AT396787B - Neue derivate der 17beta-oh 19-nor-steroide, die an stelle 17alpha substituiert sind, ihr herstellungsverfahren, ihre anwendung als medikamente und pharmazeutische erzeugnisse, in denen sie enthalten sind - Google Patents

Neue derivate der 17beta-oh 19-nor-steroide, die an stelle 17alpha substituiert sind, ihr herstellungsverfahren, ihre anwendung als medikamente und pharmazeutische erzeugnisse, in denen sie enthalten sind Download PDF

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Description

AT396787B
Die Eifindung betrifft neue Derivate der 17-Beta-OH-19-Nor-Steroide, die an der Stelle 17Alpha substituiert sind, ihr Herstellungsverfahren, ihren Einsatz als Medikamente sowie pharmazeutische Erzeugnisse, in denen sie enthalten sind.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel
Dabei stellt R* eine Propylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine Jodethenylgruppe, eine Jodethynylgruppe oder eine -^C-Cf^Halj-Gruppe dar, in welcher Hal^ ein Chlor-, ein Fluor- oder ein Brom-Atom darstellt, sowie deren Additionssalze mit organischen oder mineralischen Säuren.
Wenn R' eine Jodethenylgruppe darstellt, weist die Doppelbindung E- oder Z-Konfiguration auf.
Stellt R' eine 1-Propenylgruppe dar, weist die Doppelbindung Z-Konfiguration auf.
Die Erfindung betrifft also insbesondere eine beliebige Verbindung der oben definierten Formel (I), wie sie nachfolgend bezeichnet sind: - 17Alpha-(3-Chlor l-Plropynyl)llBeta- < 4-(DimethyIamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy estra-4,9-dien-3-on, - 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Alpha-(3-Fluar 1-Propynyl) 17Beta-Hydioxy estra-4,9-dien-3-on, - llBet£<4-(Dimethylamino)phenyl> 17Beta-Hydroxy21-Jod 19-Nor 17alpha-pregna-4^-dien-20-yn-3-on, - (E) llBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on, - (Z) HBeta-<4-(Dimethylamino)phenyl> 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on, - llBeta-<4-(Dimethylamino)phenyl> 17Beta-Hydroxy 17Alpha-[(Z) l-Propenyl]estra-4,9-dien-3-on, - llBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha-Propyl estra 4,9-dien-3-on und - 17Alpha-(3-Brom 1-Propynyl) 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy estra-4,9-dien-3-on sowie ihre Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren.
Unter den besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind insbesondere zu erwähnen: - llBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Alpha-(3-Fluor 1-Propynyl) 17Beta-Hydroxy estra-4,9-dien-3-on, - (Z) llBeta-<4-(Dimethylamino)phenyl> 17Beta-Hydroxy21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on, - llBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha> (Z) 1-Propenyl > estra-4,9-dien-3-on.
Es soll an dieser Stelle erwähnt werden, daß ähnliche Verbindungen z. B. aus der EP-A2 57115 der Patentinhaberin bekanntgeworden sind. Es hat sich jedoch gezeigt, daß sehr geringfügige Unterschiede im Molekülbau zwischen den Verbindungen dieses nahe scheinenden Standes der Technik und jenen gemäß der vorliegenden Erfindung zu unerwartet und eklatant hohen Differenzen in deren Wirksamkeit führen. Dazu sei als typisches Beispiel der folgende Vergleich herausgegriffen:
Es seidasProduktAgemäß dem später folgendenBeispielödervorliegendenErfindungmiteinemstrukturmäßig fast gleichen Produkt gemäß Beispiel 22 der oben genannten EP-A2 verglichen:
Die beiden Verbindungen haben folgende Formeln: -2-
5 AT 396 787 B
Produkt A gemäß Erfindung 10 15 20
Produkt gemäß EP-A2 25
Bei einem pharmakologischen Vergleich zeigt sich, daß bei den Bedingungen der Bestimmung der Verbindungs-Affinität auf den Rezeptor des Häsinnen-Uterus die Verbindung gemäß EP-A2 und jene gemäß der vorliegenden 30 Erfindung folgende beträchtlich unterschiedliche Werte der relativen Affinität der Bindung CARL”) nach 24 h aufweisen: ’ ' erfindungsgemäßes Produkt A: 387 (etwa 1,7 mal höher als EP-A2-Produkt) EP-A2-ProdukC 220 35
Diese Differenz ist nichtnur höchst signifikant, sondern auch völlig unerwartet, weil sich die beiden Verbindungen voneinander tatsächlich nur bezüglich der Lage der Doppelbindung in der Seitenkette unterscheiden.
Dieser Effekt, wie er soeben erläutert wurde, stellt einen eindeutigen Hinweis auf den Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu jenen des Standes der Technik dar. 40 Als Additionssalze der Erzeugnisse der Formel (I) mit Säuren sind insbesondere die Chlorhydrate und die
Methansulfonate zu erwähnen. DieerfindungsgemäßenErzeugnisse so wie ihre Additionssalze mitdenpharmazeu tisch verträglichen Säuren sind besonders bemerkenswert vom pharmakologischen Standpunkt; sie besitzen insbesondere eine bemerkenswate antiglucocortikoide Eigenschaft Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen auch androgene oder antiandrogene Eigenschaften. 45 Die Prüfung der Erzeugnisse ergab auch eine besonders antiprogestomimetische Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren können folglich hautpsächlich dazu verwendet werden, die Nebenwirkungen da Glucocortikoide zu bekämpfen; sie sind überdies dazu geeignet zur Bekämpfung der Störungen infolge einer Hypersekretion der Glucocortikoide und insbesondere des Alterns im allgemeinen und υογ allem des niederen Blutdrucks, der Arteriosklerose, der 50 Osteoporose, der Diabetes, der Fettsucht sowie der Immunitätsschwäche und der Schlaflosigkeit im besonderen eingesetzt zu werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, die antiprogestomimetische Eigenschaften besitzen, können auch zur Herstellung vom empfängnisverhütenden Mitteln verwendet werden; sie können ebenso zur Bekämpfung hormoneller Stärungen eingesetzt 55 werden und können überdies bei der Behandlung von hormonabhängigen Krebsarten verwendet werden.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, können antiprogestomimetische Eigenschaften aufweisen und können dadurch bei der Behandlung von Amenonhöe und Dismenorrhöe und Lutealbeschwerden verwendet werden. -3-
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Die Erfindung betrifft also als Medikament die Verbindungen der Formel I, die pharmazeutisch verträglich, also in den verwendeten Dosen nicht toxisch sind, sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Im Zusammenhang mit Medikamenten betrifft die Erfindung vor allem die bevorzugten, oben »wähnten 5 Verbindungen, nämlich die pharmazeutisch verträglichen Verbindungen der Beispiele 2,5 oder 6 (Verbindung A).
Die Dosierung schwankt je nach zu behandelnder Krankheit und je nach Art der Verabreichung; sie kann zum Beispiel zwischen 10 mg und 1 g,meist aberzwischen 100 mg und 1 g pro Tag bei Erwachsenen und oralerEinnahme schwanken.
Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, die 10 antiprogestomimetische Eigenschaften aufweisen,können auch als Abtreibungsmittel in der Tiermedizin verwendet werden, insbesondere für Hündinnen und Katzen.
Die Erfindung betrifft folglich als Tiermedikament die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Insbesondere betrifft die Erfindung als Tiermedikament die oben erwähnten bevorzugten Produkte, besonders 15 das 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha- < (Z) 1-Propenyl > estra-4,9-dien-3-on.
Die Dosierung schwankt je nach Krankheit und nach zu behandelndem Tier.
Siekann3bis 5 mg/kg Lebendgewicht betragen,bei 1,2 oder 3 Spitzen in 24 Stunden-Abständen, zum Beispei bei der Hündin 5 mg/kg Lebendgewicht bei 2 Spritzen in 24 Stunden-Intervallen mit dem Produkt aus dem Beispiel 6 (Erzeugnis A). 20 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) sowie ihre oben beschriebenen Salze können dazu verwendet werden, um pharmazeutische Produkte herzustellen, dieals Aktivsubstanz zumindest einen der erwähnten Stoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze können durch Einnahme über den Verdauungsapparat, parenteral oder lokal angewendet werden. Sie können in Form von einfachen oder drageeförmigen Tabletten, Kapseln, Granulat, Zäpfchen, injektionsfähigen Präparaten, Salben, Cremes, Gels 25 verschrieben werden, die nach den üblichen Methoden hergestellt werden..
Der oder die Wirkstoffe können dort mittels üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Exzipienten einge-brachtwerden, wieTalcum, Gummi arabicum,Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wasserhaltige oder nicht wasserhaltige Arzneistoffträger, tierische oder pflanzliche Fette, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene netzende, dispergierende oder emulgierende Stoffe, Haltbarmacher. 30 Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Verbindungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungs gemäße Substanz der Formel (I) einschließen, oder eines der Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Weiters betrifft die Erfindung pharmazeutische Verbindungen zur Behandlung von Tieren, wobei als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Substanz der Formel (I) enthalten ist oder eines da Additionssalze mit 35 pharmazeutisch verträglichen Säuren. bisbesondere betrifft die Erfindung veterinärmedizinische Präparate, die als Hauptwirkstoff 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha- < (Z) 1-Propenyl > estra-4,9-dien-3-on enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel (0, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 40 a) zur Herstellung von Verbindungen da Formel
45 50 55 in der Halj ein Brom-, Chlor- oder Fluor-Atom darstellt, ein Bromier- oder Chlorier-Reagens, wie das Triphenylphosphin, mit Tetrabromid oder Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie etwa Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid mit einer Verbindung der Formel -4- 5 10
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umsetzt, um die Verbindung der Formel (^) zu erhalten, in der Hai j ein Brom- oder ein Chlor-Atom darstellt, wonach ein Reagens auf letztgenannte Verbindung ein wirken gelassen wird, das Brom oder Chlor durch Fluor ersetzt, wie Cäsiumfluorid oder Kaliumfluorid, in Gegenwart eines Ringäthers 18-6 in Acetonitril, IS b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
20 25 in der die Doppelbindung £- oder Z-Konfiguration aufweist, ein Produkt der Formel 30 35
.(¾) 40 45 in der K eine geschützte Ketongruppe darstellt, zum Beispiel eineEthylendioxy-Gruppe, mit einem Reduktionsmittel, wie Tributylethanwasserstoff umgesetzt wird, und zwar unter Radikalbedingungen, entweder in Anwesenheit von z. B. Azoisobutyronitril, um eine Doppelbindung der E-Konfiguration zu erhalten, oder in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z. B. Hexamethylphosphotriamid, um eine Doppelbindung der Z-Konfiguration zu erhalten, daß dann ein Jodisierungsmittel, wie N-Jodsuccinimid zugesetzt wird, um, nach Entfernung der Schutzgruppe, die Veibindungen der Formel (^g) zu erhalten, in denen die Doppelbindung E- oder Z-Konfiguration aufweist, c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
50 -5- 55
AT396787B eine Verbindung der Formel
mit einem Jodisierungsmittel, wie N-Jodsuccinimid, in Gegenwart eines Silbersalzes, wie des Silberkarbonats oder -nitrats, umsetzt, um die Verbindung der Formel zu erhalten, d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der die unterbrochene Linie darauf hinweist, daß es zwischen den Kohlenstoffen eine einfache oder eine Doppelbindung (Z) gibt, die Verbindung der Formel
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Bariumsulfat, teilweise durch ein Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, versetzt (vergiftet), umsetzt, um als Hauptprodukt die Verbindung der Formel zu erhalten, in der der unterbrochene Strich auf das Vorhandensein eine- zweiten Bindung (Z) hinweist, und als Nebenprodukt das Produkt, bei dem der unterbrochene Strich das Vorhandensein einer einfachen Bindung auf zeigt.
Das Produkt Pj ist in der FR-PS 2 566 779 beschrieben, die Produkte P2 und P3 sind im EP-A- 0057115,das Produkt P4 ist in der FR-PS 2 497 807 beschrieben.
Die Produkte der Formel (I) sind in der allgemeinen Formel der EP-A-0057115enthalten, ohne allerdings dort beschrieben zu sein.
Folgende Beispiele erklären die Erfindung, ohne sie einzuschränken. -6-
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Beispiel 1 17Alpha-(3-Chlor 1-Propynyl) llBeta-<4-(Dimethylamino)Phenyl> 17Beta-Hydroxyestra4,9-dien-3-on. 800 rag von in der FR-PS 2 566 779 beschriebenen Verbindung llBeta-<4-(Dimethylamino)Phenyl> 17Beta-Hydroxy 17Alpha-(3-Hydroxy 1-Propynyl) estra-4,9-dien-3-on werden in 8 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Kohlenstofftetrachlorid aufgelöst Es werden 950 mg Triphenylphosphin hinzugefügt und bei 90 °C 3 h lang gerührt Ein kleiner unlöslicher Rest wird herausgefilteit und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft Man erhält 1,40 g des Rohprodukts. Das Produkt wird mittels Chromatographie auf einer (50/50) Siliziumsäule gereinigt, indem man mit einem Gemisch aus Petroläther (Siedepunkt40 - 70 °C)-Äthylacetat eluiert Man erhält; 420 mg reines chloriertes Produkt in Form von festen Kristallen. Schmelzpunkt=238 °C.
IR-Spektrum fCHCM OH: 3600 cm·1 C = O konjugiert: 1655 cm"1 C = C konjugiert und aromatisch: 1612/1562/1518 cm'1
Beispiel 2 llBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Alpha-(3-Fluor-l-Propynyl) 17Beta-Hydroxy estra-4,9-dien-3-on. 313 mg der Verbindung 17Alpha-(3-Chlor 1-Propynyl) llBeta-[4-(Dimethylamino)phenyl] 17Beta-Hydroxy estra-4,9-dien-3-on werden in 10 ml trockenem Acetonitril mit 600 mg Ringäther 18-6 gerührt; Erwärmung auf 90 °C in inerter Atmosphäre. Nach 23 h Rückfluß wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Chloracetat extrahiert. Nach Waschen mit Salzwasser und Trocknen auf Magnesiumsulfat ist die organische Phase verdunstet. Man erhält 322 mg rohes fluoriertes Produkt Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie auf Siliziumsäule gereinigt, indem man mit einem Gemisch Methylenchlorid/ Äthylacetat 90/10 eluiert Man erhält 79 mg reines Produkt, das in einem Gemisch von Methylenchlorid und Isopropyläther rekristallisiert wird, um so 55 mg des gewünschten Produktes zu gewinnen. Schmelzpunkt = 234 - 235 °C. IR-Spektrum fCHCW) OH: 3600 cm'1 C = O konjugiert: 1655 cm"1 C = C konjugiert und aromatisch: 1612/1562/1568 cm'1
Beispiel 3 llBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on Man löst 975 mg von 1 lBeta-[4-(Dimethylamino)phenyl] 17Beta-hydroxy 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on in 20 ml Aceton, fügt640mg Silberkarbonat hinzu, weiters450mg N-Jodsuccinimid. Das Gemisch wird 4 h lang gerührt, anschließend in eine wäßrige Lösung von 10 % Natriumthiosulfat gegossen und mittels Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft Man erhält 12 g Rohprodukt Dieses wird auf Silizium Chromatographien, wobei zuerst mit einem Äthylacetat-Cyclohexan-Gemisch (6-4) eluieri wird; man erhält 390 mg des gewünschten Produktes und 760 mg Gemisch, das man aus Silizium Chromatographien und mit einem Hexan-Äther-Gemisch (3-7) eluiert, wobei man 530 mg des gewünschten Produktes erhält Die 920 mg des erhalten«! Produktes werden in Äther kristallisiert und man «hält730mg des Produktes (Schmelzpunkt=210 °C), weiters 79 mg Zusatzprodukt aus den Stammlösungen. IR-Spektrum fCHCty OH: 3598 cm*1 C=C: 2174 cm'1
Dienon: 1654 cm*1
Aromatisch: 1612/1562/1518 cm*1
Beispiel 4 (E) 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on
StufrA; (E) (1,2-Äthandiyl)zyklisches Acetal von 5Alpha, 17Beta-Dihydroxy 1 lBeta-<4-(Dimethylamino)Phenyl>21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-9,20-dien-3-on. -7-
AT 396 787 B 1) Man löst 1,5 g von (1,2-Ethandiyl) zyklisches Acetal von 5Alpha, 17Beta-Dihydroxy llBeta-[4-(Dimethylamino)Phenyl] 19-Nor 17Alpha-pregna-9-en-20-yn-3-on in 30 ml anhydrischem Tetrahydrofuran, fügt 8 ml Tributylethanhydrid und300mg AzoisobutyronitrÜ hinzu und erwärmt das Gemischunter Rückfluß während 50 min. Dann wird unter vermindertem Druck konzentriert und an Silizium das in Methylenchlorid 5 gelöste Restöl chromatographieit Man eluiert mit einem Cyclohexan-Äthylacetat-Gemisch (7-3) und erhält 2,96 g Tributylstannylvinyl-Zwischenderivat 2) Man löst es in 30 ml anhydrischem Tetrafuran, fügt900 mg N-Jodsuccinimid hinzu. Nach 25 min Reaktion wird das Gemisch in eine 10%ige wäßrige Natriumthiosulfat-Lösung gegossen und mittels Methylenchlorid 10 extrahiert Man wäscht die organische Phase in Wasser, trocknet und verdampft zur Trockene. Man verdickt den Rückstand im Rückfluß in Isopropyläther, vereist und trocknet ihn. Man erhält 1,66 g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt=246 °C. IR-Snektrum (CHCty 15 Freies OH: 3600 cm’1 OH in 5: 3500 cm’1
Aromatische Substanzen: 1613/1517 cm’1.
Stufe B: 20 (E) 11 Beta- <4-(Dimethylamino)Phenyl> 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on.
Man löst 1,66 g des in A erhaltenen Produkts in 16 ml Methanol und 16 ml Salzsäure 2N. Man läßt die Lösung 1 h lang bei Zimmertemperatur stehen, schüttet das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Sodabicarbonat-Lösung, filtriert es und löstdenNiederschlagneuerlichinMethylenchlorid. Man trocknetdieorganischePhase und verdunstet unter vermindertem Druck. Man chromatographiert den Rückstand auf Silizium, eluiert mit einem Cyclohexan- 25 Äthylacetat-Gemisch (7-3) und erhält 1,28 g des gewünschten Rohproduktes. Nach Auflösung in Methylenchlorid, Konzentration und Kristallisation durch Zusatz von Äther, erhält man 1,125 g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt=236 °C, nach Rekristallisation in Äthanol. IR-Snektrum (CHCty 30 Dienon C = 0: 1654 cm’1 " C=C: 1612 cm*1
Aromatische Substanzen: 1518 cm’1 OH: 3600 cm’1 35 Beispiel5 (7,) llBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on
Stufe A: (Z) (1,2-Äthandiyl) zyklisches Acetal von 5Alpha, 17Beta-Dihydroxy 1 IBeta- < 4-(Dimethylämino)Phenyl > 40 21-Tributylstannyl 19-Nor 17Alpha-pregna-9,20-dien-3-on.
Man löst 477 mg (1,1-Äthandiyl) zyklisches Acetal von 5Alpha, 17Beta-dihydroxy 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 19-Nor17-Alpha-pregna-9-en-20-yn-3-on in 5 ml Hexamethylphosphortriamid, fugt 2,6 mlZinn-Tributylhydrid in inerter Atmosphäre hinzu und erwärmt auf 70 °C während 25 h. Dann wird abgekühlt, in Wasser gelöst und mittels Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase in Wasser, trocknet sie und 45 konzentriert sie zur Trockene. Der Rückstand wird auf Silizium chromatographiert, mit einem Gemisch aus Petroläther (Siedepunkt40-70°C)undÄther(6-4)eluiert und esergebensich214mgdesIsomersE, 135mgGemisch der Isomere E und Z sowie 346 mg des gewünschten Isomers (Z).
Stufe B: 50 (Z) 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on.
Man löst 1,47 g des wie unter A beschrieben erhaltenen Isomers (Z) in 30 ml Tetrahydrofuran, fügt unter Schütteln 520 mg N-Jodsuccinimid hinzu. Nach 30 min bei Zimmertemperatur schüttet man das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Natriumthiosulfat-Lösung und extrahiert mittels Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase in Wasser, trocknet sie und konzentriert sie zur Trockene. Dem erhaltenen Rückstand fügt man 10 ml Methanol mit 10 ml 55 Salzsäure 2N hinzu und läßt 1 h lang reagieren. Mittels ein» Natriumbicarbonat-Lösung wird alkalisiert und mit
Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann zur Trockene konzentriert um 136 g Rohprodukt zu erhalten. Der Rückstand wird auf Silizium chromatographiert, mit einem Cyclohexan- -8-
AT 396 787 B Äthylacetat-Gemisch eluiert und600 mg des gewünschten Produktes ausgeschieden. Schmelzpunkt = 178 °C, nach Kristallisation in Äther.
IR-Soektrum (CHCM 5 Bereich C=0: 1650 cm-1 C=C: 1612 cm-1
Aromatische Substanzen: 1518 cm-1 OH: 3590 cm-1 und 3540 cm-1 10 15 20 25 30 35 40
Beispiel 6 (Z) UBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha < (Z) 1-Propenyl > estra-4,9-dien-3-on (Produkt A) und llBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha-Propyl estra-4,9-dien-3-on (Produkt B) 1 e llBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl 17Beta-Hydroxy 17Alpha-(l-Propynyl) estra-4,9-dien-3-on wild in 50 cnr Äthanol und 1 cm^ Triäthylamin aufgelöst; dann wird 75 mg 10%iges Paliadiumhydroxyd auf Bariumsulfiat hinzugefügL Man hydriert das Gemisch bei üblicher Temperatur und stoppt, nachdem 55 cm3 Wasserstoff absorbiert wurden. Der Katalysator wird ausgefiltert, mit Äthanol gespült, dann werden die Lösungsmittel verdampft Man erhält1,076gdes Rohproduktes, das auf einer Siliziumsäule Chromatographien wird (ExtraktionsmittelCyclohexan-ÄthylacetaL* 70 - 30). Man erhält nacheinander: - 92 mg (Z) 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha- < (Z) 1-Propenyl > estra-5(10)-en-3-on (Rf: 0,40). - 568 mg (Z) 1 IBeta· < 4-(DimethyIamino)Phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha- < (Z) 1-Propenyl > estra-4,9-dien-3-on (Rf: 027) (Produkt A) . - 59mgllBeta-<4-(Dimethylamino)Phenyl> 17Beta-Hydroxy 17Alpha-Propyl estra-4,9-dien-3-on(Rf:024) (Produkt B).
Physikalisch-chemische Konstanten des Produktes A Analyse: - C29H37NO2 = 431,63 Berechnet: C% 80,70 H% 8,64 N% 325 Erhaltenf ' 8034 8,7 32 3608 cm-1 1654/1612 cm-1 1580/1518 cm-1 OH bei: C=O und C=C konjugiert: Aromatische Substanzen: UV-Snektrum (Et Offl Max 258 nm = 17900 Max 303 nm=22700 + HCl 0,1N max = 301 nm 21300
Phvsikalisch-chemische Konstanten des Produktes B IR-Spektrum (CHCty 45 OH bei 3615 cm'1 C = O/C = C konjugiert 1654/1612 cm'1
Aromatisch 1560/1518 cm-1
Beispiel 7 17alpha-(3-Brom 1-Propynyl) llBeta- <4-(Dimethylamino)Phenyl> 17Beta-Hydroxy estra-4,9-dien-3-on 50 600 mg llBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta-Hydioxy 17Alpha-(3-Hydroxy 1-Propynyl) estra-4,9- dien-3-on werden in 6 ml Methylenchlorid mit 491 mg Kohlenstoff-Tetrabiomid aufgelöst Die Lösung wird auf -10 °C gekühlt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 531 mg Triphenylphosphin in 3 ml Methylenchlorid hinzugefügL Das Gemisch wird während 20 min bei -10 °C gerührt Dann wird es unverändert auf einer Säule von 15 g Silizium verteilt und eluiert mit einem Gemisch von Petroläther (Siedepunkt 40 - 70 °Q und Äthylacetat 55 50/50. Man »hält 384 mg reine Bromsubstanz in Form von festen Kristallen. -9-
AT396787B
Pharmazeutische Erzeugnisse
Man stellt Tabletten entsprechend folgender Formulierung her - Verbindung aus Beispiel 6 (Produkt A)..........................................................................200 mg - Trägersubstanz für eine fertige Tablette.............................................................___________350 mg (Trägersubstanzen: Talcum, Stärke, Magnesiumstearat).
Veterinärpräparate
Es wurde eine injizierbare Lösung hergestellt, die der folgenden Formulierung entspricht: - Verbindung aus Beispiel 6 (Produkt A)_______.........______.................................................... 100 mg - Äthanol------------------------------------------------------....__________......._____........................................... 03 ml - Erdnußöl..................................................................................................................q.s.p. 3 ml
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte 1/Untersuchung der Einwirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf hormonelle Rezeptoren:
Rezeptor Proeestogen der Gebärmutter der Häsin:
Nicht geschlechtsreife Häsinnen von rund 1 kg Gewicht werden einer Anwendung von 25 g Estradiol auf die Haut unterzogen. 5 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet, die Gebärmutter wird entnommen, gewogen und bei 0 °C homogenisiert, und zwar mittels eines Potter-Teflon-Glases in einer gepufferten Lösung TS (Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (lg Gewebe je 50 ml TS). Das homogene Gemisch wird anschließend bei 0 °C ultrazentrifugiert (105 000 g x 90 mn). Die Aliquota der so entstandenen Überstände werden bei 0 °C in den Brutkasten während einer Zeit t gelegt, bei konstanter Konzentration (T) des mit Tritium behandelten Produktes R (17,21-Dimethyl 19-Nor 43 pregnadien 3,20-dion), bei steigenden Konzentrationen (0-2500.10"9 M) entweder des kalten Produktes R, oder des kalten Progesterons, oder des zu prüfenden kalten Produktes. Die Konzentration des mit Tritium behandelten gebundenen Produktes R (B) wird anschließend bei jeder Einführung in den Brutkasten mittels der Technik der Absorption mit Dextran-Kohlenstoff gemessen.
Glucocortikoider Empfänger der Thymusdrüse der Ratte Männliche Sprague-Dawley EOPS-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 200 g werden die Nebennieren herausgeschnitten. 4-8 Tage nach dieser Operation werden die Tiere getötet und ihre Thymusdrüsen werden entnommen und bei 0 °C in einer gepufferten Lösung Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, Dithiothieitol 2 mM, HG pH 7,4, mit Hilfe eines Potter-Polytetrafluoräthylen-Glases (1 g Gewebe für je 10 ml TS) homogenisiert Das homogenisierte Gemisch wird anschließend ultrazentrifugiert (105 000g x 90 mn), und zwar bei 0 °C. Die Aliquota der so entstandenen Überstände werden bei 0 °C während einer bestimmten Zeit (t) in den Brutkasten gelegt bei konstanter Konzentration (T) des mit Tritium behandelten Dexamethasons, bei steigenden Konzentrationen (0 - 2500.10'9 M) entweder des kalten Dexamethasons oder des kalten zu untersuchenden Produktes. Die Konzentration des mit Tritium behandelten gebundenen Dexamethasons (B) wird anschließend bei jeder Einführung in den Brutkasten mittels der Kohlenstoff-Dextran-Absorptionstechnik gemessen.
Berechnung der relativen Verbindungsaffinität
Die Berechnung der relativen Verbindungsaffinität ist für alle Rezeptoren gleich. B
Man zieht folgende zwei Kurven: der Prozentsatz des mit Tritium behandelten Hormons in—in Abhängigkeit
B T
vom Logarithmus der Konzentration des kalten Bezugshormons und — in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration des kalten Prüfprodukts. T
B B B
Die rechte Seite der Gleichung wird bestimmt =(— max+—min)/2, wobei —=- max=Prozentsatz des
TT T mit Tritium behandelten gebundenen Hormons bei einer Inkubation dieses mit der Konzentration (T) mit Tritium behandelt»! Hormons.
B
—min=Prozentsatz des mit Tritium behandelten gebundenen Hormons bei ein»: Inkubation dieses mit der T
Konzentration (T) mit Tritium behandelten Hormons, in Gegenwart eines großen Überschusses an kaltem Hormon (2500.ΚΓ9 M).
Die Schnittpunkte der rechten Seite I^q mit den Kurven gestatten es, die Konzentration des kalten Bezugs- -10-

Claims (8)

  1. AT 396 787 B hormons (CH) sowie des geprüften kalten Produktes (CX) einzuschätzen, die die Verbindung des mit Tritium behandelten Hormons mit dem Rezeptor um 50 % verzögern. Die relative Veibindungsaffinität (ARL) des Prüfproduktes wird durch die Gleichung bestimmt: 5 (CH) ARL =100- (CX) Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Produkte aus Im Brutkasten bei Progestogen Glucocortikoid den Beispielen 0 °C verbrachte Zeit 2h 24h 4h 24h 1 72 : 286 139 159 5 41 : 184 145 113 6 (Erzeugnis A) 96 : 491 147 115 20 Abortuswirkung bei der Hündin Herstellung einer Lösung des Prüfproduktes 250 mg des Prüfproduktes werden in 1 ml Methylenchlorid gelöst, dann wird 1 ml dieser Lösung so lange in 25 Sesamöl gelöst, bis 250 ml der endgültigen Lösung erhalten werden. Durch Echographie wird das Stadium der Trächtigkeit der Hündinnen festgestellt, die 16 Monate bis 4 Jahre alt sein müssen und die Dauer der Trächtigkeit, die zwischen 25 und 40 Tagen betragen kann. Das Prüfprodukt wird dann in einer Lösung wie oben angegeben subkutan in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht, wobei 2 Spritzen in einem Abstand von 24 h gegeben werden. 30 3 bis 10 Tage nach Verabreichung der letzten Spritze wird eine Kontrollechographie durchgeführt. 3 Tage nach der Injektion des Produktes gemäß Beispiel 6 (Produkt A) tritt in 66 % der Fälle ein Abortus ein. 10 Tage nach Injektion des Produktes gemäß Beispiel 6 (Produkt A) kann man einen völligen Abortus bei allen Tieren der Gruppe feststellen. 35 Abortuswirkung bei der Häsin lOTage nach dem Eespringen erhalten die Häsinnen eine subkutaneSpritzemitdem Prüfprodukt, das sich in einer Lösung wie oben angeführt, befinden muß, in einer Dosis von 4 mg/kg und 5 mg/kg. 10 Tage nach dieser Behandlung weiden die Tiere getötet; die Anzahl der bei der Autopsie festgestellten Aborti wird festgehalten. Es wird ein völliger Abortus bei allen Tieren der Gruppe festgestellt, bei Injektion des Produktes gemäß Bei-40 spiel 6 (Produkt A), sowohl bei einer Dosis von 4 mg/kg als auch bei 5 mg/kg. PATENTANSPRÜCHE 45 1. Verbindung der Formel
    -11- ,0) AT 396 787 B in der R' eine Propylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine Jodäthenylgruppe, eine Jodäthynylgruppe oder eine -C Ξ C-CI^Halj-Gruppe darstellt, in der Halj ein Chlor-, ein Fluor- oder ein Bromatom ist, sowie deren Additionssahze mit mineralischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Eine Verbindung der Formel φ nach Anspruch 1: - 17Alpha-(3-Chlor 1-Propynyl) llBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Beta Hydroxy estra-4,9-dien-3-on, - 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)Phenyl > 17Alpha-(3-Fluor 1-Propynyl) 17Beta-Hydroxy esüa-4,9-dien-3-on, - 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17alpha-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on, - (E) llBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on, - (Z) llBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy 21-Jod 19-Nor 17Alpha-pregna-4,9,20-trien-3-on, - llBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha-[(Z)l-Propenyl] estra-4,9-dien-3-on, - 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17 Beta-Hydroxy 17 Alpha-Propyl estra 4,9-dien-3-on und - 17Alpha-(3-Brom 1-Propynyl) llBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy estra-4,9-dien-3-on sowie ihre Additionsalze mit mineralischen oder organischen Säuren.
  3. 3. Verwendung von Verbindungen der Formel φ nach Anspruch 1 oder 2, die pharmazeutisch verträglich sind, als Medikament
  4. 4. Verwendung von Verbindungen der Formel φ nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die pharmazeutisch verträglich sind, als veterinärmedizinische Präparate.
  5. 5. Verwendung von (Z) 1 IBeta- < 4-(Dimethylamino)phenyl > 17Beta-Hydroxy 17Alpha-<(Z) l-Propenyl>estra-4,9-dien-3-on in veterinärmedizinischen Präparaten.
  6. 6. Pharmazeutische Produkte, die als Wirkstoff mindestens eine der in Anspruch 3 definierten Substanzen enthalten.
  7. 7. Veterinärmedizinische Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine der in den Ansprüchen 4 oder 5 definierten Substanzen enthalten.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel φ gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    •(Ϊ2Α) in der Halj ein Brom-, Chlor- oder Fluor-Atom darstellt, ein Bromier- oder Chlorier-Reagens, wie das Triphenylphosphin, mit Tetrabromid oder Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie etwa Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid mit einer Verbindung der Formel
    -12- AT 396 787 B umsetzt, um die Verbindung der Formel (^) zu erhalten, in der Halj ein Brom- oder ein Chlor-Atom darstellt, wonach ein Reagens auf letztgenannte Verbindung einwirken gelassen wird, das Brom oder Chlor durch Fluor ersetzt, wie Cäsiumfluorid oder Kaliumfluorid, in Gegenwart eines Ringäthers 18-6 in Acetonitril, 5 b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    10 15 20 in da die Doppelbindung E- oder Z-Konfiguration aufweist, ein Produkt der Formel 25 30
    ,(P2) 35 inderKeinegeschützteKetongruppedarstellt, zum Beispiel eineEthylendioxy-Gruppe, miteinemReduktionsmittel, wie Tributylethanwasserstoff umgesetzt wird, und zwar unter Radikalbedingungen, entweder in Anwesenheit von z. B. Azoisobutyronitril, um eine Doppelbindung der E-Konfiguration zu erhalten, oder in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z. B. Hexamethylphosphotriamid, um eine Doppelbindung der Z-Konfiguration zu erhalten, daß dann ein Jodisierungsmittel, wie N-Jodsuccinimid zugesetzt wird, um, nach Entfernung der Schutzgruppe, die 40 Verbindungen der Formel (^g) zu erhaltet, in denen die Doppelbindung E- oder Z-Konfiguration aufweist, c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel 45
    50 -13- 55 5 AT 396 787 B eine Verbindung der Formel
    10 15 mit einem Jodierungsmittel, wie N-Jodsuccinimid, in Gegenwart eines Silbersalzes, wie des Silberkarbonats oder -nitrats, umsetzt, um die Verbindung der Formel (^c) zu e^ten, d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel 20
    in der die unterbrochene Linie darauf hinweist, daß es zwischen den Kohlenstoffen eine einfache oder eine Doppelbindung (Z) gibt, die Verbindung da* Formel 35 40 45
    50 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Bariumsulfat, teilweise durch ein Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, Versetzt (vergiftet), umsetzt, um als Hauptprodukt die Verbindung der Formel zu erhalten, in der der unterbrochene Strich auf das Vorhandensein einer zweiten Bindung (Z) hinweist, und als Nebenprodukt das Produkt, bei dem der unterbrochene Strich das Vorhandensein einer einfachen Bindung aufzeigt. -14- 55
AT0318788A 1987-12-30 1988-12-29 Neue derivate der 17beta-oh 19-nor-steroide, die an stelle 17alpha substituiert sind, ihr herstellungsverfahren, ihre anwendung als medikamente und pharmazeutische erzeugnisse, in denen sie enthalten sind AT396787B (de)

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