AT501358A1 - Neue rutheniumkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung bei der bekämpfung von tumorerkrankungen - Google Patents
Neue rutheniumkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung bei der bekämpfung von tumorerkrankungen Download PDFInfo
- Publication number
- AT501358A1 AT501358A1 AT1822005A AT1822005A AT501358A1 AT 501358 A1 AT501358 A1 AT 501358A1 AT 1822005 A AT1822005 A AT 1822005A AT 1822005 A AT1822005 A AT 1822005A AT 501358 A1 AT501358 A1 AT 501358A1
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- iii
- substituted
- composition according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical class [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004285 fomepizole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N ruthenium(3+) Chemical compound [Ru+3] BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical class [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019891 RuCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCGGQPNTDOHBA-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ruthenium Chemical compound [Ru].CC#N CWCGGQPNTDOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHWKBXBXYNPCX-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=CC=C1 AEHWKBXBXYNPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Neue Rutheniumkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Tumorerkrankungen Die vorliegende Erfindung Verbindungen, die einen Ruthenium(lll)-Komplex koordiniert durch mindestens 4 heterocylische Liganden umfassen, deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen . Die mögliche Verwendbarkeit von Rutheniumkomplexen zur Behandlung von Krebserkrankungen wurde von M.J. Clarke, ACS Symp. Ser. 140 (1980) 157180 diskutiert. Komplexverbindungen des dreiwertigen Rutheniums mit Pyrazol und Imidazol wurden von F. Kralik et al., Collection Czeckoslov. Chem. Commun. 26 (1961) 1298 und von B. K. Keppler et al., Inorg. Chem., 26 (1987) 4366-4370 beschrieben. Femer wurden Ruthenium(lll)-Komplexe mit Indazol und Dimethylsulfoxid von B.K. Keppler et al., AnticancerRes., 9 (1989) 761-766, G. Mestroni et al., J. Am. Chem. Soc. 111 (1989) 7068-7071 und G. Mestroni et al., Inorg. Chem., 34 (1995), 4722-4734 untersucht. Die tumorhemmenden Eigenschaften von Ruthenium(lll)-Komplexen mit einem basischen Heterocyclus, wie Indazol, werden fe er in Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 9, S. 1551-1555, Met-Based Drugs 1994, 1 (2-3), S. 145-150, und J. Cancer Res. Clin. On[infinity]l. 1992, 118(3), S. 195-200, beschrieben. In der US-PS 4,843,069 werden Arzneimittel beschrieben, die Ruthenium(lll)Komplexe mit einem ein- oder mehrkernigen basischen Heterocyclus enthalten. Die WO97/36595 offenbart Ruthenium(lll)-Komplexe mit einem Alkalimetallkation oder mit Ammonium, die gut wasserlöslich und ebenfalls wirksam zur Behandlung von Krebserkrankungen sind. In der WO 02/059135 werden Zusammensetzungen aus einem Rutheniumkomplex-Natriumsalz und einem geladenen Heteroaromaten beschrieben, die eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Tumorerkrankungen aufweisen. Ruiz-Ramirez et al. (J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1973, 1770-1982) und ElHendawy (J. Chem. Soc. , Dalton Trans. 1989, 901-906) beschreiben Tetrapyridin-ruthenium(ll)-Komplexe, die jedoch keine Antitumorwirkung besitzen. Anderson et al. beschreibt die Kristallstruktur von trans[Ru(lll)(OH)2(im)4]trans[Ru(lll)Cl4(im)2] (Inorg. Chem. 1995, 34, 6065-6073). Pieper et al. beschreiben die einen mit vier Indazol-Liganden substituierten Ru(ll) Komplex, der in geringer Ausbeute als Reaktionsprodukt bei der \ Aufbewahrung von Hlnd [Ru(lll)lnd2CI ] in 2-Pyrrolidon isoliert werden konnte I (Z. Anorg. Allg. Chem. 2001 , 627, 261-265). In beiden Fällen konnten die Verbindungen jedoch nur in äusserst geringen Ausbeuten isoliert werden. Ein Charakterisierung des biologischen Verhaltens erfolgte nicht. Überraschend wurde gefunden, dass Aktivität von mit heterocyclischen Liganden zweifach oder dreifach koordinierten Rutheniumkomplexen durch Erhöhung der Koordinationszahl auf vier noch weiter gesteigert werden kann. Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Komplexverbindungen des Rutheniums bereitzustellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen besitzen. Gleichzeitig sollen die erfindungsgemässen Verbindungen synthetisch gut zugänglich sein. a* a Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Komplexverbindung der aligemeinen Formel (I) [Ru<i+>X<n'>[chi] Bz(H2O)p(OHJjP-"*^ [i-nx-qj/n G<[pi]'> worin G, ein geeignetes Gegenion, aber kein geladener Rutheniumkomplex ist B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3-, SO4<2">, HSO4<">, Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsuhstituiertes C^ - C6-Alkyl oder C2- C6Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist, mit der Massgabe, dass es sich, wenn X = Chlor und i = 2 ist, es sich bei dem basischen Heterocyclus B nicht um Indazol oder Pyridin handelt, und dass es sich, wenn X = Chlor, i = 3 und G = [H(ONO )2] ist, bei dem basischen Heterocyclus nicht um Pyridin handelt. Weiteriiin wird die Aufgabe gelöst durch eine Zusammensetzung (A), erhältlich durch Mischen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (II) [Ru<i+>X^x Bz(H2O)p(OH f<1>* [i-nx-q]/n G"<">(II) worin G ein geeignetes Gegenion ist B, ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2¯>, NO3<">, SO4<2>\ HSO4<">, Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta]-Alkyl oder C2- C6- Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1 oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist, mit einer Verbindung der Formel (III) MX' (III) worin M ein Alkalimetallkation oder Ammonium und X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3<¯>oder RCOO-, worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2- C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat oder Acetat ist. B in den Formeln (I) oder (II) kann Purin, Adenin, Guanin, Cytosin, Indazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazol, Triazol, Benzimidazol und/oder Triazin sein, die substituiejl sein können durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxyl, Amino, Halogen, CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C[iota]-C4-Alkylmercapto, Formyl-, C[iota]-C4-Alkoxycarbonyl, C[iota]-C4-Alkoxycarbonyl-O[iota]-C4-alkylen, Da-C[iota]-C4 alkyl-amino, Di-C C -alkylamino-C[iota]-C4-alkylen, Di-C[iota]-C4-alkylaminocarbonyl, DJ-C[iota]-C4-alkylaminocart)onyl-C[iota]-C4-alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl und Pyrrol-1-yl-C[iota]-C4alkylen oder einen Ring W Y R[iota]' worin -R1' Wasserstoff, Natrium, CrC4-Alkyl oder Phenyl ist, und -R2' Wasserstoff, C[iota]-C4-Alkyl, Amino, oder Phenyl ist, oder R1' und R2' zusammen eine Gruppe -(CH2)S- darstellen, worin s eine gerade Zahl von 4 bis 8 ist, -W ein Stickstoff oder CR3', worin R3' ein Wasserstoff, C[iota]-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, -Y Stickstoff oder CR4' ist, worin R4' ein Wasserstoff, C[iota]-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, und -Z Stickstoff oder CR5', worin R5' ein Wasserstoff, C[iota]-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, wobei der Ring über mindestens einen der Substituenten RV und R2' an den basischen Heterocyclus B oder B' gebunden ist. Mit der Massgabe, dass B<'>im in Verbindungen der Formel (I) nicht Indazol, Imidazol oder Pyrazol ist. Vorzugsweise ist wenigstens eine der Gruppen R3\ R4' oder R5" ein Wasserstoff. Bevorzugt ist der wenigstens eine Substitutent ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Diethylamino, Dimethylamino und Pyrrol-1-yl-methyl. In einer bevorzugten Ausführungsform kann B in den Formeln (I) oder (II) 1Methylimidazol, 4-Methylimidazol, 4-Methylpyrazol, 1-Natriumpyrazol, 1Phenyltetrazol oder 5-Phenyltetrazol sein, die substituiert sein können, vorzugsweise in der 4-Position, durch einen oder mehrere Substituenten, wie vorstehend definiert. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist B in den Formeln (I) oder (II), Indazol, Imidazol, Pyrazol, Benzimidazol oder Triazol, besonders bevorzugt Triazol. G kann ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3<">, SO<2">, HSO4<">, Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2- C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, sein. Weiterhin ist M in den Formel (III) bevorzugt Lithium, Natrium oder Kalium, insbesondere Natrium. In bevorzugten Ausführungsformen ist n für X und/oder G in den Formeln (I), (II) oder (lil) gleich 1. Besonders bevorzugt sind X und/oder G in den Formeln (I), (II) oder (III) ein Halogenid und ganz besonders bevorzugt sind X und/oder G Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (III) in der erfindungsgemässen Zusammensetzung (A) ist vorzugsweise ein Verhältnis zwischen 1 :2 und 1:30, besonders bevorzugt 1:5 und 1 :15, insbesondere 1:10. Die Verbindung der Formel (III) ist vorzugsweise Natriumchlorid. Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) oder der Zusammensetzung (A) kann in Form einer wässrigen Lösung vorliegen. Die Zusammensetzung (A) kann durch Verreiben einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) im Mörser oder in Mühlen, wie Luftstrahl- oder Kugelmühlen, erhalten werden. Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) [Ru<i+>X Bz(H2O)p(OH)J<M>"<Hat>[i-nx-qj7n G<n">(I) worin G, ein geeignetes Gegenion ist B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2>\ NO3<">, SO4<2">, HSO<">, Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<">, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta]-Alkyl oder C2- C6- Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1 oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist, # 8 oder eine Zusammensetzung (A) erhältlich durch Mischen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (II) [Ru<i+>X"-[chi]Bz(H2O)p(OH)q]<rHUH[upsilon]+>[i-nx-q]/n G<0->(II) worin G, ein geeignetes Gegenion ist B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3<">, SO4<2">, HSO4\ Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2- C6- Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist, mit einer Verbindung der Formel (III) MX' (III) worin M ein Alkalimetallkation oder Ammonium und X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3<¯>oder RCOO<">, worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta] -Alkyl oder C2- C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat oder Acetat ist, zur Behandlung von Tumorerkrankungen gelöst. Weiterhin wird die Aufgabe der voriiegenden Erfindung durch ein Verfahren gelöst, das die Verbindungen der Formel (I) zugänglich macht. Dabei wird eine Verbindung der Formel (IV) [Ru Xa Bb] d(BH)<+>(IV) wobei a 3 oder 4, b 2 oder 3 c 0 oder -1 d 0 oder 1 ist mit einem Überschuss des basischen Heterocyclus B in einem protischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzt. Das Verhältnis zwischen (IV) und dem basischen Heterocyclus beträgt 1:1.1 bis 1:10, vorzugsweise 1:1.1 bis 1:5 und ganz bevorzug 1:1.5. X und B in der allgemeinen Formel (IV) sind wie oben definiert, vorzugsweise ist X ein Halogenid, ganz besonders bevorzugt ist X Chlor. B ist vorzugsweise, Adenin, Guanin, Cytosin, Indazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Benzimidazol, Pyridazin, Pyrrol, Tetrazol, und/oder Triazin, besonders bevorzugt ist B Indazol, Imidazol, Pyrazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Benzimidazol, Triazol, Tetrazol, und/oder Triazin. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol Toluol, oder auch Gemische davon in Frage. Vorzugsweise wird Ethanol im Gemisch mit Wasser verwendet. Sofern in diesem Reaktionsschritt der korrespondierende neutrale Ruthenium(ll)-Komplex isoliert wird, so kann dieser gegebenenfalls durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie z.B. H2O2in den kationischen Ruthenium(lll)-Komplex überführt werden. In einigen Fällen kann es auch vorteilhaft sein einen mit geeigneten substituierbaren Gruppen versehenen Ruthenium(lll)-Komplex mit einem Überschuss des gewünschten heterocyclischen Liganden umzusetzen. Als Abgangsgruppe kommt beispielsweise Ethylphenylsulfid, das vorzugsweise den Ruthenium(lll)-Komplex in dreifacher Koordination umgibt. Auch die Verwendung einer mit koordinierenden Lösungsmitteln wie DMSO oder Acetonitril komplexierten Rutheniumverbindung ist möglich. Auch der Verzicht auf ein Lösungsmittel, z.B. die Synthese in geschmolzenem Liganden, kann sinnvoll sein. Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder die Zusammensetzung A enthält. Die Verbindungen der Formel (I) sowie die Zusammensetzungen (A) können weiterhin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden. Im folgenden wird das erfindungsgemasse Arzneimittel genauer beschrieben. Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äusserliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion. Die Arzneimittelzubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemässe Zusammensetzung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthalten die Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung. Der Wirkstoff kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein. Unter "Einheitsdosis" im Sinne der voriiegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitedosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe. Die erfindungsgemässen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten. Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittelzubereitungen sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmässig erweisen, die Arzneimittelzubereitungen nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen. Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen. Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus der erfindungsgemässen Zusammensetzung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen. Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süssungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten. ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süssungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien. In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemässe Zusammensetzung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süssu[pi]gsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen entharten. Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süssungs- und Geschmacksmittel enthalten. Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süssungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten. Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen. Als Lösemittel zur Infusion kann jede geeignete Lösung eingesetzt werden. Bevorzugt sind Wasser und Haemaccel<(R)>. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung (A) umfasst das Mischen einer Komplexverbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III). Dabei wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) z.B. im Mörser oder in Kugelmühlen verrieben. Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Beispiel 1 Dichlorotetraindazolruthenium(ll) (KP1410) <EMI ID=15.1> <EMI ID=15.2> <EMI ID=15.3> M = 644.55, RuCI2N8C28H24Durchführung: (Hind)[RuCI4ind2] (0.7 g) und Indazol (0.2 g) werden in einem Gemisch aus Ethanol Wasser 70:30 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Dabei verfärbt sich die anfangs hellrote Lösung zunächst dunkelrot dann, nach ca. 3 h grün. Nach 4 h kann ein hellgrüner Niederschlag beobachtet werden, der aus heissen Lösung wird abfiltriert. Dieser wird anschliessend mit Wasser gewaschen und im Exikator über Silicagel getrocknet. AW: 0,31 g (61 % d. Theorie) nmr: 12.6 ppm (s), 8.6 ppm (s), 7.6 ppm (d), 7.5 ppm (t), 7.0 ppm (t) ANTR 287 in DMSO ESI-MS: m/z: 644 [RuCI2(ind)4]<+> Elementaranalvse: C H N Cl 52.18 3.75 17.39 11.00 Berechnet 52.46 3.59 17.17 10.92 Gefunden <EMI ID=16.3> Dichlorot[theta]traindazolruthenium(lll)chlorid (KP1411 ) <EMI ID=16.1> / r C[lambda]<'> / <EMI ID=16.2> M=680.00, RuCI3N8C28H2 Durchführung: Zu einer Lösung von [RuCl2(ind)4] (0.2 g) und Indazol (0.06 g) in 1 N HCI (20 ml) und Methanol (400 ml) wird Wasserstoffperoxid (20 ml) zugegeben. Die Lösung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt, wobei sie sich von hellgrün auf dunkelrot verfärbt. Die Lösung wird abfiltriert und dann am Rotavapor eingeengt bis ein schwarzer Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert und dann mit Wasser (100 ml) gewaschen und im Exikator über Silikagel getrocknet. AW: 0.18 g (85.2 % d. Th.) NMR: 5.6 ppm, 4.7 ppm, 0.2 ppm, -2.6 ppm, -3.0 ppm, -26.8 ppm ESI-MS: mlz: 644 [RuCI2(ind)4]<+>Elementaranalvse: c H N Cl 49.46 3.56 16.48 15.64 Berechnet 49.35 4.01 16.73 15.16 Gefunden <EMI ID=16.4> Beispiel 2 Synthese von Dichlorotetrapyrazolruthenium(lll)chlorid (KP1418) er <EMI ID=17.1> NH y \_ RuClaC^H^N[beta], M=479.76 Durchführung: Hpz[RuCUpz2] (4.0 g) und Pyrazol (1.2 g) in Ethanol/Wasser 70:30 (150 ml) (gelbe Lösung mit rotem Bodenkörper) werden am Rückfluss 7 Stunden gekocht. Die Lösung wird innerhalb einer Stunde rot, der Bodenkörper löst sich vollständig. Danach wird die Lösung auskühlen gelassen und am Rotavapor auf wenige ml eingeeingt. Über Nacht in den Kühlschrank bilden sich weinrote Nadeln. Diese werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Exikator über Silicagel getrocknet. AW: 3.6 g (84.5 d.Th.) Ansatz(zur Reinigung): 3.0 g [RuCI2py4]CI (6.3 mmol) 0.8 g Pyrazol (11.8 mmol) 300 ml Ethanol/Wasser dest. (70:30) Der Niederschlag [RuCI2pz4]CI (3.0 g) und Pyrazol (0.8 g) werden zur Reinigung des Produkte weitere 3 Stunden in 300 ml Ethanol/Wasser 70:30 (300 ml) am Rückfluss gekocht, auf RT abgekühlt, dann am Rotavapor eingeengt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Die roten Mikrokristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen und im Exikator über Silicagel getrocknet. AW: 2.9 g (96 % d. Th.) 1H NMR: 6.5 ppm, -2.5 ppm, -20.1 ppm, -23.7 ppm ESI-MS: mir. AAA [RuCl^py) C H N Cl 30.04 3.36 23.36 22.17 berechnet 30.29 3.31 23.05 21.99 gefunden <EMI ID=18.3> Beispiel 3 Dichlorotetrabenzimidazolrutheniumdll.chlorid (KP 1470) <EMI ID=18.1> <EMI ID=18.1> L V <EMI ID=18.2> M=680.00, RuCI3N8C28H24 Ansatz: 0.1257 g HbenzIRuCUbenzJ (0.2 mmol) benz= Benzimidazol 0.0393 g Benzimidazol (0.3 mmol) 50 ml Ethanol /Wasser (70:30) Durchführung: Hbenz[RuCI4benz2] (0.13 g) und Benzimidazol (0.04 g) in Ethanol / Wasser 70:30 (50 ml) werden am Rückfluss 4 Stunden gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird am Rotavapor eingeengt, abfiltriert und zuerst aus Essigester und danach aus Aceton umkristallisiert. Man erhält ein oranges Pulver. Dieses wird bei 200 [deg.]C unter Argon getrocknet. AW: 0.1430 (61.9 % d. Th.) ESI-MS: lz: 644 [RuCI2(benz)4]<+> <><1>H NMR: 4.4 ppm, 0.7 ppm, 0.5 ppm, 0.2 ppm, -21.4 ppm, -23.8 ppm Elementaranalyse: C H N Cl 49.48 3.55 16.47 15.63 berechnet 49.40 3..31 16.19 15.41 gefunden <EMI ID=19.3> Beispiel 4 Dichlorotetraimidazolruthenium(lll)chlorid (KP1471) I <EMI ID=19.1> <EMI ID=19.2> cr O nn RuCI3N[beta]C[iota]2H[iota][beta], M= 479.76 Ansatz: 2.0 g [RuCWCHaCH^S-Phfe] 2.0 g Imidazol 125mlToluol 20 ml Ethanol Durchführung: Zu der frisch hergestellten [RuCI3(CH3CH2-S-Ph)3] (2.0 g) in Toluol (125 ml) wird eine Lösung von Imidazol (2.0 g) in Ethanol (20 ml) zugegeben. Die Mischung wird dann am Rückfluss eine halbe Stunde gekocht. Der schwarze Niederschlag wird abfiitriert, 3 mal mit heissem Chloroform (3 x 25 ml) digeriert und kurz im Ultraschallbad gestellt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und im Exikator über Silicagel getrocknet. AW= 1.4 g (94 % d. Th.) Reinigung: Das Rohprodukt wird in Methanol (40 ml) suspendiert. Der graue nicht lösliche Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Zu dem Filtrat wird Diethylether zugefügt bis eine Trübung auftritt. Der grüne Niederschlag wird abfiitriert. Das Filtrat am Rotavapor eingeengt. Es entsteht ein roter Niederschlag. Der Vorgang wird noch einmal wiederholt. Besonders sauber wird die Substanz, wenn man sie in Methanol löst und Ether langsam eindiffundieren lässt. AW 0.66 g ESI-MS: mlz: 443.9 [RuCI2(im)4]<+> <1>H NMR: 2.86 ppm, -1.34 ppm, -7.36 ppm, -17.28 ppm Beispiel 5: Dichlorotetratriazolruthenium(lll)chlorid (KP 1484) mer-[RuCI3(Htrz)3][Eta]2O (0.20 g, 0.46 mmol) wurde geschmolzenem 1H,2,4triazole (0.70 g, 10.14 mmol) zugefügt, und die Reaktion für 45 min auf 130[deg.]C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die feste Reaktionsmischung vom überschüssigen 1 ,2,4-Triazol durch mehrmaliges suspendieren in Ethanol (5 ml) befreit. Der Komplex wurde mit Ethanol, Diethylether gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 0.09 g, 40%. Anstatt mer-[RuCI3(Htrz)3] H2O kann auch (DMSO)2H[RuCI4(DMSO)2] oder (Et4N)[frans-Ru'"Cl (MeCN)2] als Edukt verwendet werden. ESI-MS(+ve), m/z: AAS [RuCI2(Htrz)4f; 379 [RuCI2(Htrz)3f ; 310 [RuCI2(Htrz)2]<+>. IR spectrum in KBr, selected bands, cm<-1>: 3118 s, 1523 vs, 1503 vs, 1416 vs, 1303 vs, 1153 vs, 1053 vs, 970 vs, 769 vs, br, 626 vs. UV-vis (MeOH), nax, nm ([epsilon], mM<"1>cm<"1>): 400 (2.77). Elementaranalyse berechnet für C8H12N[iota]2CI3Ru (Mr= 483.69 g/mol): C, 19.87; H, 2.50; N, 34.75; Cl, 21.99. Gefunden: C, 19.85; H, 2.51; N, 34.58; Cl, 21.59. Beispiel 6: Biologische Aktivität Bei der zytotoxischen Testung in der Zellkultur zeigte der Tetraindazolkoordinierte Ruthenium(lll)-Komp!ex KP1411 in beiden Tumorzellinien (CH1: humanes Ovarialkarzinom, SW480: humanes Adenokarzinoma des Kolon) gegenüber der zweifach mit Indazol substituierten Stammverbindung KP1019 ((Hind)[RuCUind2]) eine um zwei Zehnerpotenzen höhere Aktivität. Die Ergebnisse sind in Figur 1 zusammengefasst.
Claims (14)
1. (geändert) Eine Verbindung der Formel (I)
[Ru<i+>X% Bz(H20)p(OH)q<n[chi]>-<ql+>[i-nx-q]/n G"<">(I)
worin
G, ein geeignetes Gegenion ist aber kein geladener Rutheniumkomplex ist B 1-Methylimidazol, 4-Methylimidazol, 4-Methylpyrazol, 1-Natrium[rho]yrazol, 1Phenyltetrazol, 5-Phenyltetrazol, Indazol, Imidazol, Pyrazol, Benzimidazol oder Triazol,2.
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3 , NO3<">, SO4 , H<0>O4 , Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<">, oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta]-Alkyl oder C2- C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
z = 4 oder 5, x - 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1oder2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q <= i ist,
mit der Massgabe, dass es sich, wenn X Chlor und i = 2 ist, es sich bei dem basischen Heterocyclus B nicht um Indazol handelt.
1. Eine Verbindung der Formel (I)
[Ru<i+>X"-[chi]Bz(H2O)p(OH)q]<[iota][mu]nx>^<+>[i-nx-qj/n G<n'>(I)
worin
G, ein geeignetes Gegenion ist aber kein geladener Rutheniumkomplex ist B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3<">, SO4<2">, HSO4<">, Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<_>, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2- CeAlkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1 oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + g = 6 und nx + q < i ist,
mit der Massgabe, dass es sich, wenn X Chlor und i = 2 ist, es sich bei dem basischen Heterocyclus B nicht um Indazol oder Pyridin handelt und dass es sich, wenn X Chlor, i = 3 und G = [H(ON[theta]2)i] ist, bei dem basischen Heterocyclus nicht um Pyridin handelt.
2. (Geändert) Zusammensetzung (A), bestehend aus einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (II)
[Ru<i+>X<n>-XBz(H20)p(OH)q<n[chi]>-<<,1+>[i-nx-q]/n G"- (II)
worin
G ein geeignetes Gegenion ist
B, ein ein- oder mehrkemiger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3 , N03<">, S04, HSO4 l
Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HC03<_>, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta]-Alkyl oder C2- C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,zs 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1oder2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q <= i ist, und einer Verbindung der Formel (III)
MX'
(III)
NACHGEREICHT
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium und
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HC03<">oder RCOO<">, worin R Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta] -Alkyl oder C2- C[beta] -
Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, Phosphat, Sulfat oder Acetat ist.
2. Zusammensetzung (A), erhältlich durch Mischen einer
Komplexverbindung der allgemeinen Formel (II)
[Ru* X\ Bz(H2O)p(OHJqf(TM)" [i-nx-q]/n G"<">(II)
worin
G ein geeignetes Gegenion ist
B, ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3<">, SO4<2">, HSO4<">,
Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<">, oder RCOO<">, worin
R ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C6-Alkyl oder C2- C6-
Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, z = 4 oder 5, x = 1 oder 2 i = 2 oder 3 n = 1 oder 2 p, q = 0, 1oder 2 p + q <= 2 und x + z + p + q = 6 und nx + q < i ist,
mit einer Verbindung der Formel (III)
MX' (III)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium und
X' ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3<">oder RCOO<">, worin R
Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Ci - C[beta] -Alkyl oder C2- C[beta] -Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
Phosphat, Sulfat oder Acetat ist.
3. (Geändert) Verbindung nach Anspruch 1, worin B in der Formel (I) Indazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Benzimidazol oder Tetrazol, ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 , worin B in der Formel (I) Indazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Benzimidazol oder Tetrazol, sind.
4. (Geändert) Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin B in der Formel (II) Pyrazol, Triazol, Benzimidazol, Tetrazol, Imidazol oder Indazol ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin B in der Formel (I) Pyrazol, Triazol, Benzimidazol, Tetrazol, Imidazol oder Indazol sind.
5. (Geändert) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, worin G in der Formel (I) Chlor oder Brom ist.
5. Verbindung oder Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin G in den Formeln (I) oder (II) Chlor oder Brom ist.
6. (neu) Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 oder 4, worin G in der Formel (II) Chlor oder Brom ist.
6. Verbindung oder Zusammensetzung nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 5, worin X in der Formel (I) oder (II) Chlor oder Brom ist.
7. (neu, ursprünglich Anspruch 6) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 , 3 oder 5, worin X in der Formel (I) Chlor oder Brom ist.
7. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (III) zwischen 1 :2 und 1 :30 liegt.
8. (neu) Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2, 4 oder 6, worin X in der Formel (II) Chlor oder Brom ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (III) zwischen 1:5 und 1:15 liegt.
9. (neu, ursprünglich Anspruch 7) Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 oder 8 wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (III) zwischen 1 :2 und 1 :30 liegt.
9. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, wobei die Verbindung der Formel (I) Dichlorotetrapyrazolruthenium(lll)chlorid ist.
10. (neu, ursprünglich Anspruch 8) Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (III) zwischen 1:5 und 1:15 liegt.
10. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, wobei die Verbindung der Formel (I)
Dichlorotetrabenzimidazolruthenium(lll)chlorid ist.
11. (neu, ursprünglich Anspruch 9) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 , 3, 5 oder 7, wobei die Verbindung der Formel (I) Dichlorot[theta]tra[rho]yrazolruthenium(lll)chlorid ist.
11. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, wobei die Verbindung der Formel (I) Dichlorotetra(1 ,2,4)triazolruthenium(lll)chlorid ist.
12. (neu, ursprünglich Anspruch 10) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 , 3, 5 oder 7, wobei die Verbindung der Formel (I) Dichlorotetrabenzimidazolruthenium(lll)chlorid ist.
12. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, wobei die Verbindung der Fo[pi]nel (I) Dichlorotetraindazolruthenium(lll)chlorid ist.
>*
25
13. (neu, ursprünglich Anspruch 11) Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 oder 7, wobei die Verbindung der Formel (I) Dichlorotetra(1 ,2,4)triazolruthenium(lll)chlorid ist.
13. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, wobei die Verbindung der Formel (I) Dichlorotetraimidazolruthenium(lll)chlorid ist.
14. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2, 4 bis 8 wobei die Verbindung der Formel (II)
Dichlorotetraindazolruthenium(lll)chlorid ist.
15. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2, 4 bis 8 wobei die Verbindung der Formel (II)
Dichlorotetraimidazoloiruthenium(lli)chlorid ist.
16. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2, 4 bis 8, wobei die Verbindung der Formel (II) Dichlorotetrapyrazolruthenium(lll)chlorid ist.
17. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2, 4 bis 8, wobei die Verbindung der Formel (II) Dichlorotetrabenzimidazolruthenium(lll)chlorid ist.
18. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2, 4 bis 8, wobei die Verbindung der Formel (II) Dichlorotetra(1 ,2,4)triazolruthenium(lll)chlorid ist.
19. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2, 4 bis 8, und 14 bis 18, wobei die Verbindung der Formel (III) Natriumchlorid ist.
20. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2, 4 bis 8 und 14 bis 19 in Form einer wässrigen Lösung.
21. Arzneimittel, enthaftend eine Venbindung oder eine Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 20.
22. Verwendung einer Verbindung oder einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 9 bis 11 , wobei ein Rutheniumkomplex der Formel (IV)
[Ru<m>XaBb]<c>d(BH)<+>
(IV) wobei a 3 oder 4, b 2 oder 3, c 0 oder -1 , d 0 oder 1 ist,
und
B, ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, ein Alkyl-arylsulfid, DMSO oder Acetonitril, X ein Halogenid, Pseudohalogenid, CO3<2">, NO3<">, SO4<2">, HSO4<">,
Hydrogenphosphat, Tartrat, Malonat, Oxalat, HCO3<¯>, oder RCOO<">, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1- C6-Alkyl oder C2- C6Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
mit einem Überschuss an basischem heterocyclischen Liganden B in einem protischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 24, wobei die Umsetzung in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser erfolgt.
25. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 8 und 14 bis 20, wobei eine
Komplexverbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) vermischt wird.
Neue Patentansprüche
14. (neu, ursprünglich Anspruch 12) Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 oder 7, wobei die Verbindung der Formel (I) Dichlorotetraindazolruthenium(lll)chlorid ist.
NACHGEREICHT
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
NACHGEREICHT
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1822005A AT501358A1 (de) | 2005-02-04 | 2005-02-04 | Neue rutheniumkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung bei der bekämpfung von tumorerkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1822005A AT501358A1 (de) | 2005-02-04 | 2005-02-04 | Neue rutheniumkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung bei der bekämpfung von tumorerkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT501358A1 true AT501358A1 (de) | 2006-08-15 |
Family
ID=36763340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT1822005A AT501358A1 (de) | 2005-02-04 | 2005-02-04 | Neue rutheniumkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung bei der bekämpfung von tumorerkrankungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT501358A1 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000267215A (ja) * | 1999-03-12 | 2000-09-29 | Konica Corp | ハロゲン化銀粒子 |
-
2005
- 2005-02-04 AT AT1822005A patent/AT501358A1/de not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000267215A (ja) * | 1999-03-12 | 2000-09-29 | Konica Corp | ハロゲン化銀粒子 |
Non-Patent Citations (24)
| Title |
|---|
| Akasheh T.S. et al: Inorganica Chimica Acta, 141, 1988, 125-130 * |
| Bandeira M.C.E. et al: Journal of Solid State Electrochemistry, 3(4), 1999, 210-214 * |
| Bandeira M.C.E. et al: Journal of Solid State Electrochemistry, 8(4), 2004, 244-251 * |
| Beirith A. et al: European Journal of Pharmacology, 369(3), 1999, 289-297 * |
| Bellucci C. et al: Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications C57(9), 2001, 1039-1040 * |
| Bottomley F. et al: Journal of the chemical Society, Dalton Transactions: Inorganic Chemistry, 10, 1982, 1933-1937 * |
| Burrell A.K. et al: Inorganica Chimica Acta, 313, 2001 ,71-76 * |
| Carlucci L. et al: Angewandte Chemie, International Edition, 41(11), 2002, 1907-1911 * |
| Chen J. et al: Acta Crystallographica, section E: Structure Reports Online, E58(10), 2002, m588-m589 * |
| Coe B.J. et al: Inorganic Chemistry, 34(14), 1995,3600-9 * |
| Crectzynski-Pasa T.B. et al: Journal of Inorganic Biochemistry, 86, 2001, 587-594 * |
| Desjardins P. et al: Inorganic Chemistry, 38(25), 1999, 5901-590 * |
| Elsegood M.R.J. et al: Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications, C51(1), 1995, 40-2 * |
| Heath G.A. et al: Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions: Inorganic Chemistry, 12, 1982, 2429-2432 * |
| Lewis J. et al: J. Chem. Soc., (a), 1967, 1366-1370 * |
| Nagao H. et al: Inorganic Chemistry, 29(9), 1990, 1693-700, * |
| Paul B.C. et al: Inorganica Chimica Acta, 179(1), 1991, 17-23 * |
| Paula M.M.S. et al: J. Coord. Chem., 46(4), 1999, 491-504 * |
| Paula M.M.S. et al: Journal of Coordination Chemistry, 40(1-2), 1996, 71-82 * |
| Raichhart D.W. et al: Inorganic Chemistry, 11(5), 1972, 999-1002 * |
| Sarma U.C. et al: Polyhedron, 7(24), 1988, 2627-2633 * |
| Seifritz I. et al: Journal of Inorganic Biochemistry, 76(3-4), 1999, 153-163 * |
| Soucek J. et al: "Collection Chechoslov. Chem. Commun., 27, 1962, 1645-50 * |
| Soucek J. et al: Collection Czechoslov. Chem. Commun., 26, 1961, 1931-1940 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0191096B1 (de) | Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen | |
| EP1353932A1 (de) | Zusammensetzungen, enthaltend einen ruthenium(iii)-komplex und einen heterocyclus | |
| DE69014619T2 (de) | Ruthenium(iii)-komplexe als antineoplastische mittel. | |
| EP0202673B1 (de) | Cytostatisch wirksame Titanocen-Komplexe | |
| EP0835112B1 (de) | Arzneimittelzubereitungen enthaltend tumorhemmend wirkende ruthenium(iii)-komplexe | |
| EP1419166A2 (de) | Platin(ii)-und platin(iv)-komplexe und ihre verwendung | |
| EP1984005B1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von melanomen | |
| DE69722214T2 (de) | Salze von anionischen komplexen ru(iii), als antimetastatische und antineoplastische mittel | |
| DE10138561B4 (de) | Tumorhemmende Cerverbindungen sowie deren Verwendung | |
| WO2002074304A2 (de) | Zusammensetzung, enthaltend einen gallium(iii)-komplex und ein therapeutisch wirksames zytostatikum | |
| DE19510229A1 (de) | Antimikrobiell und antineoplastisch wirkende Bismutverbindungen mit Tropolon-, Thiosemicarbazon- und Dithiocarbazonsäureesterverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3322033A1 (de) | Neue metallkomplexe von heterocyclen | |
| WO1986000804A1 (fr) | Compositions de ruthenium a effet inhibiteur de tumeurs | |
| EP1414830B1 (de) | Tumorhemmende lanthanverbindungen | |
| EP0324477B1 (de) | Cytostatisch wirksame Titanocen-Derivate und diese Enthaltende Arzneimittel | |
| EP1517911A1 (de) | Tumorhemmende platin(ii)-oxalato-komplexe | |
| DE60207242T2 (de) | Neue anionische und neutrale komplexe von ruthenium (ii) mit stickstoffmonoxid | |
| AT503733A1 (de) | Halbsandwich ruthenium(ii)- und osmium(ii) komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung bei der bekämpfung von tumorerkrankungen | |
| DE2833067A1 (de) | Pyranochromonderivate und antiallergika, welche diese enthalten | |
| DE19701692A1 (de) | Antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE10260618B4 (de) | Tumorhemmende annellierte Azepinonderivate | |
| DE60004826T2 (de) | Dimere ruthenium komplexe für antimetastatische und antineoplastische arzneimittel | |
| WO2002076993A1 (de) | Tumorhemmende siliciumverbindungen | |
| WO2002081484A1 (de) | Tumorhemmende galliumverbindungen | |
| EP0171401A1 (de) | Antineoplastisch wirkende platin-kronenether-komplexe und diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REJ | Rejection |
Effective date: 20160515 |