AT6311U1

AT6311U1 - Pharmazeutische zusammensetzung mit magensaftresistentem überzug und methode zur herstellung

Info

Publication number: AT6311U1
Application number: AT0043402U
Authority: AT
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2003-08-25
Also published as: HU226491B1; KR100484299B1; LV12602A; CY1119543T1; CZ20004362A3; CA2332922A1; CA2332922C; CO5070679A1; RO121674B1; ATE311859T1; LT4843B; EP1079809A4; JP2006022115A; TNSN99097A1; PL193294B1; PL344259A1; DE69832731D1; US20010005716A1; BG105061A; NZ508194A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein magensaftresistent überzogenes Arzeimittel mit hoher Arzneistoffbeladung, das ein säurelabiles Medikament, welches gegenüber einer Umgebung mit niedrigem pH von weniger als 3 empfindlich ist, wie z.B. ddl, umfasst, wobei die Zusammensetzung auch in Form von Kügelchen oder Tabletten vorliegt und einen magensaftresistenten Überzug, ein Methacrylsäure Copolymer, und einen Weichmacher beinhaltet, jedoch keine Unterschicht erfordert; wobei die Kügelchen auch einen Antihaftüberzug aufweisen. Die sogenannten Kügelchen besitzen bei einem pH von weniger als 3 hervorragende Zerfallsbeständigkeit, besitzen jedoch bei einem pH von über 4,5 hervorragende Arzneistoff-Freisetzungseigenschaften.

Description

Kurze Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft ein magensaftresistent überzogenes Arzneimittel mit hoher Arzneistoffbeladung, das ein säurelabiles Medikament, welches gegenüber einer Umgebung mit niedrigem pH von weniger als 3 empfindlich ist, wie z.B. ddl, umfasst, wobei die Zusammensetzung auch in Form von Kügelchen oder Tabletten vorliegt und einen magensaftresistenten Überzug, wie z. B. Eudragit L-30-D 55, und einen Weichmacher beinhaltet, jedoch keine Unterschicht erfordert ; die Kügelchen auch einen Antihaftüberzug aufweisen. Die sogenannten Kügelchen besitzen bei einem pH von weniger als 3 hervorragende Zerfallsbeständigkeit, besitzen jedoch bei einem pH von über 4,5 hervorragende Arzneistoff-Freisetzungseigenschaften. Ein neues Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels wird ebenfalls offenbart.

Hintergrund der Erfindung Magensaftresistente Überzüge werden seit vielen Jahren verwendet, um die Freisetzung des Arzneistoffes aus oral einnehmbaren Dosierungsformen zu hemmen. Je nach Zusammensetzung und/oder Dicke sind die magensaftresistenten Überzüge über erforderliche Zeiträume hinweg gegenüber Magensäure resistent, bevor sie zu zerfallen beginnen und die langsame Freisetzung des Arzneistoffes in den unteren Magen oder den oberen Teil des Dünndarms erlauben. Beispiele für einige magensaftresistente Überzüge sind in US-A-5,225,202 offenbart, das durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit hierin aufgenommen wird.

Wie in US-A-5,225,202 erläutert, sind einige Beispiele für bisher verwendete Überzüge Bienenwachs und Glycerylmonostearat; Bienenwachs, Schellack und Cellulose ; und Cetylalkohol, Mastix und Schellack, sowie Schellack und Stearinsäure (US-A-2,809,918) ; Polyvinylacetat und Ethylcellulose (US-A-3,835,221) ; und neutrales Copolymer von Polymethacrylsäureestern (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart et al., Pharm.

Tech., S. 64-71, April 1984); Copolymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragite), oder ein neutrales Copolymer von

Polymethacrylsäureestern, die metallische Stearate enthalten (Mehta et al., US-A-4,728,512 und 4,794,001).

Die meisten magensaftresistenten Überzugspolymere beginnen bei pH 5,5 und darüber löslich zu werden, wobei maximale Löslichkeitsraten bei pH-Werten von über 6,5 erzielt werden.

Zahlreiche magensaftresistent überzogene Arzneimittel und/oder Arzneimittel mit verlängerter Freisetzung und die Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen sind im Stand der Technik offenbart. Obwohl aus einigen dieser bisher offenbarten Zusammensetzungen kleine Kügelchen oder Pellets gebildet werden, umfassen sie zusätzlich zu den Medikamenten oft zahlreiche weitere Bestandteile, wie z. B. Füllstoffe, Puffer, Bindemittel und Netzmittel, die alle das Volumen der Zusammensetzung erhöhen und die Menge an wirksamem Medikament, die in der Zusammensetzung enthalten sein kann, verringern. Die Verfahren zur Herstellung dieser vorstehenden Arzneimittel erfordern mehrere zeitaufwendige Schritte einschliesslich Schritten der Bildung von Unter- und Aussenschichten.

Des weiteren sind viele dieser Arzneimittel zur Verabreichung in den unteren Magendarmtrakt, d. h. in den Kolon, und nicht in den Oberdarm, d. h. den Zwölffingerdarm des Dünndarms, bestimmt.

US-A-5,225,202 offenbart magensaftresistent überzogene Arzneimittel unter Verwendung eines neutralisierten Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-Polymer(HPMCP)-Überzugs.

Die offenbarten Arzneimittel umfassen einen säurelabilen Medikamentenkern, ein Sprengmittel, einen oder mehrere Puffer, um zusätzlichen Schutz im Magen zu dem magensaftresistenten Überzug zu gewähren, sowie den magensaftresistenten Überzug und einen Weichmacher. Das Arzneimittel kann auch einen oder mehrere Lactose-, Zucker- oder Stärke-Füllstoffe beinhalten. Gemäss der in dieser Druckschrift offenbarten Erfindung wird, wenn der Kern einen Arzneistoff beinhaltet, der mit der magensaftresistenten Überzugsschicht inkompatibel ist, eine zusätzliche Unterschicht verwendet, die als physikalische Sperrschicht zwischen dem Kern und der äusseren magensaftresistenten Überzugsschicht dient, um eine Wechselwirkung des säurelabilen Arzneistoffes und des sauren magensaftresistenten Überzugs zu verhindern.

Der Auflösungsprozess des magensaftresistenten HPMCP-Überzugs beginnt bei pH 5,0. Das Verfahren zur Herstellung

dieses Arzneimittels erfordert zahlreiche Beschichtungsschritte, um die Unterschicht und danach den magensaftresistenten Überzug aufzubringen.

US-A-5,026,560 offenbart ein Arzneimittel und ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels, wobei das Arzneimittel einen Nonpareilkern umfasst, der durch Überziehen von Saccharose mit Maisstärke, Besprühen des Kerns mit wässrigem Bindemittel in einer Lösung von Wasser oder Ethanol und mit einem Sprühpulver, das einen Arzneistoff und eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose enthält, gefolgt vom Aufbringen eines magensaftresistenten Überzugs hergestellt wird.

US-A-4,524,060 nennt ein Arzneimittel mit langsamer Freisetzung, welches eine Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Behandlung hypertonischer Patienten bereitstellt und ein Gemisch von pulverisiertem Indoramin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem Wasser kanalisierenden Mittel, einem Netzmittel, einem Sprengmittel umfasst, wobei das Gemisch in Form eines nicht-komprimierten Pellets vorliegt und einen magensaftresistenten Überzug oder einen Überzug mit verlängerter Freisetzung aufweist, der gegenüber Magendarmsäften durchlässig ist.

US-A-5,536,507 betrifft ein Arzneimittel mit einem Überzug mit verzögerter Freisetzung oder magensaftresistenten Überzügen, wobei der Wirkstoff in der Zusammensetzung eine wesentliche Menge des Arzneistoffes an einem Punkt nahe dem Eingang zum oder im Dickdarm und bei einem pH von etwa 6,4 bis 7,0 freisetzen soll.

Arzneimittel, die ein Medikament beinhalten, das in einer sauren Umgebung, wie z. B. dem Magen, instabil ist und das nicht ausreichend gepuffert ist, erfordern einen magensaftresistenten Schutzüberzug, um die Freisetzung eines derartigen Medikaments zu verhindern, bevor es den Darm erreicht. ddl (auch bekannt als Didanosin oder 2', 3'-Didesoxyinosin und von Bristol-Myers Squibb Co. unter dem Warenzeichen Videx vertrieben) ist ein säurelabiler Arzneistoff, der die folgende Formel aufweist

EMI4.1
und erwiesenermassen bei der Behandlung von Patienten mit dem AIDS verursachenden HIV-Virus wirksam ist. Über die Zusammensetzung und das Verfahren zur Hemmung der HIV-Replikation mit 2', 3'-Didesoxyinosin wurde berichtet. Siehe US-A-4,861,759, 5,254,539 und 5,616,566, die durch Bezugnahme hierin aufgenommen werden.

In letzter Zeit wird Videx verbreitet als Komponente der zur Behandlung von AIDS eingesetzten neuen therapeutischen Cocktails verwendet. Ausserdem handelt es sich um ein säurelabiles Medikament, das gegenüber einer Umgebung mit niedrigem pH empfindlich ist und im Magen zersetzt wird.

Videx ist im allgemeinen in einer Vielzahl von oralen Dosierungen einschliesslich kaubarer/dispergierbarer gepufferter Tabletten in Konzentrationen von 25,50, 100 oder 150 mg Didanosin erhältlich. Jede Tablette ist mit Calciumcarbonat und Magnesiumhydroxid gepuffert. Videx-Tabletten enthalten ausserdem Aspartam, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyplasdon#, Mandarinen-Orangen-Geschmacksstoff und Magnesiumstearat.

Gepuffertes Videx-Pulver zur oralen Lösung wird zur oralen Verabreichung in Einzeldosis- Päckchen bereitgestellt, die 100,167 oder 250 mg Didanosin enthalten. Päckchen jeder Produktkonzentration enthalten ausserdem einen Citratphosphat-Puffer (zusammengesetzt aus zweibasigem Natriumphosphat, Natriumcitrat und Citronensäure) und Saccharose. Ein pädiatrisches Videx-Pulver zur oralen Lösung ist ebenfalls erhältlich und wird zur oralen Verabreichung in 4- bzw. 8-Unzen-Glasflaschen bereitgestellt, die 2 bzw. 4 Gramm Didanosin enthalten, und muss vor der oralen Einnahme mit handelsüblichem Antacidum gemischt werden.

Mit besonderer Betonung auf Tabletten sind die gegenwärtigen kaubaren/dispergierbaren gepufferten Tabletten, wenn sie allein oder als Teil eines Kombinations-("Cocktail"-)- Therapieplanes eingenommen werden, der leichten Verwendbarkeit durch den Patienten nicht dienlich. Während die anderen Produkte, die Teil des therapeutischen Cocktails gegen

AIDS sind, Kapseln oder Tabletten sind und leicht zu schlucken sind, müssen die kaubaren/dispergierbaren gepufferten Videx-Tabletten (hierin als "ddl" bezeichnet) vor der Verabreichung gründlich gekaut, manuell zerstossen oder gleichmässig in Wasser dispergiert werden. Da ddl sich bei saurem pH schnell zersetzt, enthält ddI in seiner kaubaren/dispergierbaren Form und sein gepuffertes Pulver zur oralen Lösung Puffer und wird in pädiatrischer Pulverform mit Antacida verabreicht.

Das Vorhandensein der grossen Mengen an Antacida-Komponenten in der Formulierung kann jedoch eine erhebliche Magendarm-Verstimmung zur Folge haben, was sich durch starken Durchfall bemerkbar macht. Viele Patienten klagen auch über das Kauen der grossen ddI-Tabletten (Dosis = 2 Tabletten mit je 2,1 g), den Geschmack des ddl oder die Zeit, die erforderlich ist, um die Tabletten zu dispergieren, und das Flüssigkeitsvolumen (4 Unzen), das für die Dosis erforderlich ist. All diese Faktoren in Verbindung mit der Tatsache, dass andere Nukleosidanaloga-Arzneistoffe in bequemerer Dosierungsform (d. h. Kapsel oder kleinere Tabletten) vertrieben werden, erfordern die Entwicklung einer innovativen ddl- Dosierungsform, die leicht zu schlucken ist und keine unangenehmen Nebenwirkungen hat.

Die gegenwärtige Dosis für Erwachsene von 200 mg zweimal täglich oder möglicherweise 400 mg täglich würde Kügelchen oder Partikel mit sehr hoher Arzneistoff-Beladung erforderlich machen, damit die 400 mg-Dosis in einer einzigen Kapsel verkapselt werden könnte. Eine Formulierung mit geringer Arzneistoff-Beladung würde mehrere Kapseln/Dosis erfordern, was mit Hinblick auf die Dosierung für den Patienten weniger angenehm wäre.

Demzufolge wird ein Überzug bereitgestellt, der die Freisetzung des Medikaments im Magen verhindert und die Freisetzung des Arzneistoffes im Dünndarm ermöglicht, wodurch die Notwendigkeit eines Antacidums, das bei chronischer Verwendung eine Magendarm- Verstimmung zur Folge haben kann, beseitigt wird. Somit erfordern Arzneimittel, die ein Medikament beinhalten, das in einer sauren Umgebung, wie z. B. dem Magen, instabil ist, einen derartigen Schutzüberzug, um eine Freisetzung eines derartigen Medikaments zu verhindern, bevor es den Darm erreicht.

Beschreibung der Zeichnung Fig. 1 ist ein Flussdiagramm, das allgemein das Verfahren zur Herstellung des magensaftresistent überzogenen Arzneimittels der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.

Beschreibung der Erfindung Gemäss der vorliegenden Erfindung werden ein magensaftresistent überzogenes Arzneimittel mit hoher Arzneistoffbeladung und ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels bereitgestellt, welches ein Medikament beinhaltet, das in einer Umgebung mit niedrigem pH zerfällt, jedoch durch den magensaftresistenten Überzug davor geschützt wird. Das Arzneimittel der Erfindung, das vorteilhafterweise in Form von Kügelchen, Pellets oder Tabletten vorliegt, beinhaltet einen Kern, der ein Medikament, das gegenüber einer Umgebung mit niedrigem pH empfindlich ist, wie z. B. ddl, und gegebenenfalls ein Bindemittel, ein Sprengmittel oder Quellmittel und einen Füllstoff umfasst. Der Kern umfasst ferner einen den Kern umgebenden magensaftresistenten Überzug, der ein Methacrylsäure- Copolymer und einen Weichmacher beinhaltet.

Das Arzneimittel kann weiter einen Antihaftüberzug umfassen.

Das neue magensaftresistent überzogene Arzneimittel der Erfindung sorgt für einen Schutz des Medikaments oder Wirkstoffs, wie z.B. ddl, bei pH-Werten von weniger als 3 (wie sie im Magen zu finden sind), erlaubt jedoch bei pH-Werten von 4,5 oder darüber (wie sie im oberen Darm zu finden sind) die Arzneistoff-Freisetzung.

Demzufolge beinhaltet das Arzneimittel der Erfindung gewöhnlich Arzneistoffe, die in sauren Umgebungen chemisch instabil sind. Das Arzneimittel der Erfindung bietet hervorragenden Schutz in sehr sauren Umgebungen (pH < 3), während es die schnelle Freisetzung in pH-Bereichen von über 4, sei es im oberen Darm oder im Zwölffingerdarm, nicht verzögert.

Die meisten der im Stand der Technik bekannten magensaftresistenten Überzugsmaterialien sind von saurer Beschaffenheit und können somit chemische Instabilität bewirken, wenn sie mit säurelabilen Bestandteilen in Kontakt kommen. Dies trifft insbesondere unter hohen

Temperaturen und feuchten Bedingungen zu, die während eines wässrigen Beschichtungsverfahrens auftreten. Um diese durch Säure verursachte Instabilität zu minimieren, wird gewöhnlich ein Schutzüberzug oder eine Unterschicht zwischen den Partikeln, Kügelchen, Pellets usw. und dem magensaftresistenten Überzug aufgebracht.

Dieser Schutzüberzug trennt den säurelabilen Arzneistoff physikalisch von dem sauren magensaftresistenten Überzug und verbessert somit die Stabilität der Formulierung.

Somit wird ein Verfahren beschrieben, mit dem Tabletten, Kügelchen, Pellets und/oder Partikel, die säurelabile Arzneistoffe enthalten, erfolgreich mit einem wässrigen magensaftresistenten Überzug versehen werden können, ohne dass der Schutzüberzug oder die Unterschicht aufgebracht werden. Dieses Verfahren beinhaltet das Erhöhen des pH der magensaftresistenten Überzugs-Suspensionslösung unter Verwendung von Alkalisierungsmitteln. Der pH der Überzugssuspension wird bis unter den Punkt erhöht, bei dem die magensaftresistente Integrität des Polymers verloren gehen könnte. Das Verfahren kann auch den Einschluss von Bindemitteln, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Füllstoffen, wie z. B. mikrokristalliner Cellulose, Sprengmitteln, wie z.B.

Natriumstärkeglykolat, und anderen Exzipienten, wie z. B. Magnesiumoxid, die von relativ alkalischer Beschaffenheit sind, in die für den magensaftresistenten Überzug bestimmten Formulierungen beinhalten. Diese Schritte stellen eine stabilere Zusammensetzung für den säurelabilen Arzneistoff im Kern bereit. Als Folge besteht keine Inkompatibilität und keine Notwendigkeit für eine schützende Unterschicht zwischen dem säurelabilen Arzneistoff und dem sauren magensaftresistenten Überzug. Dieses Verfahren beseitigt nicht nur den kostspieligen zusätzlichen Schritt des Bildens einer Unterschicht, sondern erlaubt die schnellere Freisetzung des Arzneistoffes, da die zusätzliche Unterschicht die Arzneistoff- Freisetzung verzögert.

Normalerweise werden Arzneistoff-Kügelchen dadurch gebildet, dass man eine nasse Masse herstellt, die zu Fäden oder Nudeln extrudiert wird. Diese werden auf einer mit Hochgeschwindigkeit rotierenden Platte gesponnen, wodurch sie in kleine Stücke zerbrechen und die Enden abgerundet werden, um durch ein als Sphäronisierung bekanntes Verfahren kugelförmige Partikel herzustellen. Diese Sphäronisierung erzeugt eine Zentrifugalkraft.

Unter Einwirkung dieser Kräfte wird die Feuchtigkeit, wenn die Partikel nicht genügend Feuchtigkeits-Absorber aufweisen, aus den Partikeln herausextrahiert (an die Oberfläche

gezogen), was eine Agglomeration bewirkt. Mikrokristalline Cellulose ist ein guter Feuchtigkeits-Absorber und ist somit ein hervorragendes Sphäronisierungs-Hilfsmittel. Oft sind mehr als 15% und gewöhnlich mehr als 30% erforderlich, um gute Sphäronisierungs- Eigenschaften zu erzielen.

Es wurde beobachtet, dass, wenn während der Sphäronisierung Feuchtigkeit an die Oberfläche gezogen wird, trockenes Pulver auf die Partikel gestäubt werden konnte, um die Feuchtigkeit zu binden und eine Agglomeration zu verhindern. Die Erfinder nahmen an, dass dieses Verfahren verwendet werden könnte, um die Verwendung von Feuchtigkeits- Absorbern in der Formulierung zur Herstellung von Kügelchen mit hoher Arzneistoff- Beladung vollständig überflüssig zu machen. Die Erfinder nahmen weiter an, dass der Arzneistoff mit Trockenbindemittel (falls erforderlich) und fakultativem Sprengmittel gemischt werden könnte. Ein Grossteil dieses trockenen Gemischs könnte zu einer nassen Masse verarbeitet, extrudiert, und das restliche trockene Gemisch während der Sphäronisierung zum Binden der Feuchtigkeit auf diesen Oberflächen verwendet werden.

Diese Vorgehensweise ermöglicht sehr hohe Arzneistoffbeladungen und würde die Zusammensetzung der Kügelchen nicht verändern, ungeachtet der zum Bestäuben verwendeten Menge des trockenen Gemischs.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Bildung von Kügelchen mit sehr hoher Arzneistoffbeladung (bis zu 100%) und beinhaltet im allgemeinen die Herstellung eines trockenen Gemischs aus pulverförmiger Arzneistoff-Substanz mit oder ohne eine sehr geringe Menge eines geeigneten Bindemittels und eines fakultativen Sprengmittels. Der Arzneistoff selbst, das Arzneistoff/Trockenbindemittel-Gemisch oder das Arzneistoff/Trockenbindemittel/Sprengmittel-Gemisch sollten in der Lage sein, bei Befeuchtung klebrig zu werden. Ein Grossteil (70 bis 95%) dieses Gemischs wird zu einer nassen Masse verarbeitet, extrudiert und sphäronisiert, wie dies gewöhnlich gemäss Stand der Technik zur Bildung von Kügelchen getan wird. Ein kleinerer Teil (5 bis 30%) des Gemischs wird zum Bestäuben beiseite gestellt.

Mit fortschreitendem Sphäronisierungsvorgang brechen Extrudatstränge und die Partikel werden abgerundet.

Während dieses Verfahrens wird Feuchtigkeit aus diesen Partikeln herausextrahiert. Der zuvor beiseite gestellte Teil des trockenen Gemischs wird auf die feuchten Partikel gestäubt, um die Oberflächenfeuchtigkeit zu binden. Dies macht die Partikel relativ trocken und in

einem herkömmlichen Strangbildungsmuster frei beweglich. Demzufolge schreitet die Sphäronisierung der Kügelchen ohne Agglomeration fort.

Oft werden magensaftresistent überzogene Kügelchen oder Partikel oder solche mit modifizierter Freisetzung zur oralen Verabreichung der Arzneistoffe in einer KapselDosierungsform hergestellt. Nach oraler Einnahme löst sich die Kapselschale auf, wodurch der Inhalt der Kapsel dem Mageninhalt ausgesetzt wird. Aufgrund des Vorhandenseins von Flüssigkeiten im Magen werden freiliegende Partikel angefeuchtet. Wenn die feuchten Partikel nicht zusammenkleben, dispergieren sie in den Mageninhalt und können je nach Grössenverteilung und anderen Faktoren, die die Magenverweilzeit steuern, beginnen, in den Zwölffingerdarm zu gelangen. Wenn die Partikel jedoch beim Befeuchten klebrig werden, können sie als ein oder mehrere Klumpen zusammenkleben.

In diesem Fall können sich derartige Klumpen wie grosse Partikel verhalten und ihre Magenentleerungszeit ist je nach Grösse und Festigkeit der gebildeten Klumpen unterschiedlich. In diesem Fall würde sich eine derartige Dosierungsform nicht wie ein echtes Multikpartikelsystem verhalten. Um dieses Problem zu lösen, werden gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung magensaftresistent überzogene Kügelchen, Pellets, Partikel oder Tabletten vor der Verkapselung mit einem hydrophoben Material beschichtet. Die Menge an hydrophober Beschichtung wird auf einem solchen Niveau gehalten, dass sie gerade ausreicht, um das Zusammenkleben von Partikeln nach dem Auflösen der Kapselschale zu verhindern, aber nicht zu hoch ist, so dass sie die Auflösung verzögern würde.

Mit Hilfe dieses einfachen Verfahrens verhalten sich die Partikel wie einzelne Partikel und die Magenpassagezeit ist jener näher, die man für die Partikelgrösse, für die die Dosierungsform bestimmt war, erwarten würde, was somit eine besser vorhersagbare und weniger variierende Dosierungsform zur Folge hat.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung veranschaulicht die Herstellung von hochwirksamen (bis zu 100%) (unbeschichteten) Kügelchen für säurelabile Arzneistoffe, wie z. B. ddl, unter Verwendung eines wässrigen Verfahrens. Es ist keine spezielle Ausrüstung erforderlich, da sich herkömmliche Extrusions- und Sphäronisierungsapparate für die Bildung von Kügelchen als angemessen herausstellten. Die Verwendung eines alkalischen Bindemittels, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, und das Bestäuben während der Sphäronisierung mit einem trockenen Gemisch, das das Medikament umfasst, und

gegebenenfalls Bindemittel und einem Sprengmittel gewährleistete die chemische Stabilität des Medikaments und maximierte die Arzneistoffbeladung.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hatte eine hohe ( > 90%) Ausbeute an Kügelchen mit enger Partikelgrössenverteilung zur Folge.

Die Erfindung stellt insbesondere auf Arzneimittel wie Kügelchen, Pellets oder Tabletten, vorzugsweise Kügelchen, ab, die ddl als Medikament enthalten, ddl ist in einer Menge von bis zu etwa 100% der Zusammensetzung in den beschichteten Kügelchen vorhanden.

Die beschichteten Kügelchen passieren als erstes den Magen. Die Passagezeit für den Magen beträgt etwa zwei Stunden und der pH dieses Bereichs beträgt etwa I bis 3. Die magensaftresistente Überzugskomponente ermöglicht es, dass der Medikamentenkern im wesentlichen intakt bleibt, und verhindert somit, dass der Wirkstoff in diesem Bereich freigesetzt wird oder die Säure durch den Kügelchenkern dringt. Dann passieren die Kügelchen den Dünndarm, wobei sich der Grossteil der magensaftresistenten Überzugskomponente auflöst und den Wirkstoff darin freisetzt. In normaler Flussrichtung durch denselben besteht der Dünndarm aus dem Zwölffingerdarm, dem Leerdarm und dem Krummdarm. Die Passagezeit durch den Dünndarm beträgt etwa 2 bis 4 Stunden und der pH dieser Bereiche beträgt etwa 5 bis etwa 7,2.

Wie hierin verwendet, bezeichnet der "magensaftresistente Überzug" ein oder mehrere polymere Materialien, die den Medikamentenkern umschliessen. Das polymere magensaftresistente Überzugsmaterial in der vorliegenden Erfindung enthält keine wirksame Verbindung, d. h. keinen Wirkstoff, der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise wird eine wesentliche Menge des oder das gesamte polymere magensaftresistente Überzugsmaterial gelöst, bevor das Medikament oder der Wirkstoff aus der Dosierungsform freigesetzt werden, um eine verzögerte Auflösung des Medikamentenkerns zu erzielen. Ein geeignetes pH-empfindliches Polymer ist eines, das sich mit Darmsäften bei höheren pH-Werten (pH über 4,5), wie z.

B. im Dünndarm, auflöst und daher die Freisetzung des Wirkstoffes in den Bereichen des Dünndarms und nicht im oberen Bereich des Magen-Darm-Trakts, wie z.B. dem Magen, ermöglicht.

Das polymere Überzugsmaterial wird so gewählt, dass der Wirkstoff freigesetzt wird, wenn die Dosierungsform den Dünndarm oder einen Bereich erreicht, in dem der pH über pH 4,5 liegt. Bevorzugt sind pH-empfindliche Überzugsmaterialien, die in den Umgebungen des Magens mit niedrigerem pH intakt bleiben, sich jedoch bei dem pH, der gewöhnlich im Dünndarm des Patienten zu finden ist, zersetzen oder auflösen. Das polymere magensaftresistente Überzugsmaterial beginnt sich in wässriger Lösung bei einem pH zwischen etwa 4,5 bis etwa 5,5 aufzulösen. Das pH-Löslichkeitsverhalten der magensaftresistenten Polymere der vorliegenden Erfindung ist derart, dass eine wesentliche Auflösung des magentsaftresistenten Polymerüberzugs solange nicht eintritt, bis die Dosierungsform sich aus dem Magen entleert hat.

Der pH des Dünndarms steigt von etwa 4,5 auf etwa 6,5 im oberen Bereich des Zwölffingerdarms auf etwa 7,2 in den distalen Bereichen des Dünndarms (Krummdarm) an. Um eine vorhersagbare Auflösung bereitzustellen, die der Dünndarm-Passagezeit von etwa 3 Stunden entspricht, und eine reproduzierbare Freisetzung darin zu ermöglichen, sollte der Überzug im pH-Bereich des Zwölffingerdarms beginnen sich aufzulösen und sich beim pH-Bereich im Dünndarm weiter auflösen. Deshalb sollte die Menge des magensaftresistenten Polymerüberzugs derart sein, dass er sich während der ungefähr dreistündigen Passagezeit im Dünndarm im wesentlichen auflöst.

Das im Kern vorhandene pharmazeutische Medikament ist ein säurelabiler Arzneistoff, wie z.B. ddl, Pravastatin, Erythromycin, Digoxin, Pancreatin, ddA, ddC und dergleichen. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese Arzneistoffe beschränkt und -andere Arzneistoffe können ebenfalls verwendet werden.

Ein oder mehrere Bindemittel können im Kern in einer Menge im Bereich von etwa 0 bis etwa 10% und vorzugsweise etwa 1 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein.

Natriumcarboxymethylcellulose ist das bevorzugte Bindemittel, das zur Verwendung hierin am meisten geeignet ist. Beispiele für andere Bindemittel, die verwendet werden können, beinhalten, AvicelTM PH101, AvicelTM RC 591, AvicelTM CL-611 (FMC Corp.), MethocelTM E-5 (Dow Corp. ), Starch 1500 (Colorcon, Ltd. ), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Polyvinylpyrrolidon, Kaliumalginat und Natriumalginat.

Der Kern der Zusammensetzung der Erfindung kann auch ein oder mehrere Sprengmittel oder Quellmittel in einer Menge im Bereich von etwa 1 bis etwa 4 Gew. -% der Zusammensetzung, wie z. B. Natriumstärkeglykolat, vertrieben unter dem Warenzeichen EXPLOTAB (Edward Mendell Co. ), Ac-Di-Sol (vemetzte Natriumcarboxymethylcellulose) (FMC Corp.), Croscarmellosenatrium, Maisstärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon, beinhalten.

Der in dem Arzneimittel der Erfindung verwendete Kern kann aus einem Kügelchen oder Pellet mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis etwa 5 mm, und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 2 mm, gebildet werden. Der Kern hat vorzugsweise die Form eines Kügelchens oder eines Pellets.

Bei der Bildung des magensaftresistent überzogenen Arzneimittels der Erfindung wird eine magensaftresistente Überzugslösung von Eudragit L-30-D 55 verwendet. Eudragit L-30-D 55 ist eine wässrige Acrylharzdispersion, ein von Methacrylsäure und Ethylacrylat abgeleitetes anionisches Copolymer mit einem Verhältnis von freien Carboxylgruppen zum Ester von etwa 1 :1 einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250. 000, wird als wässrige Dispersion, die 30% Gew. /Gew. trockene Lacksubstanz enthält, bereitgestellt und von Rohm-Pharma Co., Deutschland vertrieben. Als Überzug auf wässriger Basis werden keine gefährlichen oder umweltschädlichen organischen Lösungsmittel verwendet.

Obwohl Eudragit das bevorzugte Überzugspolymer ist, ist die Erfindung in dieser Hinsicht nicht beschränkt und andere im Stand der Technik bekannte magensaftresistente Überzugspolymere, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP 50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55)(USP/NF Typ 200731) und HP55S, erhältlich von Shin-Etsu Chemical, CoatericTM (Polyvinylacetatphthalat) (Colorcon Ltd. ), Sureteric (Polyvinylacetatphthalat) (Colorcon, Ltd.) oder Aquateric (Celluloseacetatphthalat) (FMC Corp. ) und dergleichen können verwendet werden.

Der magensaftresistente Überzug enthält vorzugsweise auch einen Weichmacher, bei dem es sich vorzugsweise um Diethylphthalat handelt, obwohl die Erfindung in dieser Hinsicht nicht beschränkt ist und andere Weichmacher, wie z.B. Triethylcitrat (Citroflex-2), Triacetin, Tributylsebacat oder Polyethylenglykol, verwendet werden können. Gegebenenfalls kann ein

Antihaftmittel (Antiagglomerierungsmittel), bei dem es sich vorzugsweise um ein hydrophobes Material, wie z. B. Talkum, Magnesiumstearat oder pyrogene Kieselsäure handelt, wobei Talkum bevorzugt ist, nach dem Beschichten des Kügelchens oder Pellets aufgebracht werden.

Der verwendete magensaftresistente Überzug ist wesentlich leichter zu verarbeiten als Überzugssysteme, über die früher berichtet wurde, und ist insbesondere zum Überziehen von Partikel (Kügelchen) mit kleinem Durchmesser und geringer Masse unter minimalen Verarbeitungsproblemen (Agglomeration) ohne die Notwendigkeit organischer Lösungsmittel vorteilhaft.

Der obige magensaftresistente Überzug beinhaltet Methacrylsäure-Copolymer in einer Menge von etwa 5 bis 30, und vorzugsweise 10 bis 20 Gew. -%, bezogen auf den Feststoffgehalt der magensaftresistenten Überzugslösung, und Weichmacher in einer Menge von etwa 1 bis 6 und vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-%.

Alle obigen Gewichte beziehen sich auf die Gesamtkonzentration an Feststoffen in der magensaftresistenten Überzugslösung/-suspension.

Der magensaftresistente Überzug enthält demnach etwa 5 bis etwa 35 Gew. -% Feststoffe und etwa 65 bis etwa 95 Gew.-% Wasser.

Im allgemeinen wird, wenn der Kern einen Arzneistoff beinhaltet, der mit der magensaftresistenten Überzugsschicht inkompatibel ist, eine Unterschicht verwendet, die einen oder mehrere Filmbildner oder Weichmacher umfassen kann und als physikalische Sperrschicht zwischen dem Kern und der äusseren magensaftresistenten Überzugsschicht dient. Im Gegensatz zu Überzügen, über die zuvor berichtet wurde, wie z. B. jenem, der in US-A-5,225,202 offenbart ist, erfordert das neue Arzneimittel der Erfindung jedoch infolge des bei der Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendeten neuen Verfahrens und der pH-Einstellung des Überzugs keine Unterschicht, da die Notwendigkeit einer derartigen Isolierungsschicht durch Stabilisation der Kügelchen mit einem Alkalisierungsmittel und durch wässriges Überziehen bei pH 5 beseitigt wird.

Da der Überzug so ausgelegt ist, dass er bei pH 5,5 zerfällt, ermöglicht der bei pH 5 aufgebrachte

magensaftresistente Überzug einen relativ schnellen Zerfall im Darm, da nur eine geringfügige zusätzliche Alkalinität erforderlich ist, um den pH auf 5,5 zu bringen.

Der magensaftresistente Überzug ist in einem Gewichtsverhältnis zum Kern im Bereich von etwa 5% bis etwa 30% zur Freisetzung im Dünndarm vorhanden, dieses Verhältnis kann jedoch auf etwa 60% zur Freisetzung im Kolon erhöht werden.

Eine bevorzugte Formulierung magensaftresistent überzogener Kügelchen ist unten aufgeführt.
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Material <SEP> möglicher <SEP> Bereich <SEP> % <SEP> Bevorzugte <SEP> Gesamt-
<tb>
<tb> ¯¯n <SEP> - <SEP> zusammensetzung <SEP> % <SEP>
<tb>
<tb> KERN
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<tb> Arzneistoff <SEP> (Didanosin) <SEP> 50 <SEP> -100,0 <SEP> 95,00
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<tb> NaCMC <SEP> 0 <SEP> -10,0 <SEP> 1,00
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<tb> Na-Stärkeglykolat <SEP> 0-10,0- <SEP> 4,00
<tb>
<tb>
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<tb> ÜBERZUG
<tb>
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<tb> Eudragit <SEP> L-30-D <SEP> 55 <SEP> 5,0 <SEP> - <SEP> 30,0 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 20 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> Diethylphthalat <SEP> 0,5 <SEP> - <SEP> 6,0 <SEP> 1,5 <SEP> - <SEP> 3,0 <SEP>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ANTIHAFTMITTEL
<tb>
<tb>
<tb> Talkum <SEP> 0,1-4,0 <SEP> 0,2-0,5 <SEP>
<tb>
Das magensaftresistent überzogene Arzneimittel in Form von Kügelchen oder Pellets kann mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden,

das die Schritte des anfänglichen Herstellens unbeschichteter Kügelchen durch Herstellen eines trockenen Gemischs aus einem säurelabilen Medikament, einem Bindemittel, wie z.B. NaCMC, und einem Zerfallsmittel, wie z.B. Natriumstärkeglykolat, unter Verwendung eines Taumelmischers, eines Planetenmischers oder eines Hochschermischers umfasst. Ein Teil in einer Menge von etwa 5% bis 30% und vorzugsweise 10% bis 20% des getrockneten Gemischs wird für die spätere Bestäubung während der Sphäronisierung beiseite gestellt. Dann wird den verbleibenden 70% bis 95% des trockenen Gemischs Wasser zugegeben und unter Verwendung eines Planeten- oder Hochschermischers zu einer geeigneten Nassgranulierungsmasse granuliert.

Die nasse Masse wird z. B. unter Verwendung eines Nicaextruders oder einer anderen Art von Extruder extrudiert, um ein Extrudat zu bilden, das dann in einen Sphäronisator, wie z. B. Caleva, Nica oder einen anderen Typ, gegeben wird, um nasse Kügelchen zu bilden, die

während der Sphäronisierung mit den 5% bis 30% des zuvor beiseite gestellten trockenen
Gemischs bestäubt werden. Dann werden die Kügelchen durch Maschensiebe dimensioniert, um die gewünschten Kügelchengrössen zu erhalten. Die Kügelchen können dann durch
Hordentrocknung oder Fliessbett-Trocknung getrocknet werden. Das allgemeine Verfahren der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von ddI als säurelabiles Medikament ist in Fig. 1 diagrammatisch dargestellt.

Die getrockneten Kügelchen oder Pellets können dann mit einer magensaftresistenten Filmüberzugssuspension, die Eudragit L-30-D und Weichmacher (Diethylphthalat) umfasst, unter Verwendung eines Wirbelschichtbeschichters, wie z. B. eines WursterSpritzdüsenauftragssystems oder eines anderen geeigneten Auftragssystems, überzogen und dann getrocknet werden. Während der Herstellung der Filmüberzugssuspension wird der Suspension eine NaOH-Lösung zugegeben, bis ein pH von 5,0 0,1 erhalten wird. Die Stabilisierung der Kügelchen mit einem Bindemittel und die Einstellung der magensaftresistenten Filmüberzugssuspension auf pH 5 beseitigt die Notwendigkeit einer Unterschicht oder Isolierungsschicht.

Der Vorteil hierbei besteht darin, dass ein magensaftresistenter Überzug bei pH 5 einen relativ schnellen Zerfall im Darm ermöglicht, da nur geringfügige Alkalinität erforderlich ist, um den pH auf 5,5 zu bringen.

Um ein Verklumpen der filmbeschichteten Kügelchen zu verhindern, wird den filmbeschichteten Kügelchen dann ein hydrophobes Antihaftmittel (Talkum) zugegeben und gemischt.

Die so gebildeten Kügelchen oder Pellets können dann in Hartkapseln, wie z.B.

Gelatinekapseln verschiedener Grösse, je nach der gewünschten Medikamentendosierung, gefüllt werden.

Die Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar. Die folgenden Beispiele beschreiben weiter die Materialien und Verfahren, die bei der Durchführung der Erfindung verwendet werden, und sollen nur erläuternden Zwecken dienen und den Umfang oder Gedanken dieser Erfindung oder der Ansprüche in keiner Weise einschränken. Soweit nicht anders angegeben sind alle Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt und alle Maschengrössen unterliegen der US-Norm ASTM.

BEISPIEL 1 Eine ddI-Formulierung in Form von magensaftresistent überzogenen Kügelchen mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie unten beschrieben hergestellt.
EMI16.1

<tb>

ZUSAMMENSETZUNG <SEP> GEW.-% <SEP> GEW.-% <SEP> DER <SEP> FERTIGEN
<tb> "ä-pelletkern""" <SEP> KOMPONENTE <SEP> FORMULIERUNG
<tb>

EMI16.2

EMI16.3

<tb> ddl <SEP> 95 <SEP> 77,744
<tb> Na <SEP> CMC <SEP> 1 <SEP> 0,818
<tb> Na-Stärkeglykolat <SEP> 4 <SEP> 3,273
<tb>
<tb> B <SEP> : <SEP> ÜBERZUG
<tb> Eudragit <SEP> L-30-D <SEP> 55 <SEP> (auf <SEP> 87 <SEP> 15,621
<tb> Trockengewichtsbasis)
<tb> Diethylphthalat <SEP> 13 <SEP> 2,343
<tb> (pH-Einstellung <SEP> auf <SEP> 5,0 <SEP> 0,1)
<tb>
<tb> C <SEP> : <SEP> ANTIHAFTMITTEL
<tb> Talkum <SEP> 100 <SEP> 0,200
<tb>
<tb> D <SEP> : <SEP> KAPSEL
<tb> Grösse <SEP> 0 <SEP> Klarer <SEP> Körper <SEP> und
<tb> Kappe
<tb>
Die Herstellung von ddI-Kügelchen begann mit dem Sieben und Mischen eines Gemischs von ddl, Natriumstärkeglykolat und Natriumcarboxymethylcellulose.

Das resultierende Gemisch wurde dann erneut gesiebt und erneut gemischt. Etwa 10% bis 20% des zweiten Gemischs wurden dann entnommen und zum Bestäuben während der Sphäronisierung beiseite gestellt. Das verbleibende Gemisch wurde dann unter Verwendung eines Planetenmischers oder Hochschermischers auf einen geeigneten Nassmassen-Endpunkt granuliert. Etwa 200 bis 360 g Wasser pro 1 kg trockenes Gemisch wurde während des Mischens zugegeben, bis eine geeignete nasse Masse zur Extrusion erhalten wurde. Die nasse Masse wurde durch ein geeignetes Sieb unter Verwendung eines Extruders (Nica Modell E140, Förderschneckengeschwindigkeit 1, Rührergeschwindigkeit 1) extrudiert, wodurch nach der Sphäronisierung eine Fraktion von Kügelchen mit etwa 10/18 mesh erhalten wurde.

Das Extrudat wurde in einen geeigneten Sphäronisator (Caleva Modell 15 mit 500 UpM oder Q-400 Marumerizer mit 700 Upm) überführt und bei mittlerer Drehzahl unter Verwendung einer mittleren kreuzschraffierten Platte oder einer Platte mit radialem Muster etwa 1 bis 5 Minuten lang sphäronisiert. Dann wurden die beiseite

gestellten 10% bis 20% des zuvor hergestellten trockenen Gemischs verwendet, um die Kügelchen zu bestäuben, um eine Agglomeration zu verhindern. Nach angemessener Sphäronisierungszeit wurde das Produkt in einen geeigneten Behälter entleert.

Die sphäronisierten nassen Kügelchen wurden dann vorsichtig durch Siebe mit einer Grösse von &num;10 und &num;18 mesh passiert, um eine Produktfraktion mit 10/18 mesh zu erhalten. Die Fraktionen mit einer Grösse von über 10 und unter 18 mesh wurden zur erneuten Extrusion und erneuten Sphäronisierung wieder dem Extruder zugeführt. Dieses Verfahren wurde fortgesetzt, bis mindestens 90% der Produktfraktion erhalten wurden. Die Produktfraktion mit 10/18 mesh wurde dann unter Verwendung eines Heissluft-Hordentrockners oder eines Wirbelschicht-Trockners auf einen vorher festgelegten, vorher spezifierten Feuchtigkeitsgehalt getrocknet. Die getrockneten Kügelchen wurden durch Siebe mit &num;10 und &num;20 mesh gesiebt, um alle Klumpen oder Kügelchen mit zu kleiner Grösse zu entfernen.

Die getrockneten Kügelchen der Produktfraktion mit 10/20 mesh wurden in einen geeigneten Behälter überführt, der mit zwei Polyethylen-Beuteln ausgekleidet war. Das Nettogewicht wurde bestimmt und die prozentuale Ausbeute und Zuverlässigkeit des KügelchenHerstellungsverfahrens wurden berechnet.

Um ausreichende Mengen an Filmüberzugssuspension herzustellen, um die Kügelchencharge zu beschichten, wurde Eudragit L-30-D 55 durch ein Sieb mit &num;60 mesh filtriert, um alle darin vorhandenen Klumpen zu entfernen. Das filtrierte Eudragit wurde gewogen und dann unter Rühren in ein tariertes Gefäss gegeben, das eine Hälfte der erforderlichen Wassermenge enthielt. Das Gemisch wurde kontinuierlich 5 Minuten lang, oder bis sich sichtbar ein einheitliches Gemisch gebildet hatte, gerührt. Unter kontinuierlichem Rühren wurde dem Gefäss Diethylphthalat zugegeben und das Rühren 20 Minuten lang, oder bis sich sichtbar ein einheitliches Gemisch gebildet hatte, fortgesetzt. Ein pH-Messgerät wurde dann unter Verwendung von pH 4 und pH 7 Puffern geeicht. Unter kontinuierlichem Rühren wurde dem Gefäss eine NaOH-Lösung zugegeben, bis ein pH von 5,0 0,1 erreicht war.

Das Formelgewicht der Überzugssuspension wurde unter Verwendung von Wasser eingestellt und das Rühren wurde weitere 10 Minuten lang fortgesetzt.

Beim Kügelchen-Beschichtungsvorgang wurde ein Wirbelschichtprozessor auf ein Wurster- Spritzdüsenauftragssystem oder ein anderes geeignetes Auftragssystem eingestellt. Die idealen Parameter für das Sprühauftragssystem beinhalten einen Aeromatic STREA-1,300 g Beschickung, 0,8 mm Spitze, 8 g/min Sprührate, Sprühdruck 1,0 bar, Eintrittstemperatur 64 C, Austrittstemperatur 42 C; Glatt GPCG-5 mit Wurster-Säule, 1500 g, 1,2 mm Spitze, 20 g/min Sprührate, Sprühdruck 1,0 bar, Eintrittstemperatur 65 C, Produkttemperatur 48 C, Austrittstemperatur 42 C.

Vor Beginn des Auftragens der Filmüberzugssuspension können die Kügelchen gegebenenfalls etwa 5 Minuten lang auf etwa 50 C vorgewärmt werden. Ein 16% bis 20% Gew./Gew. Filmüberzug wurde unter Verwendung der zuvor beschriebenen Überzugsparameter aufgebracht. Nachdem der Filmüberzug beendet war, wurde die Eintrittstemperatur gesenkt, um eine Produkttemperatur von etwa 50 C aufrechtzuerhalten, und die Kügelchen wurden dann 25 10 Minuten lang getrocknet. Das Nettogewicht der filmüberzogenen Kügelchen wurde bestimmt. Der Prozentsatz des Filmüberzugs zu den Kügelchen wurde berechnet. Das Gewicht des zuzugebenden Talkums bezogen auf das Nettogewicht der Kügelchen wurde bestimmt. Der tatsächliche prozentuale Gewinn aufgrund des Filmüberzugs hängt von der Effizienz des Beschichtungsvorgangs ab.

Die aufgebrachte Überzugsmenge kann so eingestellt werden, dass der Ziel-Gewichtsgewinn aufgrund des Überzugs erreicht wird. Das ermittelte Talkumgewicht wurde dann abgewogen.

Die filmüberzogenen Kügelchen wurden mit dem Talkum in einen geeigneten Taumelmischer gegeben und 15 5 Minuten lang gemischt. Dann wurden die Kügelchen in einen oder mehrere geeignete Behälter überführt, die mit zwei Polyethylen-Beuteln ausgekleidet waren, und das Nettogewicht wurde bestimmt.

Die so gebildeten Kügelchen können dann in Kapseln oder Schalen, wie z.B.

Gelatinekapseln, gefüllt werden, um das Schlucken zu erleichtern.

Es zeigte sich, dass das so gebildete magensaftresistent überzogene ddl-Produkt hervorragenden Schutz gegen Magensäure (bei pH 3) lieferte, jedoch bei pH-Werten über 5 hervorragende ddl-Freisetzung zeigte.

BEISPIEL 2
Eine bevorzugte ddI-Formulierung in Form von magensaft resistent überzogenen Kügelchen wurde wie nachfolgend beschrieben hergestellt. ddl (0,7774 kg), Natriumstärkeglykolat (0,0327 kg) und NaCMC (0,0082 kg) wurden in einen geeigneten Mischer gegeben. Wenn ein Taumelmischer verwendet wurde, wurde das Gemisch 10 ¯2 Minuten lang gemischt.

Wenn ein Planetenmischer verwendet wurde, wurde das Gemisch 10 2 Minuten lang gemischt. Wenn ein Hochschermischer verwendet wurde, wurde das Gemisch 5 2 Minuten lang gemischt. Wenn ein Taumelmischer oder ein Planetenmischer verwendet wurde, wurde das Gemisch durch eine Fitzmühle geleitet, die mit Vorwärtshammer, einer &num;1-Platte ausgestattet und auf mittlere Drehzahl eingestellt war. Dieses vermahlene Material wurde dann in einen Taumelmischer oder Planetenmischer gegeben und 10 2 Minuten lang gemischt. Falls irgendeiner der Bestandteile ein Entklumpen erforderte, wurden sie vor dem Mischen durch ein Edelstahlsieb mit &num;20 mesh geleitet.

Etwa 10% bis 20% des zweiten Gemischs wurden dann entnommen und zum Bestäuben während der Sphäronisierung beiseite gestellt. Das verbleibende Gemisch wurde dann unter Verwendung eines Planetenmischers oder Hochschermischers auf einen geeigneten Endpunkt der nassen Masse granuliert. Etwa 200 bis 360 g Wasser pro 1 kg trockenes Gemisch wurden unter Mischen zugegeben, bis eine geeignete nasse Masse zur Extrusion erzielt wurde. Die nasse Masse wurde unter Verwendung eines Nica-Extruders Modell E140, Förderschneckengeschwindigkeit 1, Rührergeschwindigkeit 1, durch ein geeignetes Sieb extrudiert, wodurch nach der Sphäronisierung eine Kügelchenfraktion mit 10/18 mesh erzielt wurde.

Das Extrudat wurde in einen geeigneten Sphäronisator, entweder einen Caleva Modell 15 mit 500 UpM oder einen Q-400 Marumerizer mit 700 UpM, überführt und bei mittlerer Drehzahl unter Verwendung einer mittleren kreuzschraffierten Platte (0,3 mm bis 0,4 mm) oder einer Platte mit radialem Muster etwa 1 bis 3 Minuten lang sphäronisiert. Die 10% bis 20% des zuvor hergestellten trockenen Gemischs, die beiseite gestellt worden waren, wurden dann verwendet, um die Kügelchen zu bestäuben, um eine Agglomeration zu verhindern. Nach angemessener Sphäronisierungszeit wurde das Produkt in einen geeigneten Behälter entleert.

Die sphäronisierten nassen Kügelchen wurden dann vorsichtig durch Siebe mit einer Grosse von &num;10 und &num;18 mesh geleitet, um die Produktfraktion mit 10/18 mesh zu sammeln. Die Fraktionen mit einer Grösse von unter 10 und über 18 mesh wurden zur erneuten Extrusion und Sphäronisierung erneut dem Extruder zugeführt. Dieses Verfahren wurde fortgesetzt, bis mindestens 90% der Produktfraktion erhalten wurden. Die Produktfraktion mit 10/18 mesh wurde dann unter Verwendung eines Heissluft-Hordentrockners oder eines Wirbelschicht- Trockners, der auf 55 C bis 60 C eingestellt war (z. B. Glatt GPC-5, Eintrittstemperatur 60 C, Produkttemperatur 50 C, Austrittstemperatur 42 C) getrocknet, um einen vorher festgelegten, vorher spezifierten Feuchtigkeitsgehalt zu erhalten.

Die getrockneten Kügelchen wurden durch Siebe mit &num;10 und &num;20 mesh gesiebt, um alle Klumpen oder Kügelchen mit zu kleiner Grösse zu entfernen. Die Produktfraktion aus getrockneten Kügelchen mit 10/20 mesh wurde in einen geeigneten Behälter überführt, der mit zwei Polyethylen-Beuteln ausgekleidet war. Das Nettogewicht wurde bestimmt und die prozentuale Ausbeute und Zuverlässigkeit des Kügelchen-Herstellungsverfahrens wurde berechnet.

Um ausreichende Mengen an Filmüberzug herzustellen, um 1 kg der Kügelchencharge zu beschichten, betrug die Menge an auf 1 kg Kügelchen aufgetragenem Eudragit-Feststoff 0,1562 kg. Die Menge an auf 1 kg Kügelchen aufgetragenem Diethylphthalat betrug 0,0234 kg. Das Eudragit L-30-D 55 wurde durch ein Sieb mit &num;60 mesh filtriert, um alle darin vorhandenen Klumpen zu beseitigen. Das filtrierte Eudragit (0,1562 kg, Trockengewicht) wurde dann unter Rühren in ein tariertes Gefäss gegeben, das eine Hälfte der erforderlichen Wassermenge enthielt. Das Gemisch wurde kontinuierlich 5 Minuten lang, oder bis sich sichtbar ein einheitliches Gemisch gebildet hatte, gerührt. Unter kontinuierlichem Rühren wurde Diethylphthalat (0,0234 kg) in das Gefäss gegeben und das Rühren 20 Minuten lang, oder bis sich sichtbar ein einheitliches Gemisch gebildet hatte, fortgesetzt.

Ein pH-Messgerät wurde dann unter Verwendung von pH 4 und pH 7 Puffern geeicht. Unter kontinuierlichem Rühren wird dem Gefäss eine NaOH-Lösung zugegeben, bis ein pH von 5,0 0,1 erhalten wird. Das Formelgewicht der Überzugssuspension wird unter Verwendung von Wasser eingestellt und das Rühren wird weitere 10 Minuten lang fortgesetzt.

Die Kügelchen wurden dann unter Verwendung eines Wurster-Spritzdüsenauftragssystems beschichtet. Die idealen Parameter für das Spritzdüsenauftragssystem beinhalteten einen

Aeromatic STREA-1, 300 g Beschickung, 0,8 mm Spitze, 8/min Sprührate, Sprühdruck 1,4 bar, Eintrittstemperatur 64 C, Austrittstemperatur 42 C; Glatt GPCG-5 mit Wurster-Säule,
1500 g, 1,2 mm Spitze, 20 g/min Sprührate, Sprühdruck 1,0 bar, Eintrittstemperatur 65 C, Produkttemperatur 48 C, Austrittstemperatur 42 C.

Vor Beginn des Aufbringens der Filmüberzugssuspension können die Kügelchen gegebenenfalls etwa 5 Minuten lang auf etwa 50 C vorgewärmt und 25 10 Minuten lang getrocknet werden. Ein 16% bis 20% Gew./Gew. Filmüberzug unter Verwendung der zuvor eingestellten Beschichtungsparameter wurde aufgebracht. Nach Beendigung des Filmüberzugs wurde die Eintrittstemperatur gesenkt, um eine Produkttemperatur von etwa 50 C aufrechtzuerhalten, und die Kügelchen wurden dann 25 10 Minuten lang getrocknet.

Das Nettogewicht der filmüberzogenen Kügelchen wurde bestimmt. Der Prozentsatz des Filmüberzugs zu den Kügelchen wurde berechnet.

Das zuzugebende Gewicht des Talkums (bei einer Konzentration von 0,2%) bezogen auf das Nettogewicht der Kügelchen wurde bestimmt. Dann wurde das bestimmte Talkumgewicht abgewogen. Die filmüberzogenen Kügelchen wurden mit dem Talkum in einen geeigneten Taumelmischer gegeben und 15 5 Minuten lang gemischt. Dann wurden die Kügelchen in einen oder mehrere geeignete Behälter überführt, die mit zwei Polyethylen-Beuteln ausgekleidet waren, und das Nettogewicht wurde bestimmt.

Die so gebildeten Kügelchen können dann in Kapseln oder Schalen, wie z.B.

Gelatinekapseln, gefüllt werden, um das Schlucken zu erleichtern.

Es zeigte sich, dass das so gebildete magensaftresistent überzogene ddI-Produkt hervorragenden Schutz gegen Magensäure (bei pH 3) lieferte, bei pH-Werten über 4,5 jedoch hervorragende ddI-Freisetzung zeigte.

Claims

Ansprüche: 1. Arzneimittel umfassend einen Kern und einen magensaftresistenten Überzug für den Kern, wobei der Kern ein säurelabiles Medikament, 0,01 bis 10 Gew.-% eines Sprengmittels, und 0,01 bis 10 Gew.-% eines Bindemittels umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das säurelabile Medikament 2',3'-Didesoxyinosin ist und in einer Menge von 80 bis 99,98 Gew.-% enthalten ist, und das Bindemittel aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Kaliumalginat, Natriumalginat und teilweise vorgelatinierter Maisstärke ausgewählt ist.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es weiters einen auf der Aussenseite des magensaftresistenten Überzugs angebrachten Antihaftüberzug umfasst .
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern in Form eines Kügelchens vorliegt.
4. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresistente Überzug ein Polymer und einen Weichmacher umfasst.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ausgewählt ist aus Methacrylsäure-Copolymer, Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, Polyvinylacetat- phthalat und Celluloseacetatphthalat.
6. Arzneimittel nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis des <Desc/Clms Page number 23> magensaftresistenten Überzugs zum Kern zwischen etwa 0,05:1 und etwa 0,6 :1
7. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Methacrylsäure-Copolymer umfasst.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresistente Überzug das Methacrylsäure-Copolymer in einer Menge im Bereich von 5 bis 30% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und den Weichmacher in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 6% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung beinhaltet.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Methacrylsäure-Copolymer Methacrylsäure-Copolymer vom Typ C (Eudragit L-30-D 55) ist.
10. Arzneimittel nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Weichmacher Diethylphthalat, Triethylcitrat, Triacetin, Tributylsebacat oder Polyethylenglykol ist.
11.Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Weichmacher Diethylphthalat ist.
12.Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresistente Überzug Methacrylsäure-Copolymer und Diethylphthalat beinhaltet.
13. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Antihaftüberzug ein hydrophobes Material ist. <Desc/Clms Page number 24>
14.Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Antihaftüberzug Talkum, Magnesiumstearat oder pyrogene Kieselsäure ist.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Antihaftüberzug Talkum ist.
16. Arzneimittel nach den Ansprüchen 2 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Antihaftmittel in einer Menge im Bereich von etwa 0,1% bis etwa 4,0% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorhanden ist.
17.Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel Natriumstärkeglykolat, vernetzte Natriumcarboxy-methylcellulose, Maisstärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel Natriumstärkeglykolat ist.
19.Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel von alkalischer Beschaffenheit ist.
20. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel Natriumcarboxymethylcellulose ist.
21. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern etwa 95 Gew.-% 2',3'-Didesoxyinosin, etwa 1 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose und etwa 4 Gew.-% Natriumstärkeglykolat umfasst.
22. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst: (a) eine Hartgelatine-Kapsel ; (b) das Arzneimittel nach den Ansprüchen 1, 2 oder 21, <Desc/Clms Page number 25> welches in der löslichen Kapsel verkapselt ist.
23.Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als spharonisiertes Kügelchen vorliegt.
24.Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels umfassend einen Kern und einen magensaftresistenten Überzug für den Kern nach den Ansprüchen 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst: (a) Mischen eines Granulierungs-Lösungsmittels, eines Medikaments, eines Sprengmittels und eines Bindemittels unter Bildung einer feuchten Masse; (b) Extrudieren der feuchten Masse unter Bildung eines Extrudats ; (c) Spharonisieren des Extrudats unter Bildung von Kügelchen ; und (d) während des Spheronisierens Bestäuben der Kügelchen mit einem trockenen Pulver, das das Medikament, das Sprengmittel und das Bindemittel enthält, welche in den gleichen Anteilen vorliegen, in denen sie in der feuchten Masse vorhanden sind, unter Bildung nicht agglomerierender Kügelchen.

(e) Trocknen der nicht agglomerierenden Kügelchen unter Bildung trockener Kügelchen.

(f) Bilden eines magensaftresistenten Überzugs auf den trockenen Kügelchen, wodurch das Arzneimittel aus magensaftresistent überzogenen Kügelchen gebildet wird.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten in der feuchten Masse in Anteilen zwischen 80 und 99.98 Gew.-% Medikament, zwischen 0. 01 und 10 Gew.-% Sprengmittel, und zwischen 0. 01 und 10 Gew.-% Bindemittel gemischt werden. <Desc/Clms Page number 26>
26.Verfahren nach den Ansprüchen 24-25, dadurch gekennzeichnet, dass als Sprengmittel Natriumstärkeglycolat, vernetztes Natriumcarboxy- methylcellulose, Maisstärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon verwendet wird.
27.Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass als Sprengmittel Natriumstärkeglykolat verwendet wird.
28. Verfahren nach den Ansprüchen 24-25, dadurch gekennzeichnet, dass als Bindemittel Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethyl- cellulose, Kaliumalginat, Natriumalginat oder teilweise vorgelatinierte Maisstärke verwendet wird.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass als Bindemittel Natriumcarboxymethylcellulose verwendet wird.
30.Verfahren nach den Ansprüchen 24-25, dadurch gekennzeichnet, dass als Granulierungs-Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
31. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es weiters den Schritt des Abtrennens der trockenen Kügelchen unter Verwendung eines Siebes mit einer 1,91 mm-Öffnung und eines Siebes mit einer 0,86 mm-Öffnung unter Bildung einer Produktgrössenfraktion von Kügelchen, die zwar eine 1,91 mm- Öffnung passieren können, nicht jedoch eine 0,86 mm- Öffnung, umfasst. <Desc/Clms Page number 27>
32. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass als magensaftresistenter Überzug eine Mischung eines Polymers und eines Weichmachers verwendet wird.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass als Weichmacher Diethylphthalat, Triethylcitrat, Triacetin, Tributylsebacat oder Polyethylenglykol verwendet wird.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass als Weichmacher Diethylphthalat verwendet wird.
35. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass als Polymer Methacrylsäure-Copolymer, Hydroxypropylmethyl- cellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat oder Celluloseacetatphthalat verwendet wird.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass dem magensaftresistenten Überzug Methacrylsäure-Copolymer und Diethylphthalat beigefügt wird.
37.Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass als Methacrylsäure-Copolymer ein Methacrylsäure-Copolymer vom Typ C (Eudragit L-30-D 55) verwendet wird.
38.Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es weiters den Schritt des Beschichtens der Kügelchen mit einem Antihaftmittel unter Bildung von mit Antihaftmittel beschichteten Kügelchen umfasst.
39.Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass als Antihaftmittel Talkum, Magnesiumstearat oder pyrogene Kieselsäure verwendet wird. <Desc/Clms Page number 28>
40.Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass als Antihaftmittel Talkum verwendet wird.
41. Verfahren nach den Ansprüchen 24 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass es weiters den Schritt des Verkapselns der beschichteten Kügelchen in einer Kapsel umfasst.
42.Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass (a) als Medikament 2',3'-Didesoxyinosin verwendet wird; (b) als Sprengmittel Natriumstärkeglykolat verwendet wird; und (c) als Bindemittel Natriumcarboxymethylcellulose verwendet wird.
43.Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass es zur oralen Verabreichung mit einer Kapsel umhüllt ist.
44.Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel mit Kügelchen mit einer Menge von 200 mg 2',3'- Didesoxyinosin gefüllt ist und somit ausreicht, um eine für eine zweimal tägliche Verabreichung erforderliche Dosierung zu erhalten.
45.Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel mit Kügelchen mit einer Menge von 400 mg 2',3'- Didesoxyinosin gefüllt ist und somit ausreicht, um eine für eine einmal tägliche Verabreichung erforderliche Dosierung zu erhalten.