CH653032A5

CH653032A5 - Bicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH653032A5
Application number: CH4315/82A
Authority: CH
Inventors: Karoly Dr Nador; Gabor Dr Kraiss; Katalin Dr Sinko; Margit Dr Paroczai; Egon Dr Karpati; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-07-20
Filing date: 1982-07-15
Publication date: 1985-12-13
Also published as: JPH0352465B2; ATA272382A; CS235302B2; IT1190920B; SE8204393L; ES514126A0; GR76874B; SU1222197A3; IL66277A0; IT8222448A0; NO157421B; PH18502A; ZA824809B; DK319982A; NL8202908A; PL237566A1; IN155994B; FI71320B; ES520567A0; BE893891A

Description

40 Die Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen der nachfolgend angeführten Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die genannten Verbindungen der Formel I können auch 45 als Stereoisomere oder als physiologisch verträgliche Salze vorliegen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf

N 3

9C

H

-R3

?N~R ä/ (i)

2

•R2

(IIA)

55

In der allgemeinen Formel (I) stehen

R! und R2 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen,

60 R3 für eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O-R4 oder eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O-COR5, worin R4 die Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder die gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet 65 und die Gruppierung -O-CO-R5 für eine im Alkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder Ci-4-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe,

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oder für die gegebenenfalls durch Ci-4-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, Ci-4-Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxy-gruppe, ferner für die Benzyloyloxygruppe oder die Xanthen-9-carbonyloxygruppe, die gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5-6gliederigen hetero-cyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygrupe steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu und verfügen über wertvolle pharmazeutische Wirkungen, insbesondere ist ihre arrhythmische Wirkung bedeutend. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die in 9-Stel-lung substituierten Derivate des 3,7-Diazabi-cyclo[3,3,l]nonans (andere Bezeichnung: Bispidin).

Die Herstellung von einfachen, in 9-Stellung unsubstitu-ierten oder eine Ketogruppe tragenden Verbindungen mit Bispidinstruktur wurde von L. J. Anet u.a. (Austral J. Sei. Res. 3A, 330 [1950]) sowie von S. Chiavarelli u.a. (Gazz. Chim.

Ital. 87,109 [1957] = CA 52 15519d) beschrieben. Eine Wirkung ist in diesen Publikationen für die Verbindungen nicht angegeben.

Konformationsuntersuchungen der 3-Methyl-7-alkyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonane beziehungsweise der entsprechenden 9-Ketone wurden durch NMR und Bestimmung des Dipolmomentes von J.E. Douglas u.a. (J. Org. Chem. 33,355 [1968]), auf der Basis des Massespektrums von P.C. Ruonitz u.a. (J. Heterocyclic. Chem. 14,423 [1977]), und die relative Konfiguration des Kohlenstoffatomes in 9-Stellung wurde für die in 3- und 7-Stellung asymmetrisch substituierten und in 9-Stellung eine Keto- oder Hydroxylgruppe tragenden Verbindungen von P. Schreiber (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 102[3], 297 [1979]) geklärt. Diese Veröffentlichungen betreffen ausschliesslich Fragen der Strukturaufklärung.

Für in 9-Stellung unsubstituierte Bispidine ist in der DE-OS 2 749 584 eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine Wirkung gegen die Parkinson-Krankheit angegeben. Für ähnliche Verbindungen ist in der DE-OS 2 726 571 eine antiarrhythmische Wirkung beschrieben. Die DE-OS 2 744 248 betrifft eine antiarrhythmisch wirkende Kombination aus in 9-Stellung unsubstituierten Bispidinen und calciumantagonistischen Mitteln.

Die belgische Patentschrift Nr. 830 153 (= DE-OS 2 428 792) betrifft in 9-Stellung eine Ketogruppe tragende beziehungsweise in 9-Stellung unsubstituierte Bispidine, von denen die in 9-Stellung unsubstituierten eine antiarrhyth-5 mische Wirkung aufweisen; die therapeutische Breite dieser Verbindungen ist doppelt so gross wie die des Lidocains.

In 9-Stellung substituierte 3,7-Diazabicyclo[3,3,l]nonan-Derivate oder als Substituententeil derartige Gruppierungen enthaltende sonstige Verbindungen sind in den folgenden io Publikationen beschrieben:

Von Smissmanu.a. (J. Med. Chem. 19[1], 186 [1976] = CA 84 43995e) wurden die eine schmerzstillende Wirkung aufweisenden Methyläther und Äthylester der in 9-Stellung hydroxylsubstituierten Verbindung beschrieben.

15 Aus der DE-OS 2 658 588 sind die das Zentralnervensystem stimulierenden sowie schmerzstillenden, in 9-Stellung durch Cycloalkylen, Methyl oder Phenyl substituierten Derivate bekannt.

Die belgische Patentschrift Nr. 867 086 (= DE-20 OS 2 821 058) betrifft gegen Viren und Bakterien wirksame 6-Amino-penicillin-Derivate, bei denen der Substituent in 6-Stellung auch N-Formylbispidin sein kann. In den tatsächlich hergestellten Verbindungen ist das Kohlenstoffatom 9 des Bispidin-Gerüstes unsubstituiert.

25 In eigenen Versuchen wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stark hemmend auf arrhythmische Zustände wirken. Diese Wirkung war nicht zu erwarten, weil die bekannten, in 9-Stellung substituierten Bispidine in dieser Richtung wirkungslos sind. 30 Die Aktivität der Verbindungen wurde untersucht, indem Ratten 1 mg/kg intravenös Akonitin verabreicht und dadurch Herzrhythmusstörungen ausgelöst wurden (Med. Exp. [Basel] 10,93 [1964]). Dann wurde intravenös die zu prüfende Verbindung verabreicht und diejenige Dosis bestimmt, 35 die die Rhythmusstörungen zu 50% beseitigte (EDso mg/kg). Die akute Toxizität der Verbindungen wurde intravenös an Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind als LDso-Werte (50%ige Mortalität verursachende Dosis) angegeben. Als Referenzsubstanz diente Lidocain. In der Tabelle sind ferner 40 der Quotient EDso zu LDso als therapeutischer Index und schliesslich der auf Lidocain (dessen therapeutischer Index als 1 betrachtet) bezogene relative therapeutische Index angegeben.

Verbindung

EDso

LDso ther. Index rei. ther. Index

3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diaza-bicyclo

[3,3,l]nonan

0,08

9,0

0,009

39

3-Methyl-7-äthyl-9a-(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-

[3,3, l]nonan • 2HC1

0,6

26,0

0,23

15

3,7-Diäthyl-9-(4'chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]non-

0,4

11,0

0,36

10

an-2HCl-H20

3,7-Di-n-butyl-9-(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-

[3,3,l]nonan-fumarat

0,25

5,0

0,050

7

3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3,3,l]-

nonan-fumarat

1,15

39,0

0,029

12

3,7-Dimethyl-9-(4'-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]-

nonan-fumarat

0,9

52,0

0,017

21

3,7-Dimethyl-9-(benzhydryloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]-

nonan-fumarat

1,2

21,0

0,057

6

3-Methyl-7-äthyl-9a-(4'-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]-

nonan-2HCl

1,25

41,0

0,030

12

3-Methyl-7-äthyl-9a-(2-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]-

nonan*2HCl

1,15

28,0

0,041

8

3-Methyl-7-äthyl-9a-(2',4'-dichlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-

[3,3, l]nonan • 2HC1

1,1

20,0

0,055

6

3-MethyI-7-äthyI-9a-(4'-phenylbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-

[3,3,l]nonan

1,2

19,5

0,061

6

5

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Verbindung EDso LDso ther. Index rei. ther. Index

3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo-

[3,3,l]nonan

0,27

14,0

0,019

18

3,7-Dimethyl-9-(2'-naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]-

nonan-di-methansulfonat

0,11

17,0

0,006

58

3,7-Dimethyl-9-(3 ' -methoxy-4' -äthoxy-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo-

[3,3,l]nonan

1,0

13,5

0,074

5

Lidocain

10,0

28,5

0,351

1

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die therapeutische Wirkung der Verbindungen 5-58mal günstiger ist als die des Lidocains.

Eine ähnlich gute Wirkung zeigten die Verbindungen auch 15 im Falle von durch 1 mg/kg Quabain an Meerschweinchen ausgelöster Arrhythmie.

Die Verbindungen wirken nicht als ß-Rezeptorblocker.

Ihre lokalanästhetische Wirkung entspricht etwa der des Lidocains. Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus istbeson- 20 ders günstig, dass die Verbindungen gleichzeitig auch eine calciumantagonistische Wirkung aufweisen. Die Ca-antago-nistische Wirkung (pA2-Wert) des 3-Methyl-7-äthyl-9a-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan • 2HC1 erreicht die Aktivität des in der Pharmazie erfolgreich ange- 25 wendeten Verapamils (pA2 von Verapamil: 4,58-4,7; pAî der genannten erfindungsgemässen Verbindung: 4,33-4,6).

Ferner wurde auch die auf die elektrophysiologischen Parameter des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass das reizbildende 30 und reizleitende System des Herzens von den Substanzen in einer Weise beeinflusst wird, die unter dem Aspekt der Beseitigung der Rhythmusstörungen ausserordentlich günstig ist. So wird die Reizbildung verringert, die Reizschwelle erhöht, die Reizweiterleitung verlangsamt und die Refrakterperiode 35 erhöht.

Die zu erwartende therapeutische Dosis der Verbindungen in der klinischen Anwendung liegt bei intravenöser Applikation zwischen 0,5 und 1 mg/kg, bei oraler Verabreichung bei 10 mg/kg in Form einer Einzeldosis, oder falls erforderlich, 40 mehrere Dosen täglich.

Für die orale Verabreichung ist das 3-Methyl-7-äthyl-9a-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-2HCl besonders geeignet, bei dem das Verhältnis zwischen EDso oral und EDso intravenös 16,7 beträgt. 45

Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, oder ein Alkalialkoholat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R4-X (III)

worin X Halogen bedeutet, umsetzt.

Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

R1

R1~- N 3

9f

%

S^H

O '

\ 7

7N~R -

(IA)

worin ss

R1 und R3 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, und R3' für eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O-R4 steht, worin R4 weiter oben definiert ist,

werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II 60

65

(IX)

(IB)

worin

R1 und R2 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, und

R3" für eine veresterte Hydroxylgruppe der Formel -O-COR5 steht, worin die Gruppierung -O-COR5 weiter oben definiert ist, werden erfindungsgemäss durch Umsetzung der genannten Verbindungen der Formel II mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV

Rs-COOH

oder deren acylierend wirkendem Derivat erhalten. Vorzugsweise setzt man in Gegenwart eines Säurebindemittels oder in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Umesterungskata-lysators um.

Erhaltene Verbindungen können in Säureadditionssalze überführt werden und man kann auch die Stereoisomere isolieren.

In den erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) an der 9-Hydroxyl-gruppe veräthert oder verestert. Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R1 und R2 gleichzeitig für Äthylgruppe beziehungsweise gleichzeitig für n-Butylgruppe stehen, sind neue Verbindungen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 9-Ketone hergestellt werden.

Was die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) betrifft, so ist auch das Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan-9-ols neu, desgleichen die Trennung der 9<x-Hydroxy- und 9ß-Hydro-xyisomeren.

Gemäss dem zuerst beschriebenen erfindungsgemässen Verfahren wird die 9-Hydroxy-Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) veräthert. Es ist zweckmässig, vorher aus der 9-Hydroxygruppe ein Alkalialkoholat zu bilden, um zu vermeiden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (III) die N-Gruppen in 3- beziehungsweise 7-Stellung quater-niert.

Zur Bildung der Alkoholate verwendet man bevorzugt Alkalimetalle, deren Hydride oder Amide, zum Beispiel

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Kalium, Natrium, deren Hydride oder Amide. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumhydrid. Als Lösungsmittel können nicht-protische polare Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, verwendet werden. Die Alkoholatbildung verläuft glatt, und durch schwaches Erwärmen kann die Reaktion vollständig gemacht werden.

Die erhaltenen Alkoholate werden zweckmässig ohne zwischenzeitliche Isolierung, in situ mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt. Letztere werden im allgemeinen in einem geringen Überschuss eingesetzt. Gemäss einer besonders bevorzugten Variante dieses Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt, in denen X für Fluor steht. Bei an Stelle von X andere Halogenatome enthaltenden Verbindungen verläuft die Reaktion langsamer.

Mit an Stelle von X ein Fluoratom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) reagieren die Alkoholate gut. Bei bevorzugten Temperaturen von 60-110°C sind 1-6 Stunden Reaktionszeit im allgemeinen ausreichend.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird im allgemeinen zuerst der Alkoholatüberschuss zersetzt. Das basisch reagierende Produkt kann mit einer Säure in die wässrige Phase gebracht werden, und die nicht basischen Substanzen, zum Beispiel der Überschuss der Verbindung (III), werden in der Regel mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das in der wässrigen Lösung als Salz vorliegende Diazabicyclo-Produkt kann mit einer Base freigesetzt und mit Lösungsmittel extrahiert werden. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird die Base der allgemeinen Formel (I) bevorzugt durch Vakuumdestillation gereinigt beziehungsweise, falls das Produkt fest ist, umkristallisiert. Die Base fällt in den meisten Fällen sehr rein an und braucht nicht weiter gereinigt zu werden. Aus den Basen können in an sich bekannterWeise Säureadditionssalze, zweckmässig die Dihydrochloride, Dihydrobromide oder Fumarate, gebildet werden.

Beim zweiten definierten erfindungsgemässen Verfahren wird die 9-Hydroxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder mit deren acylierend wirkendem Derivat verestert.

Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) direkt mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt, so ist es zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und/oder eines Carboxyl-gruppenaktivators vorzunehmen. Vorzugsweise wird die Veresterung jedoch mit den acylierend wirkenden Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) vorgenommen. Als acylierend wirkende Derivate kommen zum Beispiel die Säurechloride, Säureanhydride und die mit aliphatischen Alkoholen mit 1-5 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) in Frage.

Falls man als Acylierungsmittel ein Halogenid, zweckmässig das Chlorid der Säure der allgemeinen Formel (IV) einsetzt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel kann auch das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel dienen, sofern es basische Eigenschaften hat. Derartige Lösungsmittel sind zum Beispiel die Pyridinbasen. Die Umsetzung kann jedoch auch in einem die Ausgangsstoffe und das Produkt gut lösenden Lösungsmittel in Gegenwart eines bekannten Säurebindemittels vorgenommen werden, zum Beispiel in Gegenwart von Triäthylamin. Wenn kein Säurebindemittel verwendet werden soll, ist das Reaktionsmedium zweckmässig ein Ausgangsstoffe und Endprodukt gut lösendes aprotisches organisches Lösungsmittel, zweckmässig ein chlorierter Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur oder unter schwacher Kühlung (3-10°C) vorgenommen.

Werden als Acylierungsmittel die mit aliphatischen Ci-s-Alkoholen gebildeten Ester der Säuren der allgemeinen Formel (IV) verwendet, so ist es zweckmässig, diese im Überschuss einzusetzen und die Reaktion in Gegenwart von Alkalimetall oder Umesterungskatalysatoren vorzunehmen.

Als bevorzugter Katalysator kommen Alkalimetalle, deren Alkoholate, Hydride oder Amide in Frage. Zweckmässig ist die Verwendung von metallischem Natrium. Auf ein Mol der diazabicyclischen Verbindung rechnet man gewöhnlich etwa 0,01-0,1 Mol Katalysator. Die an sich bekannte Umeste-rungsreaktion kann im Vakuum bei etwa 80-100°C vorgenommen werden und dauert in der Regel 1-24 Stunden.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zweckmässig fol-gendermassen aufgearbeitet: der Überschuss des Lösungsmittels wird imVakuum abgetrieben und der Rückstand wird (falls in Gegenwart eines Katalysators gearbeitet wurde, nach Zersetzen der Katalysatorreste) in wässriger Säure gelöst, aus dieser Lösung werden die nicht basischen Stoffe extrahiert, dann wird die wässrig-saure Lösung alkalisch gemacht, das Produkt der allgemeinen Formel (I) wird extrahiert und isoliert. Die Basen der allgemeinen Formel (I) fallen in sehr reiner Form an, es ist daher nicht erforderlich, sie vor der Salzbildung zu reinigen. Gewünschtenfalls werden aus den Basen in an sich bekannter Weise Säureadditionssalze, zweckmässig Dihydrochloride, Dihydrobromide oder Fumarate gebildet.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die Beispiele 1-7 betreffen das erste Verfahren, die Beispiele 8-19 das zweite Verfahren.

Beispiel 1

Zu der Lösung von 5,0 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo-[3,3,l]nonan-9-ol in 50 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre 1,08 g Natriumhydrid gegeben. Nachdem die spontane Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch bei 60°C 30 Minuten lang gerührt. Dann werden auf einmal 4,8 g Fluorbenzol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 60-100°C erwärmt und einige Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zwecks Zersetzung des Natriumhydrid-Überschusses mit 10 ml Methanol versetzt, dann mit 7 ml Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, und aus der Lösung werden die nicht basischen Verbindungen mit 2x 50 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat versetzt, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet. Diese wird mit 3 x 50 ml Diäthyl-äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und aus der zurückbleibenden Base in an sich bekannter Weise mit Fumarsäure das Fumarat gebildet. Die auf die Base bezogene Ausbeute beträgt 71,9%. Das erhaltene 3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicy clo[3,3,1 ]nonan-fumarat schmilzt nach Ümkristallisieren aus Diisopropyl-äther-Äthanol bei 196-197°C.

Parameter der freien Base: Kp. 121-122°C/10 Pa; n2o — 1,5472.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Aminoalkohol wurde aus dem in der Literatur beschriebenen 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-on durch katalytische Hydrierung hergestellt. Schmp.: 130-131°C (aus Hexan umkristallisiert).

Beispiel 2

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus 1

6

5"

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Äquivalent 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan-9-ol und 1,5 Äquivalenten Arylfluorid die folgenden 9-Aryloxy-Derivate hergestellt:

a) 3,7-Dimethyl-9-(4' -chlorphenoxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-fumarat, Schmp.: 211°C (Methanol-Diiso-propyläther), Ausbeute: 51%.

b) 3,7-Dimethyl-9-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3,7-diaza-bicyclo[3,3,l]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 196°C (n-Butanol), Ausbeute: 75,6%.

Beispiel 3

Aus 10 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-ol und 24,7 g Benzhydrylbromid wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 3,7-Dimethyl-9-(benzhydryloxy)-3,7-dia-zabicyclo[3,3,l]nonan-fumarat hergestellt. Das Fumarat wird in Methanol gelöst und die Lösung so lange mit Methyläthyl-keton versetzt, bis sich das Salz abscheidet. Ausbeute 50%. Schmp.: 200-201°C.

Beispiel 4

Aus 18,3 g3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-ol und 13,5 g Benzylchlorid wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise durch bei Zimmertemperatur vorgenommene 4stündige Reaktion 3,7-Dimethyl-9-(benzyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-fumarat hergestellt. Ausbeute: 9 g (32,3%) Base, Kp.: 137-148°C/10 Pa. Nach kurzem Abstehen kristallisiert die Base und schmilzt dann bei 70-75°C. Das aus Äthanol umkristallisierte Fumarat schmilzt bei 145-146°C.

Beispiel 5

Aus der Lösung von 10 g 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9a-ol in 50 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid und 8,93 g Fluorbenzol wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 3-Methyl-7-äthyl-9a-phenoxy-3,7-diaza-bicyclo[3,3,l]nonan hergestellt und dann durch Vakuumdestillation gereinigt. Ausbeute: 69,3%, Kp.: 132-134°C/18 Pa. n?0= 1,5412.

Das aus der Base hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropyl-alkohol und Methyläthylketon bei 230-231 °C.

Herstellung der Ausgangssubstanz

Das Herstellungsverfahren für die Ausgangssubstanz 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-ol ist aus der Literatur noch nicht bekannt. Zunächst wird aus l-Methyl-4-piperidon, Paraformaldehyd und Äthylamin auf literaturbekannte Weise (J.E. Douglass, J.B. Ratliff: J. Org. Chem. 33,355 [1968]) das 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9-on (Kp.: 96-97°C/3 Pa, n°0 = 1,4971, Ausbeute: 92,3%) hergestellt.

18,2 g dieser Verbindung werden in 150 cm3 Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Platin(IV)oxyd als Katalysator mit einem Wasserstoffdruck von 4 MPa etwa 4 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch enthält die möglichen beiden Isomere im Verhältnis 50:50%. Zur Unterscheidung ' der Isomere wird dasjenige, bei dem die 9-Hydroxylgruppe der N-Äthylgruppe zugewendet ist, als a-Isomer, das andere, bei dem die 9-Hydroxylgruppe der N-Methylgruppe zugewendet ist, als ß-Isomer bezeichnet.

Aus dem erhaltenen Isomergemisch wird in Isopropanol das a-Isomere mit alkoholischer Salzsäure in Form des Dihy-drochlorids abgetrennt. Das Salz wird aus Isopropanol zweimal umkristallisiert. Auf das a-Isomere bezogene Ausbeute: 7,7 g (60%), Schmp.: 250°C (Zersetzung).

Die aus dem Salz in der üblichen Weise freigesetzte Base ist eine farblose kristalline Substanz, die bei 88-89°C schmilzt. Die die Struktur des Isomeren beweisenden 'H-NMR-Daten

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sind durch P. Schreiber und K. Nâdor (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 102,297 [1979]) bereits veröffentlicht worden. Die Einheitlichkeit des Isomers (Dihydrochlorid beziehungsweise Base) wurde dünnschichtchromatographisch nachgewiesen (Adsorbens: Kieselgel 60, Laufmittel: Äthanol und 25%iger wässriger Ammoniak im Verhältnis 9:1-7:3).

Die bei der Kristallisation des a-Isomeren zurückgebliebenen Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft. Die erhaltenen 18 g Salz werden in 50 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt, wobei die Base freigesetzt wird. Die freie Base wird mit 5 x 60 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Kp.: 120°C) wird stereochemisch reines 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3, l]nonan-9ß-ol in Form eines farblosen kristallinen Stoffes erhalten, der bei 98-99°C schmilzt.

Ausbeute (nach viermaligem Kristallisieren: 2,7 g (30%).

Die Einheitlichkeit des ß-Isomeren wird mittels Dünnschichtchromatographie, die räumliche Lage der 9ß-Hydro-xylgruppe durch 'H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen, wie dies für das a-Isomer bereits erläutert wurde.

Beispiel 6

Unter Verwendung des gemäss Beispiel 5 hergestellten 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9a-ols werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise die folgenden 9a-Aryloxy-Derivate hergestellt:

a) 3-Methyl-7-äthyl-9a-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-dihydrochlorid, Schmp.:

160-161°C (Äthanol-Aceton-Äther), Ausbeute: 62,5%.

b) 3-Methyl-7-äthyl-9a-(4'-chlor-phenoxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 139-141°C (Iso-propanol-Äther); Ausbeute: 51,5%.

c) 3-Methyl-7-äthyl-9a-(3'-chlorphenoxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 209-210°C (Äthanol-Aceton-Äther), Ausbeute: 76,9%.

d) 3-Methyl-7-äthyl-9a-(2'-chlorphenoxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 241-242°C (Äthanol-Aceton-Äther), Ausbeute: 40%.

e) 3-Methyl-7-äthyl-9a-(4' -phenyl-phenoxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan, Schmp.: 91-92°C (n-Hexan), Ausbeute: 35%.

Beispiel 7

Aus dem gemäss Beispiel 5 hergestellten 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan-9ß-ol und 3-Trifluormethyl-fluorbenzol wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 3-Methyl-7-äthyl-9ß-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-3,7-diaza-bicyclo[3,3,l]nonan hergestellt. Ausbeute: 34,5%. Kp.: 121-122°C/9 Pa; nf0 = 1,3605. Das aus dieser Base hergestellte Dihydrochlorid ist eine farblose kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 163-164°C schmilzt.

Beispiel 8

10 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan-9-ol werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wird bei 5-10°C unter Rühren tropfenweise innerhalb von etwa 30 Minuten die mit 50 ml wasserfreiem Pyridin bereitete Lösung von 11,24 g Benzoylchlorid zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschliessend der grösste Teil des Pyridins im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 20 ml konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert, und die nicht-basischen Stoffe werden mit 3 x 50 ml Äther extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit Kalium-

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carbonai alkalisch gemacht und mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende Ester wird aus n-Hexan umkristallisiert. Schmp.: 100-102°C, Ausbeute: 42,5%.

Aus der Base wird in an sich bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt. Dieses ist eine kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 260°C schmilzt.

Beispiel 9

Auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise werden aus 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-ol und den entsprechenden Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) mit 4-Nitro-benzoylchlorid in 80,6%iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(4'-nitrobenzoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan, das nach Umkristallisieren aus Glycol-Dimethyläther bei 150°C schmilzt. Das auf die übliche Weise bereitete Hydrochlorid fällt bei Umkristallisieren aus Methanol als Salz mit einem halben Molekül Kristallwasser aus und schmilzt bei 272°C;

b) mit 4-Chlorzimtsäurechlorid in 75,3%iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(4'-chlor-cinnamoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopro-pylätherbei 111-112° C schmilzt;

c) mit 4-Methoxyzimtsäurechlorid in 87,2%iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(4'-methoxy-cinnamoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan als viskoses gelbes Öl; das aus diesem hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 230°C unter Zersetzung;

d) mit 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid in 61,5%iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxy-cinnamoyl-oxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 130°C schmilzt. Sein aus wässrigem Alkohol umkristallisiertes Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 248°C.

Beispiel 10

Aus 6 g 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9a-ol und 9,16 g Benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise 3-Methyl-7-äthyl-9a-BenzoyIoxy-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan hergestellt; Kp.: 175-178°C/ 1,2 kPa; n°0 = 1,5275, Ausbeute: 60,7%. Das aus Isopropanol umkristallisierte Dihydrochloridmonohydrat dieser Verbindung schmilzt bei 236-237°C.

Beispiel 11

Auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise werden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden 3-Methyl-7-äthyl-9a-aroyloxy-3,7-di azabi-cyclo[3,3,l]nonan-Derivate hergestellt:

a) 3-Methyl-7-äthyl-9a-(2',4'-dichlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-dihydrochlorid, Schmp.:

105-107°C (Äthanol-Diäthyläther), Ausbeute: 48,1%.

b) 3-Methyl-7-äthyl-9a-(4' -chlor-benzoyloxy)-3,7-diaza-bicyclo[3,3,l]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 140-142°C (Äthanol-Diäthyläther), Ausbeute: 48,2%.

c) '3-Methyl-7-äthyl-9a-(4' -phenyl-benzoyloxy)-3,7-diaza-bicyclo[3,3,l]nonan. Das in 50%iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 91-92°C und besteht aus farblosen Kristallen. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 183-185°C (Äthanol-Diäthyläther).

Beispiel 12

Auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise wird aus 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan-9a-ol und

4-Chlor-benzylchlorid 3-Methyl-7-äthyl-9ß-(4' -chlorbenzoyl-oxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan hergestellt. Ausbeute: 70%; die aus Petroläther des Siedepunktes 120°C umkristallisierte Base schmilzt bei 66-67°C. Das Dihydrochlorid ist eine farblose kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 175°C schmilzt.

Beispiel 13

Aus 9,9 g 3,7-Diäthyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-ol und 4-Chlor-benzylchlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise in 53,8%iger Ausbeute 3,7-Diäthyl-9-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-dihydro-chlorid-monohydrat erhalten, das bei 116-120°C schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird folgendermassen hergestellt: aus l-Äthyl-4-piperidon, Paraformaldehyd und Äthylamin wird in 68%iger Ausbeute 3,7-Diäthyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]-nonan-9-on erhalten (Kp.: 87°C/1,3 Pa; nj?0 = 1,4935). 76 g dieses Produktes werden in 300 ml wasserfreiem Alkohol gelöst und in Gegenwart von 0,6 g Platin(IV)oxyd-Katalysator (nach Adams) unter 7 MPa Wasserstoffdruck etwa 7 Stunden lang hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrâtes wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert. 54 g (71%) 3,7-Diäthyl-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9-ol werden erhalten, das bei 61,5°C schmilzt.

Beispiel 14

Aus 10,18 g3,7-Di-n-butyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-ol und 7,7 g 4-Chlor-benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise 3,7-Di-n-butyl-9-(4'-chlor-ben-zoyloxy)-3,7-diazabicycIo[3,3,l]nonan hergestellt und dann zum Fumarat umgesetzt. Ausbeute: 57,5%, Schmp.: 180-181°C.

Die Ausgangsverbindung wirdaus 3,7-Di-n-butyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9-on (Kp.: 123°C/7 Pa; n^0 = 1,4863) mittels der im Beispiel 13 beschriebenen Reduktion hergestellt. Das aus Petroläther des Siedepunktes 120°C umkristallisierte und dann vakuumsublimierte 3,7-Di-n-butyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9-ol ist eine bei 31-32CC schmelzende, farblose kristalline Substanz.

Beispiel 15

Aus 10 g 3,7-Dimethy 1-3,7-diazabicyclo[3,3,1 ]nonan-9-ol und 19,57 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise in 58,3%iger Ausbeute 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan hergestellt, das nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 108°C schmilzt. Das Fumarat der Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 191-193°C.

Beispiel 16

Zu der mit 100 ml Chloroform bereiteten Lösung von 8,5 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan-9-ol werden bei weniger als 20°C 13,3 g 2-Naphthoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, mit 10 ml Salzsäure angesäuert und dann mit 2 x 50 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende kristalline Substanz wird aus 2-Butanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 76-78°C. Ausbeute: 99%. Das dimethansul-fonsaure Salz des erhaltenen 3,7-Dimethyl-9-(2'-naphthoyl-oxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonans schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 212°C.

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Beispiel 17

Aus 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3, l]nonan-9-ol werden auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 3,7-Dimethyl-9-(4'-methyl-benzoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3, l]nonan, Ausbeute 83%, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 59-60°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 231-233°C;

b) 3,7-Dimethyl-9-(4' -äthyl-benzoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan, Ausbeute 90%, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 62-63°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 233-234°C (Zersetzung).

c) 3,7-Dimethyl-9-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan, Ausbeute 92%, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 87-89°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Aceton unter Zersetzung bei 260°C;

d) 3,7-Dimethyl-9-(2'-chlor-4'-nitro-benzoyloxy)-3,7-dia-zabicyclo[3,3,l]nonan, Ausbeute 73%, Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Aceton 116-117°C. Das aus wässrigem Aceton umkristallisierte Dihydrobromid schmilzt unter Zersetzung bei 237-238°C;

e) 3,7-Dimethyl-9-(3 ' -methoxy-4' -äthoxy-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan, Ausbeute 93%, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 72-73°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zersetzung bei 178-180°C;

f) 3,7-Dimethyl-9-(2'-furoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan, Ausbeute 71,9%, nach Umkristallisieren aus Aceton Schmp.: 131-132°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 239-241 °C.

g) 3,7-Dimethyl-9-(2'-chlor-nicotinoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan, Ausbeute 85%, Schmp.: 123-125°C (umkristallisiert aus Methyläthylketon). Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 260°C (Zersetzung).

h) 3,7-Dimethyl-9-(2'-tenoyloxy)-3,7-diazabi-

cyclo[3,3,l]nonan, Ausbeute 83%, Schmp.: 96-97°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 260-262°C.

s Beispiel 18

Zu einem Gemisch von 8 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3, l]nonan-9-ol und 22 g (185% Überschuss) Phenyl-essigsäureäthylester werden in Form winziger Späne 0,3 g metallisches Natrium gegeben. Dann wird das Reaktionsge-

i« misch unter einem Druck von 2 kPa 6 Stunden lang auf einem 90°C warmen Wasserbad gehalten. Nach Absetzen des Vakuums wird das Gemisch in 50 ml Äther gelöst und das basische Produkt mit 2x75 ml 10%iger wässriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und die sich ölig abscheidende Base wird mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

2» In 88,5%iger Ausbeute wird 3,7-Dimethyl-9-(phenyl-acet-oxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan erhalten. Kp.: 168°C/ 20 Pa; n°5 = 1,5310. Das aus Methanol umkristallisierte Dihydrobromid schmilzt bei 230°C.

25 Beispiel 19

Auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise werden aus 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-ol und in 100%igem Überschuss eingesetzten Carbonsäureestern die folgenden Verbindungen hergestellt:

30

a) 3,7-Dimethyl-9-benzyloyloxy-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopro-pyläther bei 119°C schmilzt. Ausbeute: 57,8%. Das aus einem Methanol-Äthanol-Gemisch umkristallisierte Fumarat

35 schmilzt bei 205°C.

b) 3,7-Dimethyl-9-nicotinoyloxy-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan; Kp.: 183°C/140 Pa; Schmp.: 70-75°C. Das aus Methanol umkristallisierte Trihydrobromid schmilzt bei 262°C.

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I,

träglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin

R1 und R2 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, und R3 für eine verätherte Hydroxylgruppe der Formel -O-R4 oder eine veresterte Hydroxylgruppe der Formel -O-COR5 steht, worin

R4 die Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung -O-CO-R5 für eine im Alkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder Ci-4-Alkyl ein-oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe, oder für die gegebenenfalls durch Ci-4-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, Ci-4-Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxygruppe, ferner für die Ben-zyloyloxygruppe oder die Xanthen-9-carbonyloxygrappe, die gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5-6gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan und seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
3. 3,7-Dimethyl-9-(4'-chlor-phenoxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3, l]nonan und seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
4. 3-Methyl-7-äthyl-9a-(4' -chlor-phenoxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan und seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
5. 3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan und seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
6. 3-MethyI-7-äthyl-9a-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diaza-bicyclo[3,3,l]nonan und seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
7. 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9' -carbonyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonanund seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
8. 3,7-Dimethyl-9-(2'-naphthoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan und seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung bicyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel (IA)

(II)

worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, oder ein Alkalialkoholat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

15 R4-X

(III)

worin R4 weiter oben definiert ist und X Halogen bedeutet, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. 20 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet, in denen X für Fluor steht.
11. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonanund 2s seines Fumarates, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,l]nonan-9-ol mit einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschliessend mit Fluorbenzol umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünsch-tenfalls das Fumarat bildet.

30 12. Verfahrennach Anspruch 9 zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-(4'-chlor-phenoxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan und seines Fumarates, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9-ol mit einem Alkalimetall oder dessen 35 Hydrid und anschliessend mit l-Fluor-4-chlorbenzol umsetzt und die erhaltene Base gewünschtenfalls zum Fumarat umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 3-Methyl-7-äthyl-9a-(4'-chlor-phenoxy)-3,7-diazabi-

40 cyclo[3,3,l]nonanund seines Dihydrochlorids, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9a-ol mit einem Alkalimetall oder dessen Hydrid und anschliessend mit l-Fluor-4-chlorbenzol umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dihy-45 drochlorid bildet.
14. Verfahren zur Herstellung bicyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel (IB)

worin

R1 und R2 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, und R3' für eine verätherte Hydroxylgruppe der Formel -O-R4 steht, worin

R4 die Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet, sowie von physiologisch ver-

55 worin

R1 und R2 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und

R3" für eine veresterte Hydroxylgruppe der Formel -O-COR5 steht, worin die Gruppierung -O-CO-R5 für eine im Alkylteil 60 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder Ci-4-Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein-oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxygruppe, ferner für die Benzyloyloxygruppe oder die Xanthen-9-carbonyloxygruppe, die gegebenenfalls substitu-«5 ierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 5-6gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht, sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen

653032

dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

st

R—N3
24. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I

•R'

worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)

R5-COOH

(IV)

worin die Gruppierung -O-CO-R5 die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder deren acylierend wirkendem Derivat und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als acylierend wirkendes Derivat der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) die Säurehalogenide verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels vornimmt.
17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als acylierend wirkendes Derivat der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) deren mit Ci-s-Alka-nolen gebildete Ester verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 14 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators vornimmt.
19. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3,3,1 Jnonan, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-3,7-diaza-bicyclo[3,3,l]nonan-9-ol mit Benzoylchlorid umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 3-Methyl-7-äthyl-9a-(4'-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan und seines Dihydrochlorides, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9a-ol mit 4-Chlor-benzoylchlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dihy-drochlorid bildet.
21. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3, ljnonan und seines Fumarates, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan-9-ol mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Fumarat bildet.
22. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-(2'-naphthoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,l]nonan und seines Dimethansulfonates, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-3,7-diazabi-cyclo[3,3, l]nonan-9-ol mit 2-Naphthoylchlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base gewünschtenfalls das Dimethansul-fonat bildet.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel (IIA)

A

R1-N3

&

?H l/

worin R1 und R2 identisch sind und jeweils eine Äthyl- oder n-Butylgruppe bedeuten, als Ausgangsstoff im Verfahren gemäss Anspruch 9 oder 14.

CD

worin

R1 und R2 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, und R3 für eine verätherte Hydroxylgruppe der allgemeinen ls Formel -O-R4 oder eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel O-COR5 steht, worin R4 die Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Phenyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppierung O-CO-R5 20 für eine im Alkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder Ci-4-Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe, oder für die gegebenenfalls durch Ci-4-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, Ci-4-Alkoxy, Halogen 25 und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Benzoyloxygruppe, ferner für die Benzyloyloxy-gruppe oder die Xanthen-9-carbonyloxygruppe, die gegebenenfalls substituierte Naphthoylgruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte, von einer 30 5-6gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure ableitbare Acyloxygruppe steht, oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung enthält.
25. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 35 2-8 enthält.