasserstoff, Alkyl, NH2 oder NR%4, worin Wasserstoff oder Alkyl und R4 -C-R2 oder -C-OR2, W(»in R2 Alkyl oder Aralkyl ist, bedeutet; n - 0,1 oder 2; und entsprechende geometrische und optische Isomere davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die t-Boc-Schutz-gruppe mit einer Säure von einer Verbindung der Formel (1) (eis) oder der Formel (m) (transl

worin HET und n wie oben definiert sind; abspaltet; und gegebenenfalls das racemische Gemisch der Formeln lila oder IVa auf konventionelle Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure in die Enantiomeren, zu Verbindungen der Formeln (+)IIIa oder (-)IIIa oder (+)IVa oder (-)IVa trennt; und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formeln üla oder IVa auf konventionelle Weise in ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz auf konventionelle Weise in Verbindungen der Formeln lila und IVa überführt. -41- AT 395 855 B
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iüa (sis) oder der Formel IVa ftransl

worin HET einen der nachstehenden Ringe darstellt; X R

«

r

o o II II R1 Wasserstoff, Alkyl, NH2 oder NR3R4, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl und R4 -C-R2 oder -C-OR2, worin R2 Alkyl oder Aralkyl ist, bedeutet; n=0,1 oder 2; und entsprechende geometrische und optische Isomere davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel -42- AT 395 855 B

worin HET und n wie oben definiert sind, mit einem Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, reduziert; und gegebenenfalls das racemische Gemisch der Formeln lila oder IVa auf konventionelle Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure in die Enantiomeren, zu Verbindungen der Formel (+)HIa oder (-)IIIa oder (+)IVa oder (-)IVa trennt; und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formeln nia oder IVa auf konventionelle Weise in ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz auf konventionelle Weise in Verbindungen der Formeln lila oder IVa überführt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IHb feist oder der Formel IVb (tränst

-43- AT 395 855 B

R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl ist; R1 Wasserstoff, Alkyl, NH2 oderNR^R^, worin R^ Wasser-O O II II Stoff oder Alkyl und R^ -C-R^ oder -C-OR^, worin R^ Alkyl oder Aralkyl ist, bedeutet; n = 0,1 oder 2; und die entsprechenden geometrischen und optischen Isomere davon; oder einpharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ma oder der Formel IVa

worin HET und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R-X worin R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl bedeutet und X ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, kontaktiert, und gegebenenfalls das racemische Gemisch der Formeln mb oder IVb auf konventionelle Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure in die Enantiomeren, zu Verbindungen der Formeln (+)mb oder (-)mb oder (+)IVb oder (-)IVb trennt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formeln mb oder IVb auf konventionelleWeise in ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz auf konventionelle Weise in Verbindungen der Formeln mb oder IVb überführt.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel mc fcisl oder der Formel IVc ftransl

-44- AT 395 855 B worin HET einen der nachstehenden Ringe darstellt*

0 II R -C-OR2, worinR2 Alkyl ist, bedeutet; R1 Wasserstoff, Alkyl, NH2oderNR%4, worin R^ Wasserstoff oder Alkyl O O I! II und R -C-R2 oder -C-OR2, worin R2 Alkyl oder Aralkyl ist, bedeutet; η = 0, 1 oder 2; und entsprechende geometrische und optische Isomere davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel lila oder der Formel IVa

worin HET und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel 0 0 RS-C-R2 oder Rs-C-OR2 -45- AT395 855 B worin ein Halogen, wie Chlor oder Brom oder eine andere Abgangsgruppe bedeutet, und wie oben definiert ist, kontaktiert; und gegebenenfalls das racemische Gemisch der Formeln IHc oder IVc auf konventionelle Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure in die Enantiomeren, zu Verbindungen der Formeln (+)nic oder (-)HIc oder (+)IVc oder (-)IVc trennt; und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formeln mc oder IVc auf konventionelle Weise in ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz auf konventionelle Weise in Verbindungen der Formeln IIIc oder IVc überführt. -46-