CH667592A5 - 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. Download PDF

Info

Publication number
CH667592A5
CH667592A5 CH296/86A CH29686A CH667592A5 CH 667592 A5 CH667592 A5 CH 667592A5 CH 296/86 A CH296/86 A CH 296/86A CH 29686 A CH29686 A CH 29686A CH 667592 A5 CH667592 A5 CH 667592A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
composition according
dihydroergotamine
dergocrin
release
fatty
Prior art date
Application number
CH296/86A
Other languages
English (en)
Inventor
Othmar Zueger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858502889A external-priority patent/GB8502889D0/en
Priority claimed from GB858517604A external-priority patent/GB8517604D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CH667592A5 publication Critical patent/CH667592A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen. welche 9,10-Dihydroergotalkaloide enthalten. Die Gruppe der 9,10-Dihydroergotalkaloide umfasst nicht nur 9.10-Dihydroderivate der natürlichen Ergotalkaloide, sondern auch Ergotalkaloide, welche durch Fermentation oder durch chemische Synthese herstellbar sind. Die Ergotalkaloide können Substituenten aufweisen, z.B. solche welche in der Chemie der Ergotalkaloide üblich sind. Sie können als Isomere auftreten, z.B. als 8R- und 8S-Isomere. Alle diese Informationen sind in «Ergot alkaloids and related Compounds», herausgegeben von B. Berde und H.D. Schild, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1978, enthalten. Dieses Buch wird im nachfolgenden als Berde und Schild angedeutet.
Die bevorzugtesten Verbindungen sind Dihydroergo-cornin. Dihydroergocristin, Dihydro-a-ergocryptin, Dihy-dro-ß-ergogryptin, Co-dergocrin und Dihydroergotamin.
Co-Dergocrine ist der Gattungsname eines Gemisches von Dihydroergocornin, Dihydroergocristin, Dihydro-a-ergocryptin und Dihydro-ß-ergocryptin mit dem molaren Verhältnis von 3:3:2:1 dieser Komponenten.
Co-dergocrin kann in der Pharmazie als Säureadditionssalz, z.B. als Ethansulphonat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Hydrochlorid oder vorzugsweise als Mesylat verwendet werden. Diese Salze besitzen etwa die gleiche Aktivität wie die freie Baseform und können in bekannter Weise hergestellt werden.
Das Methansulphonat wird in The Merck Index, 1983 unter dem Markennamen HYDERGIN erwähnt. Es wird dazu auf die Referenz 3596 auf Seiten 526—527 hingewiesen. Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften sind ausführlich im Buch von Berde und Schild besprochen worden. Co-dergocrin verändert die zerebrale Neurotransmission und verbessert die verringerte zerebrale metabolische Funktion. Es hat eine stabilisierende Wirkung auf die Spannung der Hirngefässe und besitzt eine antihypertensive Aktivität.
Co-dergocrin wird daher für die Behandlung von Zerebralinsuffizienz bei älteren Personen und bei zerebrovaskulä-ren Störungen verwendet, besonders wenn mit Bluthochdruck verbunden. Auch wird das Produkt für die Verhinderung von Migräne eingesetzt.
Die täglichen oralen Dosierungen betragen üblicherweise 3 — 6 mg, wobei 4,5 mg speziell empfohlen wird. Diese Menge wird vorzugsweise in kleineren Dosen von 1,5 mg verteilt, welche dreimal pro Tag eingenommen werden.
Dihydroergocornin, Dihydroergocristin, Dihydro-a-ergocryptin und Dihydro-ß-ergocryptin können individuell für die gleichen Indikationen in etwa den gleichen Dosierungen eingesetzt werden.
Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Dihydroergotamin sind ebenfalls in Berde und Schild beschrieben worden.
Dihydroergotamin kann in der Pharmazie als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptierbares Säureadditionssalz verwendet werden. Ein typisches Additionssalz ist das Methansulphonat (das Mesylat), beschrieben in «The Merck Index» 1983, Referenz 3151, und wird unter dem Markennamen DIHYDERGOT verkauft. Dihydroergotamin wird für die Behandlung der Hypotensie und von orthostatischen Zirkulationsstörungen und sowohl bei der Behandlung von akuten Migräneanfällen und verwandten vaskulären Kopfschmerzen, als auch für deren Intervallbehandlung eingesetzt. Im weiteren wird von Dihydroergotamin erwähnt, dass es bei der Behandlung von Herpes Zoster wirksam ist. Das Arzneimittel wird üblicherweise in täglichen Dosierungen von etwa 1 — 10 mg oral eingenommen.
Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung für orale Darreichung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, gekennzeichnet durch ein 9,10-Dihydroergotalkaloid als Wirkstoff, eine pharmazeutisch annehmbare hydrophile quellbare Substanz und ein pharmazeutisch annehmbares inertes fettiges Material.
Gegenstand der Erfindung ist besonders eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, worin das 9,10-Dihydroergotalkaloid ein Peptidalkaloid ist.
Als hydrophile quellbare Substanzen sind z. B. ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische, vorzugsweise nichtionische hydrophile Harze, modifizierte zelluloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen, wie Acacia, Tragacanthharz, Acaciabohnenharz, Guarharz, Karayaharz, Agar, Pektin, Carragen,
lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
667 592
Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen und Gelatin geeignet.
Bevorzugt werden Cellulose-Hydrokolloide, wie Methyl-cellulose, Hydroxypropylcellulose und besonders Hy-droxypropylmethylcelhilose und Natriumcarboxymethylcellulose.
Brauchbare pharmazeutisch annehmbare inerte fettige Materialien sind z.B. Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, wie z.B. Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stea-rylalkohol, Ester, z.B. Glyceride wie Glycerylester von Fettsäuren oder von hydrogenierten aliphatischen Carbonsäuren, wie z.B. Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glycerylester von hydrogeniertem Rizinusöl, oder Öle wie Mineralöl. Bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90 C.
Besonders bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 45 und 65 ~C, z.B. Glyceride, wie Glycerilpalmitate und -stearate; Fettsäuren wie hydroge-niertes Rizinusöl und Fettsäureester, wie Cetylpalmitat.
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise sowohl Hy-droxypropylmethylcellulose als quellbare Substanz als auch Cetylpalmitat als fettiges Material.
Die Formulierung kann noch andere lösliche oder unlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Calciumsulphat, Cal-ciumphosphat, Lactose, Mannitol, Sucrose, Sorbitol, kolloidales Siliciumdioxid oder Magnesiumstearat enthalten. Vorzugsweise ist ein löslicher Hilfsstoff, besonders Lactose, vorhanden. Das Gewichtsverhältnis von Hydrokolloid zu diesen anderen Hilfsstoffen kann dann zwischen 1 : 0,5 und 1 : 2 liegen.
Die Zusammensetzung kann in konventioneller Weise, durch Vermischen der Komponenten zubereitet werden, wobei das fettige Material vorzugsweise geschmolzen wird. Das entstandene Gemisch ist in Pulverform. Das Pulver kann zu einer Tablette gepresst werden, wird jedoch vorzugsweise in Kapseln abgefüllt.
Falls das fettige Material geschmolzen wird, können der Wirkstoff und die anderen Hilfsstoffe wie Lactose, Siliciumdioxid, Calciumsulphat oder Calciumphosphat in das geschmolzene fettige Material aufgenommen werden. Das Gemisch wird dann bis zur Verfestigung abgekühlt und in kleine Partikelchen (Granulat) verteilt.
Das entstandene Granulat kann mit einer, vorzugsweise porösen, hydrophilen quellbaren Substanz und mit andèren Hilfsstoffen, z.B. Magnesiumstearat, vermischt werden und das Gemisch kann zu einer Tablette gepresst oder, vorzugsweise, in Kapseln abgefüllt werden.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Zusammensetzung aus einem 9,10-Dihydroergotalkaloid in einem fettigen Matrixgranulat, in der das Granulat in Kontakt mit einer hydrophilen quellbaren Substanz ist.
Vorzugsweise ist die quellbare Substanz in einer porösen Form vorhanden. Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzung eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, obwohl die Al-kaloide gegenüber vielen chemischen Reagenzien empfindlich sind. Ausserdem haben die Zusammensetzungen ein ausgezeichnetes pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil.
Die entstandenen retardierten Zusammensetzungen besitzen in klinischen Standardversuchen eine Bioverfügbarkeit, die mit derjenigen von konventionellen nicht-retardier-ten Formulierungen mit den gleichen Mengen Alkaloiden vergleichbar sind. Die erfmdungsgemässen Zusammensetzungen können sogar, wenn einmal pro Tag eingenommen, einen therapeutischen Effekt für mindestens 24 Stunden oder sogar bis 35 Stunden verursachen. Die Zusammensetzung braucht daher für die bekannten Indikationen der betreffenden Alkaloide nur einmal pro Tag in etwa der gleichen täglichen Dosierung als die konventionellen nicht-retardierten Formen eingenommen zu werden.
Die 9,10-Dihydroergotalkaloide umfassen besonders die 9,10-Dihydropeptidergotalkaloide der Formel I
.CO-NH
Die Gruppen Ri und R2 können die gleichen oder verschieden sein, z. B.
Ri = (Ci_4)alkyl, und
R2 = (Ci_4)alkyl, oder benzyl, und
X = CH: oder S.
9,10-Dihydroergotalkaloide umfassen 9,10-Dihydropep-tidergotalkaloide der Formel I, in der das Kohlenstoffatom in Stellung 9' durch ein Schwefelatom ersetzt ist, wie beschrieben im Britischen Patent 2 109 795 B. Die Verbindungen werden in pharmazeutischer Form vorzugsweise als Säureadditionssalz eingesetzt.
Die bevorzugte Verbindung der Formel I, worin X = S bedeutet, ist das 9'-Thia-9,10-Dihydroergotamin, das vorzugsweise als Malonat verwendet wird. Die bevorzugte Indikation ist zur Verhinderung und Behandlung von vaskulären Kopfschmerzen und für die Behandlung des orthostatischen Syndroms. Es sind noch keine Publikationen über die klinische Verwendung dieser Wirkstoffe erschienen und noch keine spezifischen Formen für die verzögerte Freisetzung dieser Wirkstoffe beschrieben worden.
Epicryptin ist der allgemeine Name einer Verbindung der Formel I, worin Ri = Isopropyl, R2 = 2R-Butyl und X = CH2, und wird im Britischen Patent 2 114 980 beschrieben. Der chemische Name ist:
(5R, 8R, 10R)-N-[(2R, 5S, IIS, 12S)-5-(2R-Butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,1 -c]pyrazinyl]-6-methyl-ergolin-8-carbon-säureamid.
Epicryptin wird auch Epicriptin genannt.
Die Verbindung kann als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz eingenommen werden. Vorzugsweise wird jedoch die freie Base verwendet.
Sie wird für die Behandlung der Laktation, Galaktor-rhoea, des hyperprolaktinaemischen Hypogonadismus, der Acromegalie oder Prolactinoma verwendet.
Epicryptin wird ebenfalls für die Behandlung der Zerebralinsuffizienz, z.B. der senilen Demenz, besonders deren frühen Formen und für die Verbesserung der Aufmerksamkeit verwendet. Zusätzlich wird das Epicryptin für die Behandlung der Hypertonie, besonders in der Geriatrie, und beim Hirnschlag verwendet. Die bevorzugte Indikation ist die der Hypertensie. Die Verbindung wird in einer täglichen Dosierung von etwa 0,1 bis 15 mg, vorzugsweise von 2 bis 5 mg eingenommen.
Die Verabreichung der Ergotalkaloide kann gelegentlich mit unerwünschten Nebeneffekten verbunden sein, und dabei z. B. das Herz, die Gefässe, das Zentralnervensystem oder das autonome und periphere Nervensystem und die Drüsen beeinflussen. Siehe Berde und Schild. Seiten 815 —820. Vorzugsweise wird die Konzentration der Ergotalkaloide auf ei-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 592
4
nem therapeutisch wirksamen Niveau, jedoch zwischen engen Grenzen gehalten und dabei eine Wirkstofffreisetzungsexplosion vermieden, die gerade nach der Einnahme von nicht in der Freisetzung kontrollierten Zusammensetzungen auftritt, wodurch hohe Plasmaspiegel und entsprechend star- 5 ke Nebeneffekte verursacht werden. In dieser Beziehung werden die erfmdungsgemässen Zusammensetzungen gut ertragen. Sie haben ausserdem ähnliche Wirkungsprofile in Versuchen, in denen die Beeinflussung von Nahrung untersucht wird. z. B. vor und nach Einnahme eines Frühstücks 10 bei nüchternen Probanden.
Im erfmdungsgemässen Rahmen befindet sich besonders eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes, für orale Einnahme, welche Co-dergocrin, Dill}. droergotamin oder Epicryptin als Wirkstoffe in einheitli- 15 chen Dosierungsformen enthält. Die pharmazeutischen erfmdungsgemässen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 1 bis 15 mg 9,10-Dihydroergotalkaloid. Bevorzugte Gewichtsverhältnisse von 9,10-Dihydroergotalkaloid zu quellbarer Substanz betragen etwa 1 : 4 bis 1 : 50. z.B. 1 : 4 20 bis 1 : 25.
Bevorzugte Gewichtsverhältnisse von 9,10-Dihydoergot-alkaloid zu fettigem Material sind von etwa 1 : 0,5 bis 1 : 10. Bevorzugte Mengen Co-dergocrin in einheitlicher Dosierungsform sind von 2 bis 10 mg. besonders 3 bis 6, z.B. 4,5 25 oder 3 mg. Vorzugsweise ist das Co-dergocrin als Mesylat vorhanden.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Co-dergo-crin zu quellbarer Substanz von 1 : 50 bis 1 : 10, besonders von 1 : 10 bis 1 : 30. z.B. von 1 : 15 bis 1 : 25. Das Gewichts- 30 Verhältnis von Co-dergocrin zu fettigem Material ist vorzugsweise von 1 : 1 zu 1 : 10. besonders von 1 : 1 bis 1 : 5.
Falls andere Hilfsstoffe wie Lactose oder Magnesiumstearat vorhanden sind, ist das günstigste Gewichtsverhältnis von Co-dergocrin zu den anderen Gewichtshilfsstoffen von 35 1 : 5 bis 1 : 40. besonders von 1 : 15 bis 1 : 40.
Bevorzugte Mengen Dihydroergotamin in der einheitli- — chen Dosierungsform sind von 4—15 mg, z. B. 5 oder a)
7.5 mg. besonders 8— 12, z.B. 10 mg. Vorzugsweise ist auch b) das Dihydroergotamin als Mesylat vorhanden. Das Ge- 40 c) wichtsverhältnis von Dihydroergotamin zu quellbarer Sub- d) stanz ist vorzugsweise von 1 : 4 bis 1 : 20, z.B. 1 : 5 bis 1 : 20, e) besonders von 1 : 4 bis 1 : 12. z. B. 1 : 5 bis 1 : 12.
Das Gewichtsverhältnis von Dihydroergotamin zu fettigem Material ist vorzugsweise von 1 : 0,5 bis 1 : 2, Vorzugs- 45 weise von 1 : 0.5 bis 1.5. z.B. von 1 : 0,8 bis 1 : 1,5. Falls andere Hilfsstoffe. z.B. Lactose, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat oder Weinsäure vorliegen, ist das Gewichtsverhältnis von Dihydroergotamin zu den anderen Hilfsstoffen zweckmässig von 1 : 3 bis 1 : 20, vorzugsweise von 1 : 4 bis 1 : 15.
Epicryptin kann auch als Säureadditionssalz verwendet werden. In der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung ist es vorzugsweise als freie Base vorhanden. Die einheitliche Dosierungsform enthält vorzugsweise eine Menge von 2 — 7 mg. besonders von 5 mg Wirkstoff.
Zum ersten Mal kann eine orale pharmazeutische Darreichungsform angeboten werden, welche 9'-Thia-9,10-Dihy-
droergocryptin oder Epicryptin für einmal tägliche Einnahme enthält. Die Zusammensetzungen für einmal tägliche Einnahme können in an sich bekannter Weise als Kapsel oder Tablette hergestellt werden und 1 bis 15 mg Wirkstoff enthalten. Sie haben ein ähnliches Freisetzungsprofil, wie dies durch in vivo- oder vitro-Lösungsgeschwindigkeitsver-suchen festgestellt werden kann, z.B. eine Freisetzung von 50 bis 90, z. B. von 50 bis 60, 70 bis 80 oder 80 bis 90%, verteilt über 7 Stunden, in 0,1 N HCl, wie z.B. beschrieben bei den experimentellen Resultaten in den Beispielen. In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und unkorrigiert.
Weitere Informationen über die Eigenschaften der pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche hiernach genannt werden, können vom erwähnten Hersteller erhalten oder seinen Prospekten oder anderen Quellen entnommen werden, besonders H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe 1981, Edito Cantor, Aulendorf, BRD.
Siliciumdioxid ist z.B. das Markenprodukt Aerosil 200, erhältlich bei der Deutschen-Gold und Silberscheideanstalt, Frankfurt. BRD. Glycerolditripalmitostearat ist z.B. das Markenprodukt Precirol Ato 5, erhältlich bei ETS Gattefos-se 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankreich. Hydroxypro-pylmethylcellulose 15000 CPS und 4000 CPS sind die Markenprodukte Methocel K15M und Methocel 4EM, erhältlich bei DOW Chemical Company, Michigan, 48640 USA.
Cetylpalmitat ist z. B. das Markenprodukt Cutina CPA, erhältlich bei HENKEL 4000, Düsseldorf, BRD, oder ist erhältlich bei Gattefosse oder bei A/S Johan C. Martens und Company, Bergen. Norwegen.
BEISPIEL 1
Kapselzusammensetzung Bestandteil mg
Co-Dergocrin als Mesylat 4.5
Lactose 124.265 Siliciumdioxid 10
Glycerolditripalmitostearat 40
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 CPS 110
Kapsel (Hartgelatin) 78
Herstellung (Menge von 6000 Kapseln) Die Komponenten a), b) und c) wurden gesiebt und gemischt. Komponente d) wurde durch Erwärmen auf 56 "C (Schmelzpunkt 54 C) gebracht und geschmolzen und dem auf 55 C erwärmten Gemisch zugefügt. Die Masse wurde 2 Min. gerührt bis ein homogenes Gemisch entstand und über Nacht abgekühlt. Die gekühlte Masse wurde durch Sieben zerkleinert (durch Öffnungen von 250 Micrometer). Komponente e) wurde ebenfalls gesiebt (durch Öffnungen von 360 Micrometer) und während 10 Minuten zugemischt. Das Gemisch wurde verkapselt.
BEISPIELE 2 bis 5:
Kapselzusammensetzungen:
Bsp. 2
Bsp. 3
Bsp. 4
Bsp. 5
Bestandteil mg mg mg mg a) Co-Dergocrin als Mesylat
4.5
4.5
3.0
3.0
b) Lactose
165.5
c) Cetylpalmitat
10.0
8.0
8.0
8.0
d 1 ) Hydroxypropylmethylcellulose ( 15000 CPS)
90.0
70.0
70.0
d2 ) Hydroxypropylmethylcellulose (4000 CPS)
90.0
e) Magnesiumstearat
1.0
1.0
Kapsel (Hartgelatin: 78 mg)
5
667 592
Herstellung
Die Bestandteile werden in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben gemischt, mit der Ausnahme, dass Bestandteil d) durch eine äquivalente Menge Cetylpalmitat ersetzt wird, das Siliciumdioxid c) weggelassen und das Hydroxypropylmethylcellulose d) mit Magnesiumstearat gemischt wird.
Freisetzung in vitro In in vitro Versuchen (USP XXI, Seiten 1243—1244, Apparat 1,1000 ml 0,1 N HCl, 100 Umwälzungen pro Minute) wurden die folgenden Freisetzungsresultate erhalten:
Zeit (Stunden) Freisetzung des Co-Dergocrins Zeit (Stunden) Freisetzung des Co-Dergocrins
Bsp. 2
Bsp. 3
Bsp. 4
Bsp. 5
1
15%
16%
1
19%
20%
3
32%
37%
2
32%
37%
5
50%
52%
4
48%
49%
7
' 66%
64%
7
67%
73%
24
99%
86%
24
100%
101%
BEISPIEL 6:
Kapselzusammensetzung
Bestandteil mg
a)
Dihydroergotamin als Mesylat
10.0
25
b)
Lactose
88.0-
c)
Siliciumdioxid
1.0
d)
Glycerolditripalmitostearat
10.0
e)
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 CPS
90.0
0
Magnesiumstearat
1.0
30
Kapsel (Hartgelatin)
62.0
Herstellung (Menge von 6000 Kapseln) Bestandteile a), b) und c) werden gesiebt und gemischt. Bestandteil d) wird durch Erwärmen auf 56 °C (Schmelzpunkt 54 C) geschmolzen und wird an das auf 55 °C erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wurde während'2 Minuten gerührt bis ein homogenes Gemisch erhalten wurde und über Nacht gekühlt. Die gekühlte Masse wurde durch Sieben zerkleinert (durch Öffnung von 800 Micrometer). Bestandteile e) und 0 wurden gesiebt (durch Öffnungen von 500 Micrometer) und in 10 Minuten zugemischt. Das Gemisch wurde verkapselt.
Freisetzung in vitro (die experimentellen Bedingungen waren wie in Beispiel 2)
Zeit (Stunden)
Freisetzung des Dihydroergotamins (%)
a)
Dihydroergotamin (als Mesylat)
10.0
b)
Lactose
107.0
c)
Cetylpalmitat
10.0
d)
Hydroxypropylmethylcellulose (15000 CPS)
70.0
e)
Siliciumdioxid
1.0
f)
Magnesiumstearat
2.0
Kapsel (Hartgelatin)
62.0
45
1 9
2 17
4 29
6 41
24 96
BEISPIEL 7:
Kapselzusammensetzung
Bestandteil mg
55
Herstellung
Die Bestandteile wurden in analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben gemischt, ausgenommen das Bestandteil d), welches durch eine äquivalente Menge Cetylpalmitat ersetzt wurde.
Freisetzung in vitro
Zeit (Stunden)
Freisetzung des Dihydroergotamins (%)
24 41 65 80 100
BEISPIELE 8 bis 10:
Kapselzusammensetzung Bsp. 8 Bsp. 9 Bsp. 10
Bestandteile mg mg mg a) Dihydroergotamin (als Mesylat)
b) Weinsäure c) Lactose d) Cetylpalmitat e) Hydroxypropylmethylcellulose (4000 CPS)
7.5 0.18 81.32 8.0
80.0
7.5 0.2 144.3 5.0
40.0
7.5 0.18 81.32 8.0
80.0
Die Bestandteile werden in analoger Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, gemischt.
Bestandteile a), b) und c) wurden in Bestandteil d) eingeschlossen, das verfestigte Gemisch granuliert und mit Bestandteil e) vermischt.
Freisetzung in vitro (Experimentelle Bedingungen wie im Beispiel 2)
Zeit (Stunden)
Freisetzung des Dihydroergotamins
60
Bsp. 8
Bsp. 9
Bsp. 10
1
10%
14.%
10%
2
19%
26%
22%
4
33%
49%
41%
6
46%
67%
56%
24
96%
99%
101%
Vergleichender klinischer Versuch Von einer durch gesunde Probanden oral eingenommenen Kapsel A gemäss Beispiel 2, welche das Co-dergocrin in
667 592
6
kontrollierter Weise freisetzt, wurde die Bioverfügbarkeit verglichen mit jener einer ebenfalls oral eingenommenen konventionellen Tablette B der folgenden Zusammensetzung:
Konventionelle Zusammensetzung der Tablette B
Bestandteil mg
1. Co-dergocrin (Mesylat) 1.0 io
2. Stearinsäure 2.0
3. Talk 4.0
4. Polyvinylpyrrolidon 4.0
5. Stärke 8.0
6. Lactose 141.0 is
Die Bestandteile 1 bis 6 wurden zusammen vermischt, mit einem Gemisch aus Alkohol und Wasser granuliert, getrocknet und zu einer Tablette gepresst.
Eine Dosierung von zwei 4,5 mg Co-dergocrinmesylat 20 enthaltenden Kapseln A ( = 9 mg) wurde mit einer Dosierung von 4 konventionellen Tabletten B, welche 1 mg Co-
dergocrinmesylat in ( = 4 mg) enthielten, verglichen. Die niedrige Dosierung der Tablette wurde gewählt, damit erwartete Nebeneffekte durch die hohen Plasmakonzentrationsexplosionen der nicht kontrollierten Freisetzung aus den konventionellen Tabletten vermieden würden. Der Versuch bestand aus drei Behandlungen mit Zufallsanordnung der Probanden und wies ein markiertes Verteilungsmuster auf. Zehn gesunden männlichen Probanden wurden in nüchternem Zustand in zwei verschiedenen Behandlungen jeweils die Kapseln A und die Tabletten B verabreicht, wonach eine dritte Behandlung erfolgte mit Kapseltyp A der mit dem Frühstück eingenommen wurde. Den Probanden wurden in gewissen Zeitabständen bis 24 Stunden nach Einnahme der Dosierungen Blutproben entnommen. Die Co-dergocrinkonzentrationen, nach Einnahme der Kapseln A und der Tabletten B gemessen, wurden graphisch als korrespondierende Durchschnittskurven A 1 (ohne Nahrung), A 2 (mit Nahrung) und B (ohne Nahrung) (in Picogrammen/ml, Zeit/in Stunden) in Figur 1 dargestellt.
Aus den gemessenen Co-dergocrinkonzentrationen wurden die folgenden Parameter als arithmetische Durchschnittswerte berechnet.
Retardkapsel A Retardkapsel A Orale Tablette B mit Nahrung ohne Nahrung ohne Nahrung
AUC (Area under the curve, 0-24 Std.) 2066 2066 2042*
Scheitelwert (in Picogramm/ml) 172 162 511*
Zeit (in Stunden) 5.9 3.9 0.9
* Extrapoliert von 4 mg auf 9 mg
Die Extrapolation ist zulässig, da Co-dergocrinmesylat eine lineare Abhängigkeit der Plasmakonzentration im Dosierungsbereich von 0 bis 9 mg aufweist.
Die Retardkapsel A hat ungefähr eine gleiche Bioverfügbarkeit (AUC) wie Tablette B bei gleicher Dosierung, sowohl in nüchternem Zustand als auch mit Frühstück eingenommen. Verglichen mit der Tablette B hat die Retardkapsel A einen statistisch signifikant niedrigeren Scheitelwert. Auch wird der Scheitelwert bei Kapsel A später erreicht, (eine Verzögerung von weniger als 1 Stunde nach Einnahme auf bis 3.9 Stunden in nüchternem Zustand oder auf bis 5,9 Stunden bei einer Mahlzeit). Im allgemeinen ist jedoch das Profil mit Kapsel A in nüchternem Zustand etwa gleich als mit Kapsel A mit einer Mahlzeit verbunden, abgesehen von der Absorptionsverzögerung des Wirkstoffes bei einem gefüllten Magen (vermutlich durch eine Verzögerung der Magenleerung).
Kapsel A zeigt, ob in nüchternem Zustand des Probanden, ob bei einer Mahlzeit eine verzögerte Freisetzung des 35 Wirkstoffes, wobei, und das ist besonders bemerkenswert, kein signifikanter Verlust der Bioverfügbarkeit, verglichen mit den oralen Referenztabletten B festgestellt werden kann.
Nebeneffekte, wie Kopfschmerzen und gastrointestinale Störung waren vorübergehend und mild bis mässig in ihrer 40 Auswirkung. Einzeldosen von Retardkapseln A, eingenommen als 2 x 4,5 mg Retardkapseln A sind gefahrlos und werden gut vertragen.
BEISPIEL 11:
45 Das Co-dergocrin und Dihydroergotamin in den vorangehenden Beispielen können durch eine äquivalente Menge Epicryptin oder 9'-Thia-9,10-Dihydroergotamin ersetzt werden.
50
55
60
65
1 Blatt Zeichnungen

Claims (12)

  1. 667 592
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Eine Zusammensetzung für orale Darreichung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, gekennzeichnet durch
    — ein 9,10-Dihydroergotalkaloid als Wirkstoff
    — eine pharmazeutisch annehmbare hydrophile quellbare Substanz
    — ein pharmazeutisch annehmbares inertes fettiges Material.
  2. 2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Wirkstoff ein Peptidalkaloid ist.
  3. 3. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin die quellbare Substanz Hydroxypropyl-methylcellulose ist.
  4. 4. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin das fettige Material ein Fettsäureester ist.
  5. 5. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, welche 1 — 15 mg Ergotalkaloid pro einheitliche Dosierungsform enthält.
  6. 6. Eine Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, welche 2 bis 10 mg Co-dergocrin enthält.
  7. 7. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 5, welche 4 bis 15 mg Dihydroergotamin enthält.
  8. 8. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 6, worin das Gewichtsverhältnis von Co-dergocrin zur quellbaren Substanz von 1 : 10 bis 1 : 50 beträgt.
  9. 9. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 5 und 7, worin das Gewichtsverhältnis von Dihydroergotamin zur quellbaren Substanz von 1 : 4 bis
    1 : 20 beträgt.
  10. 10. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 6 und 8, worin das Gewichtsverhältnis von Co-dergocrin zum fettigen Material von 1 : 1 bis 1 : 10 beträgt.
  11. 11. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 5, 7 und 9, worin das Gewichtsverhältnis von Dihydroergotamin zum fettigen Material von 1 : 0,5 bis 1 : 2 beträgt.
  12. 12. Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, welche das 9,10-Dihydroergotalkaloid in einem fettigen Matrixgranulat eingeschlossen enthält und die Granulatpartikelchen mit der hydrophilen quellbaren Substanz umhüllt sind.
CH296/86A 1985-02-05 1986-01-27 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. CH667592A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858502889A GB8502889D0 (en) 1985-02-05 1985-02-05 Co-dergocrine compositions
GB858517604A GB8517604D0 (en) 1985-07-12 1985-07-12 Dihydroergotamine compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH667592A5 true CH667592A5 (de) 1988-10-31

Family

ID=26288767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH296/86A CH667592A5 (de) 1985-02-05 1986-01-27 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS61183225A (de)
KR (1) KR920010388B1 (de)
AU (1) AU597570B2 (de)
BE (1) BE904152A (de)
CA (1) CA1263087A (de)
CH (1) CH667592A5 (de)
CY (1) CY1604A (de)
DE (1) DE3602577A1 (de)
DK (1) DK167138B1 (de)
ES (1) ES8800040A1 (de)
FR (1) FR2576787B1 (de)
GB (1) GB2170407B (de)
GR (1) GR860310B (de)
HK (1) HK57191A (de)
HU (1) HU195729B (de)
IE (1) IE59293B1 (de)
IT (1) IT1191255B (de)
LU (1) LU86289A1 (de)
NL (1) NL8600161A (de)
NZ (1) NZ215020A (de)
PH (1) PH23384A (de)
PT (1) PT81954B (de)
SE (1) SE8600496L (de)
SG (1) SG56191G (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2610827B1 (fr) * 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
SI8710406B (sl) * 1987-03-11 1998-08-31 Lek Tablete s podaljšanim delovanjem na osnovi hidroksipropilmetilceluloze z veliko molsko maso in postopek za njihovo pripravo
US7771746B2 (en) 1999-12-03 2010-08-10 Polichem Sa Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof
EP1512403A1 (de) * 1999-12-03 2005-03-09 Polichem S.A. Arzneizusammensetzungen und Herstellungsverfahren von ergotalkaloidhaltigen Arzneizusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe und verbesserter Bioverfügbarkeit
US6696491B2 (en) 2000-05-12 2004-02-24 Meracol Corporation Limited Treating irritable bowel syndrome or disease
NZ504526A (en) * 2000-05-12 2003-05-30 Meracol Corp Ltd Treating herpes simplex symptoms using a mixture of cetyl myristate and cetyl palmitate
CA2408541C (en) * 2000-05-12 2009-07-28 Meracol Corporation Limited Treating eczema and/or psoriasis
US20030153620A1 (en) 2000-05-12 2003-08-14 Meakin Timothy David Treating eczema and/or psoriasis
WO2003026640A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Meracol Corporation Limited Treating food allergies and/or food intolerances
CN111297815B (zh) * 2020-04-29 2022-04-15 宝利化（南京）制药有限公司 一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3147187A (en) * 1962-09-10 1964-09-01 Don Hall Lab Sustained release pharmaceutical
CH630257A5 (en) * 1975-03-17 1982-06-15 Hoffmann La Roche Sustained release formulation
DE3124983A1 (de) * 1981-06-25 1983-01-20 Meditest Inst Fuer Medizinisch Arzneiformen zur oralen verabreichung
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
DE3303616A1 (de) * 1982-02-12 1983-08-25 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
GB2154874B (en) * 1984-02-29 1987-11-04 Sandoz Ltd Bromoscriptine compositions
GB8413795D0 (en) * 1984-05-30 1984-07-04 Sandoz Ltd Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB2170407A (en) 1986-08-06
FR2576787A1 (fr) 1986-08-08
CA1263087A (en) 1989-11-21
PT81954A (en) 1986-03-01
DK167138B1 (da) 1993-09-06
IT8647620A0 (it) 1986-02-05
JPS61183225A (ja) 1986-08-15
DK52086D0 (da) 1986-02-03
GR860310B (en) 1986-05-27
IE860291L (en) 1986-08-05
ES551635A0 (es) 1987-10-16
NL8600161A (nl) 1986-09-01
SE8600496L (sv) 1986-08-06
IT1191255B (it) 1988-02-24
HU195729B (en) 1988-07-28
BE904152A (fr) 1986-08-04
PH23384A (en) 1989-07-26
IE59293B1 (en) 1994-02-09
PT81954B (pt) 1988-07-01
ES8800040A1 (es) 1987-10-16
KR860006265A (ko) 1986-09-09
HK57191A (en) 1991-08-02
AU5294286A (en) 1986-08-14
DK52086A (da) 1986-08-06
KR920010388B1 (ko) 1992-11-27
HUT41984A (en) 1987-06-29
SG56191G (en) 1991-08-23
FR2576787B1 (fr) 1990-01-12
DE3602577A1 (de) 1986-08-28
LU86289A1 (fr) 1986-09-02
NZ215020A (en) 1989-07-27
GB2170407B (en) 1988-10-26
AU597570B2 (en) 1990-06-07
SE8600496D0 (sv) 1986-02-04
GB8602602D0 (en) 1986-03-12
CY1604A (en) 1992-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69623634T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung von l-dopa ethyl ester
DE3879080T2 (de) Pharmazeutische matrix mit verzoegerter freisetzung und verfahren.
EP0656776B1 (de) Mehrschichttabletten mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend sowohl naproxen als auch naproxen natriumsalz
DE69418252T2 (de) Stabilisierte, feste pharmazeutische Zubereitung, die Dextromethorphan Phenylpropanolamine und Coffein enthält
DE3719818C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung
EP0682945A2 (de) Orale Retard-Präparation
DE2224534B2 (de) Pharmazeutisches praeparat mit langsamer wirkstoffabgabe
DE4028906A1 (de) Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
DE69737373T2 (de) Östroprogestatives Antikonzeptionsmittel
DE3603564A1 (de) Pharmazeutische praeparate mit analgetrischer wirksamkeit, sowie deren herstellung und verwendung
CH667592A5 (de) 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3517820C2 (de)
DE3524003A1 (de) Arzneimittelgranulat mit verzoegerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu seiner herstellung
DE2732335A1 (de) Neue pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung
US5069911A (en) Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions
HU225779B1 (en) Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it
AT388101B (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur oralen verabreichung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
DE3505743C2 (de) Bromocriptin enthaltende Zusammensetzungen
DE19849737A1 (de) Kombinationsmittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
DE3632201C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung mit retardierter Freisetzung des Wirkstoffes
EP0315197A1 (de) Oral anzuwendende Arzneiform zur einmal täglichen Behandlung der Hypertonie mit Diltiazemhydrochlorid
DE2621906C2 (de)
DD249186A1 (de) Herstellungsverfahren einer neuen glibenclamid-arzneiform mit hoher bioverfuegbarkeit
DE3005029C2 (de) Antihypertensive pharmazeutische Zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased