ES2165833T3 - Composicion farmaceutica revestida enterica y procedimiento de fabricacion. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento entérico para dicho núcleo, comprendiendo dicho núcleo de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 100 % en peso de un medicamento lábil a ácidos, de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 10 % en peso de un desintegrante, y de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 10 % en peso de un aglutinante seleccionado entre el grupo compuesto por carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato potásico, alginato sódico y almidón de maíz parcialmente pregelatinizado.

Description

Composición farmacéutica revestida entérica y procedimiento de fabricación.

Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica con recubrimiento entérico que comprende un medicamento con carga de fármaco alta lábil frente a ácidos el cual es sensible a un ambiente de pH bajo de menos de 3, a saber ddI, composición la cual está también en forma de pequeñas perlas o comprimidos los cuales incluyen un recubrimiento entérico tal como Eudragit L-30-D 55® y un plastificador, pero no requiere un subrecubrimiento; las pequeñas perlas también tienen un recubrimiento antiadherente. Las así llamadas pequeñas perlas tienen una excelente resistencia frente a desintegración a pH menor de tres pero tienen excelentes propiedades de liberación de fármaco a pH mayor de 4,5. Se describe también un procedimiento novedoso de fabricar dicha composición
farmacéutica.

Antecedentes de la invención

Los recubrimientos entéricos se han usado durante muchos años para frenar la liberación del fármaco a partir de formas de dosificación ingeribles oralmente. Dependiendo de la composición y/o grosor, los recubrimientos entéricos son resistentes al ácido estomacal durante periodos de tiempo requeridos antes de que empiecen a desintegrarse y permitan liberación lenta del fármaco en el estómago inferior o la parte superior de los intestinos delgados. Ejemplos de algunos recubrimientos entéricos se describen en la patente de los Estados Unidos Nº.: 5.225.202. Como se expone en la patente de los Estados Unidos Nº.: 5.225.202, algunos ejemplos de recubrimiento previamente empleados son cera de abejas y monoestearato de glicerilo; cera de abejas, goma laca y celulosa; y alcohol cetílico, goma mastic y goma laca, igual que goma laca y ácido esteárico (patente de los Estados Unidos Nº.: 2.809.918); acetato de polivinilo y etilcelulosa (patente de los Estados Unidos Nº.: 3.835.221); y copolímero neutral de ésteres de ácido polimetacrílico (Eudragit L30D55®) (F.W. Goodhart y col., Pharm. Tech., páginas 64-71, abril 1984); copolímertos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragits®), o un copolímero neutral de ésteres de ácido polimetacrílico que contienen estearatos metálicos (Mehta y col., patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.: 4.728.512 y 4.794.001).

La mayoría de los polímeros de recubrimiento entérico comienzan a llegar a ser solubles a pH 5,5 y superior, con tasas de solubilidad máxima a pH mayores de 6,5.

Numerosas composiciones farmacéuticas con recubrimiento entérico y/o de liberación continua y los procedimientos de fabricar dichas composiciones se han descrito en la técnica. Aunque algunas de estas composiciones previamente descritas están en forma de pequeñas perlas o pellas, a menudo comprenden numerosos ingredientes extra además de los medicamentos, tales como agentes de carga, agentes tampón, agentes aglutinantes y humectantes, todos los cuales se añaden al volumen de la composición y reducen la cantidad de medicamento activo el cual puede estar contenido en la composición. Los procedimientos de preparar estas composiciones farmacéuticas mencionadas requieren etapas que consumen mucho tiempo, incluyendo etapas de subrecubrimiento y recubrimiento externo. Además, muchas de estas composiciones farmacéuticas se desean para administrarse en el tracto gastrointestinal inferior, es decir, en el colon, a diferencia de los intestinos superiores, es decir, el duodeno del intestino delgado.

La patente de los Estados Unidos Nº.: 5.225.202 describe composiciones farmacéuticas con recubrimiento entérico que utilizan recubrimiento de polímero ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP). Las composiciones farmacéuticas descritas comprenden un núcleo de medicamento lábil frente a ácidos, un disgregante, uno o más agentes tampón para proporcionar protección gástrica añadida además del recubrimiento entérico, igual que el recubrimiento entérico y un plastificador. La composición farmacéutica puede incluir también uno o más agentes de carga de lactosa, azúcar o almidón. De acuerdo con la invención descrita en esta referencia, cuando el núcleo incluye un fármaco el cual es incompatible con la capa de recubrimiento entérico, se emplea una capa de sobrecubrimiento adicional la cual actúa como una barrera física entre el núcleo y la fase de recubrimiento entérico externa para prevenir la interacción del fármaco lábil frente a ácidos y el recubrimiento entérico ácido. El recubrimiento entérico de HPMCP comienza su proceso de disolución a pH 5,0. El procedimiento de preparar esta composición farmacéutica requiere numerosas etapas de recubrimiento para aplicar el subrecubrimiento y después el recubrimiento
entérico.

La patente de los Estados Unidos Nº.: 5.026.560 describe una composición farmacéutica y un procedimiento de fabricar dicha composición farmacéutica, en el que la composición farmacéutica comprende un núcleo iniciador de Nonpareil producido recubriendo sacarosa con almidón de maíz, pulverizando el núcleo con un aglutinante acuoso en una disolución de agua o etanol y con un polvo pulverizado que contiene un fármaco y hidroxipropilcelulosa poco sustituida, seguido por la aplicación de un recubrimiento entérico.

La patente de los Estados Unidos Nº.: 4.524.060 especifica una composición farmacéutica de liberación lenta la cual proporciona una composición de liberación continua para tratar pacientes hipertensos, y la cual comprende una mezcla de indoramina micronizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente canalizador de agua, un agente humectante, un disgregante, estando la mezcla en la forma de una pella no comprimido y teniendo un recubrimiento entérico o recubrimiento de liberación sostenida permeable a los jugos gastrointestinales.

La patente de los Estados Unidos Nº.: 5.536.507 se refiere a una composición farmacéutica que tiene un recubrimiento de liberación retardada o recubrimientos entéricos en los que el agente activo en la composición se desea para liberación de una cantidad predominante del fármaco en un punto cerca de la entrada al o dentro del intestino grueso y a un pH de aproximadamente 6,4-7,0.

Las composiciones farmacéuticas las cuales incluyen un medicamento el cual es inestable en un ambiente ácido tal como el estómago y el cual no se tampona adecuadamente, requerirán un recubrimiento entérico protector para prevenir la liberación de tal medicamento antes de alcanzar los intestinos.

ddI, (también conocido como didanosina o 2’,3’-dideoxiinosina, y comercializado por Bristol-Myers Squibb Co. bajo el nombre comercial Videx®), es un fármaco lábil frente a ácidos el cual tiene la fórmula

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y el cual se ha demostrado que es efectivo en el tratamiento de pacientes con el virus VIH el cual causa SIDA. Se ha comunicado la composición de y procedimiento de inhibir la replicación del virus VIH con 2’,3’-dideoxiinosina. Véanse las patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.: 4.861.759, 5.254.539 y 5.616.566. Más recientemente, Videx® ha llegado a usarse ampliamente como un componente de los nuevos cócteles terapéuticos usados para tratar SIDA. También es un medicamento lábil frente a ácidos sensible a un ambiente de pH bajo y se degradará en el estómago.

El documento EP 0 436 110 pertenece a un procedimiento para la producción de una preparación de pancreatina seca.

El documento EP 0 689 840 describe una nueva composición farmacéutica para aplicación oral que contiene base de eritromicina.

Se proporciona una formulación de ibuprofeno de liberación continua mediante EP 0 255 404.

El documento EP 0 287 536 se refiere a una composición farmacéutica en forma de dosificación múltiple que comprende sal quinidina como el compuesto terapéuticamente activo.

Videx® está generalmente disponible en una diversidad de dosificaciones orales, incluyendo Comprimidos Tamponados Masticables/Dispersables con fuerzas de 25, 50, 100 ó 150 mg de didanosina. Cada comprimido se tampona con carbonato de calcio e hidróxido de magnesio. Los comprimidos de Videx® también contienen aspartama, sorbitol, celulosa microcristalina, Polyplasdone®, aroma de mandarina-naranja, y estearato de magnesio. El Polvo Tamponado Videx® para Disolución Oral se suministra por administración oral en paquetes de dosis única que contienen 100, 167 ó 250 mg de didanosina. Paquetes de cada fuerza de producto contienen también un tampón citrato-fosfato (compuesto de fosfato sódico dibásico, citrato sódico y ácido cítrico) y sacarosa. Un Polvo Pediátrico para Disolución Oral de Videx® está también disponible y el cual se administra por administración oral en botellas de cristal de 0,099 ó 0,198 dm^{3} (4 u 8 onzas) que contienen 2 ó 4 gramos de didanosina respectivamente, y es para mezclarse con antiácido comercial antes de ingestión oral.

Con énfasis particular sobre los comprimidos, si se ingieren solos o como parte de un régimen de terapia de combinación ("cóctel"), los comprimidos tamponados masticables/dispersables actuales no son propicios desde el punto de vista de facilidad de uso del paciente. Mientras que los otros productos los cuales son una parte del cóctel terapéutico son cápsulas o comprimidos y fácilmente tragables, los Comprimidos Tamponados Masticables/Dispersables de Videx® (referido en el presente documento como "ddI") deben masticarse cuidadosamente, machacarse manualmente, o dispersarse uniformemente en agua antes de administración. Debido a que ddI se degrada rápidamente a pH ácido, ddI, en su forma masticable/dispersable y su polvo tamponado para disolución oral, contiene agentes tampón y se administra con antiácidos en forma de polvo pediátrico. Sin embargo, la presencia de las cantidades grandes de componentes antiácidos en la formulación puede conducir a desequilibrio gastrointestinal significativo como se nota por diarrea severa. Muchos pacientes también se quejan acerca de masticar los grandes comprimidos de ddI
(dosis = 2 comprimidos de 2,1 gramos cada uno), el sabor del ddI o el tiempo requerido para dispersar los comprimidos y el volumen de fluido (0,099 dm^{3} (4 onzas)) requerido para la dosis. Todos estos factores, unidos con el hecho de que otros fármacos análogos a nucleósidos se comercializan en una presentación de dosificación más conveniente (es decir, cápsula o comprimidos menores), necesitan el desarrollo de una forma de dosificación innovadora de ddI la cual sea fácil de tragar y no cause efectos secundarios molestos.

La dosis de adultos actual de 200 mg dos veces al día o posiblemente 400 mg diariamente requeriría perlas o partículas de carga de fármaco muy alta tales que la dosificación de 400 mg se pudiera encapsular en una única cápsula. Una formulación de baja carga de fármaco requeriría múltiples cápsulas/dosis, las cuales serían menos convenientes desde un punto de vista del paciente que recibe la dosis.

De acuerdo con ello, se proporciona un recubrimiento el cual previene la liberación del medicamento en el estómago y permite la liberación del fármaco en el intestino delgado eliminando de este modo la necesidad de un antiácido el cual puede causar desequilibrio gastrointestinal después de uso crónico. Así, las composiciones farmacéuticas las cuales incluyen un medicamento el cual es inestable en un ambiente ácido tal como el estómago requerirán un recubrimiento protector para prevenir la liberación de tal medicamento antes de alcanzar los intestinos.

Descripción del dibujo

La figura 1 es un gráfico de flujo diagramático que ilustra en general el procedimiento para elaborar la composición farmacéutica con recubrimiento entérico de la presente invención.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de pequeñas perlas recubiertas entéricamente, que comprende:

a) mezclar una mezcla seca de un medicamento el cual es 2’,3’-dideoxiinosina, opcionalmente un disgregante, y opcionalmente un aglutinante con un disolvente de granulación para formar una masa húmeda;

b) extruir la masa húmeda para formar un extruído;

c) esferonizar al extruído para formar pequeñas perlas;

d) durante la esferonización, espolvorear las pequeñas perlas con un polvo seco que contiene medicamento el cual es 2’,3’-dideoxiinosina, el disgregante opcional y el aglutinante opcional, que están en las mismas proporciones en que están contenidos en la masa húmeda, para formar pequeñas perlas secas que no se aglomeran;

e) secar las pequeñas perlas no aglomerantes para formar pequeñas perlas secas; y

f) formar un recubrimiento entérico de las pequeñas perlas secas, formando de este modo la composición farmacéutica de pequeñas perlas recubiertas entéricamente.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica obtenible mediante el procedimiento anterior, en la que las pequeñas perlas están encapsuladas en una cápsula para administración oral.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alto contenido en fármaco, con recubrimiento entérico, lo cual incluye un medicamento el cual se puede degradar en un ambiente de pH bajo pero el cual se protege de hacer tal cosa mediante el recubrimiento entérico. La composición farmacéutica de la invención, la cual está ventajosamente en forma de pequeñas perlas, pellas o comprimidos, incluye un núcleo el cual comprende un medicamento el cual es sensible a un ambiente de pH bajo, tal como ddI, y opcionalmente un aglutinante, un agente disgregante o de hinchazón, y un agente de carga. El núcleo comprende adicionalmente un recubrimiento entérico que rodea el núcleo el cual incluye un copolímero del ácido metacrílico y un plastificador. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente un recubrimiento antiadherente.

El producto farmacéutico con recubrimiento entérico novedoso de la invención mantendrá protección del medicamento o agente terapéuticamente activo, tal como ddI, a pH menor que 3 (tal como se encuentra en el estómago) pero permitirá la liberación de fármacos a un pH de 4,5 o mayor (tal como se encuentra en los intestinos superiores).

De acuerdo con ello, la composición farmacéutica de la invención incluirá usualmente fármacos los cuales son químicamente inestables en ambientes ácidos. La composición farmacéutica de la invención proporciona protección excelente en ambientes muy ácidos (pH < 3) mientras que no retrasa la liberación rápida en regiones de pH mayor
de 4, si estas son el intestino superior o el duodeno.

La mayoría de los materiales de recubrimiento entérico conocidos en la técnica son ácidos en la naturaleza y de este modo pueden causar inestabilidad química cuando están en contacto con ingredientes lábiles frente a ácidos. Esto es especialmente cierto bajo altas temperaturas y condiciones de humedad experimentadas durante un procedimiento de recubrimiento acuoso. Para minimizar esta inestabilidad causada por ácido, se aplica usualmente un recubrimiento o subrecubrimiento protector entre las partículas, pequeñas perlas, pellas, etc., y el recubrimiento entérico. Este recubrimiento protector separa físicamente el fármaco lábil frente a ácido del recubrimiento entérico ácido, y así incrementa la estabilidad de la formulación.

Un procedimiento se describe así mediante comprimidos, pequeñas perlas, pellas, y/o partículas que contienen fármacos lábiles frente a ácidos se pueden recubrir con recubrimiento entérico acuoso exitosamente sin aplicación del recubrimiento o subrecubrimiento protector. Este procedimiento indica elevar el pH de la disolución de suspensión de recubrimiento entérico usando agentes alcalinizantes. El pH de la suspensión de recubrimiento se eleva por debajo del punto donde la integridad entérica del polímero se podría perder. El procedimiento puede implicar también la inclusión de aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes de carga, tales como celulosa microcristalina disgregantes, tales como almidón glicolato sódico, y otros excipientes, tales como óxido de magnesio, los cuales son relativamente alcalinos en la naturaleza, en las formulaciones deseadas para el recubrimiento entérico. Estas etapas proporcionan una composición más estable para el fármaco lábil frente a ácidos en el núcleo. Como resultado, no hay ninguna incompatibilidad y no hay ninguna necesidad de un subrecubrimiento protector entre el fármaco lábil frente a ácidos y el recubrimiento entérico ácido. Este procedimiento no sólo elimina la etapa de subrecubrimiento adicional costosa, sino que permite una liberación más rápida del fármaco dado que la capa de subrecubrimiento añadida retrasa la liberación de fármacos.

Normalmente, las perlas de fármaco se forman preparando una masa húmeda la cual se extruye en fibras o tiras. Estas se centrifugan en una placa giratoria de alta velocidad la cual rompe éstas en pequeñas piezas y dobla los extremos para hacer partículas esféricas mediante un procedimiento conocido como esferonización. Esta esferonización genera fuerza centrífuga. Bajo estas fuerzas, si las partículas no tienen suficiente capacidad absorbente de humedad, la humedad se extraerá de las partículas (arrastradas a la superficie), las cuales causarán aglomeración. La celulosa microcristalina es un buen absorbente de humedad y es así una excelente ayuda para esferonización. Se necesita, a veces más del 15% y usualmente más del 30%, para obtener buenas características de esferonización.

Se ha observado que cuando la mezcla se arrastra a la superficie durante la esferonización, el polvo seco se pudo espolvorear sobre las partículas para desactivar la mezcla y prevenir la aglomeración. Se creyó por los inventores del presente documento que este procedimiento se podría usar para eliminar completamente el uso de absorbente de la humedad en la formulación para preparar perlas de alta carga de fármaco. Se creyó adicionalmente por los inventores que el fármaco con aglutinante seco (si es necesario) y un disgregante opcional se podrían mezclar. Una parte principal de esta mezcla seca podría congregarse en humedad, extruirse, y el resto de mezcla seca usarse para desactivar la mezcla que aparece durante la esferonización. Esta técnica permite cargas de fármaco muy elevadas y no cambiaría la composición de la perla, a pesar de la cantidad de mezcla seca usada para espolvorear.

El procedimiento de la presente invención permite la formación de perlas con una carga de fármaco muy elevada (hasta 100%) e implica generalmente la preparación de una mezcla seca de sustancia de fármaco en polvo con o sin una cantidad muy pequeña de aglutinante adecuado y disgregante opcional. El fármaco en sí mismo, la mezcla fármaco/aglutinante seco, o la mezcla fármaco/aglutinante seco/mezcla disgregante debería ser capaz de llegar a ser pegajosa tras la humidificación. Una parte principal (70-95%) de esta mezcla se congrega en humedad, se extruye y se esferoniza como se lleva a cabo convencionalmente en la técnica de formación de perlas. Una parte menor (5-30%) de la mezcla se reserva para espolvorear. Según se lleva a cabo el procedimiento de esferonización, las hebras de extruído se rompen y las partículas se redondean. Durante este proceso, la humedad se extrae fuera de estas partículas. La parte de la mezcla seca reservada antes se espolvorea sobre las partículas húmedas para inactivar la humedad de superficie. Esto vuelve las partículas relativamente secas y libres para moverse en un patrón de formación de soga convencional. De acuerdo con ello, la esferonización de las perlas progresa sin aglomeración.

A menudo, las perlas o partículas de liberación modificadas o con recubrimiento entérico se preparan para administración oral de los fármacos en forma de dosificación de cápsula. Tras la administración oral la cobertura de la cápsula se disuelve permitiendo a los contenidos de la cápsula exponerse a los contenidos gástricos. Debido a la presencia de fluidos en el estómago, las partículas expuestas llegan a humedecerse. Si las partículas húmedas no se pegan juntas, se dispersan en los contenidos gástricos y pueden empezar a entrar en el duodeno en base a la distribución de tamaño y otros factores los cuales controlan el tiempo de tránsito gástrico. Sin embargo, si las partículas llegan a ser pegajosas tras la humidificación, se pueden pegar juntas como uno o más grumos. En este caso, tales grumos pueden comportarse como partículas grandes y su tiempo de vaciado gástrico será variable dependiendo del tamaño y la fuerza de los grumos formados. En este caso, una forma de dosificación tal no se comportaría como un sistema multiparticulado auténtico. Con el fin de resolver este problema, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, las pequeñas perlas con recubrimiento entérico, las pellas, las partículas o comprimidos se recubren con un material hidrófobo antes de encapsulación. La cantidad de recubrimiento hidrófobo se mantiene a un nivel donde es justamente suficiente para prevenir que las partículas se peguen después de que la cobertura de la cápsula se ha disuelto, pero no demasiado para retardar disolución. Mediante este procedimiento simple, las partículas se comportan como partículas individuales, y el tiempo de tránsito gástrico esta cerca de aquel el cual se espera para el tamaño de partícula para el cual se diseñó la forma de dosificación, resultando así en una forma de dosificación más predecible y menos variable.

El procedimiento de la presente invención ilustra la preparación de pequeñas perlas de alta (hasta el 100%) potencia (no recubiertos), para fármacos lábiles frente a ácidos, tales como ddI, que usan un procedimiento acuoso. No se requiere equipamiento especializado dado que se encontró que el equipamiento de extrusión y esferonización convencional es adecuado para formación de pequeñas perlas. El uso de aglutinante alcalino, tal como carboximetilcelulosa sódica, y el espolvoreado durante la esferonización con una mezcla de mixtura seca que comprende el medicamento, y opcionalmente aglutinante y un disgregante, aseguró estabilidad química del medicamento y maximizó la carga de fármaco. El procedimiento de la presente invención dio como resultado producción elevada (>90%) de perlas de corte de tamaño de partículas estrecho.

La invención se adapta particularmente a las composiciones farmacéuticas tales como pequeñas perlas, pellas o comprimidos, preferiblemente pequeñas perlas que contienen ddI como el medicamento. ddI estará presente en una cantidad de aproximadamente hasta el 100% de la composición en las pequeñas perlas recubiertas.

Las pequeñas perlas recubiertas pasan a través del estómago primero. El tiempo de tránsito para el estómago es de aproximadamente dos horas y el pH de esta región es aproximadamente de 1 a 3. Los componentes de recubrimiento entérico permiten al núcleo del medicamento permanecer sustancialmente intacto y proteger así a la sustancia farmacológicamente activa de liberarse en esta región o al ácido de penetrar a través del núcleo de la perla. Las pequeñas perlas se hacen pasar después a través del intestino delgado en el que la mayoría del componente de recubrimiento entérico se disolverá y liberará la sustancia farmacológicamente activa en éstos. En dirección del flujo normal a través de él, el intestino delgado consta del duodeno, yeyuno e íleo. El tiempo de tránsito a través del intestino delgado es de aproximadamente 2-4 horas y el pH de estas regiones es de aproximadamente 5 a aproximadamente 7,2.

Como se usa en el presente documento "recubrimiento entérico" es un material o materiales poliméricos los cuales rodean el núcleo del medicamento. El material de recubrimiento entérico polimérico en la presente invención no contiene ningún compuesto activo, es decir, ningún agente terapéuticamente activo, de la presente invención. Preferiblemente, una cantidad sustancial o todo del material de recubrimiento polimérico entérico se disuelve antes de que se libere el medicamento o agente terapéuticamente activo de la forma de dosificación, tal como para lograr una disolución retardada del núcleo del medicamento. Un polímero sensible a pH es uno el cual se disolverá con los jugos intestinales a los niveles de pH más altos (pH mayor que 4,5), tal como dentro del intestino grueso y por lo tanto permite liberación de la sustancia farmacéuticamente activa en las regiones del intestino delgado y no en la parte superior del tracto gastrointestinal, tal como el estómago.

El material de recubrimiento polimérico se selecciona de tal forma que el agente terapéuticamente activo se liberará cuando la forma de dosificación alcance el intestino delgado o una región en la cual el pH es mayor que pH 4,5. Los materiales sensibles a pH de recubrimiento preferidos, los cuales permanecen intactos en los entornos de pH menores del estómago, pero los cuales se disgregan o disuelven en el pH que se encuentra comúnmente en el intestino delgado del paciente. El material de recubrimiento de polímero entérico comienza a disolverse en una disolución acuosa a pH entre 4,5 y 5,5. El comportamiento de solubilidad frente al pH de los polímeros de recubrimiento de la presente invención es tal que no ocurrirá disolución significativa del recubrimiento de polímero entérico hasta que la forma de disolución se haya vaciado del estómago. El pH del intestino delgado se incrementa gradualmente de 4,5 a 6,5 en el bulbo duodenal a 7,2 en las partes distales del intestino delgado (íleo). Con el fin de proporcionar disolución predecible que corresponda al tiempo de tránsito del intestino delgado de aproximadamente tres horas y permita liberación reproducible en él, el recubrimiento comenzaría a disolverse en el intervalo de pH del duodeno y continuaría disolviéndose en el intervalo de pH del intestino delgado. Por lo tanto, la cantidad del recubrimiento polimérico entérico sería tal que se disuelva sustancialmente durante las aproximadamente tres horas del tiempo de tránsito en el intestino delgado.

El medicamento farmacéutico presente en el núcleo será un fármaco lábil frente a ácido tal como ddI, pravastatina, eritromicina, digoxina, pancreatinina, ddA, ddC, y similares. La presente invención no se limita a estos fármacos y se pueden usar igual otros fármacos.

Uno o más aglutinantes pueden estar presentes en el núcleo en una cantidad en el intervalo del 0 al 10%, y preferiblemente del 1% en peso de la composición. La carboximetilcelulosa sódica es el aglutinante preferido más adecuado para usar en el presente documento. Ejemplos de otros aglutinantes los cuales se pueden usar incluyen Avicel^{TM} PH101, Avicel^{TM} RC 591, Avicel^{TM} CL-611, (FMC Corp.), Methocel^{TM} E-5 (Dow Corp.), Almidón 1500 (Colorcon, Ltd.), Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Polivinilpirrolidona, Alginato potásico y Alginato sódico.

El núcleo de la composición de la invención puede incluir también uno o más disgregantes o agentes de hinchazón en una cantidad en el intervalo del 1% al 4% en peso de la composición, tal como almidón glicolato sódico comercializado bajo la marca registrada EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (carboximetilcelulosa sódica entrecruzada) (FMC Corp.), croscarmelosa sódica, almidón de maíz, o polivinilpirrolidona entrecruzada.

El núcleo empleado en la composición farmacéutica de la invención puede estar formado de una pequeña perla o pella que tiene un diámetro de 0,5 a 5 mm, y preferiblemente de 1 a 2 mm. El núcleo estará preferiblemente en forma de una pequeña perla o una pella.

En formar la composición farmacéutica con recubrimiento entérico de la invención, se empleará una disolución de recubrimiento entérico de Eudragit L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 es una dispersión en resina acrílica acuosa, un copolímero aniónico derivado de ácido metacrílico y acrilato de etilo con una razón de grupos carboxilo libres al éster de aproximadamente 1:1, y un peso molecular medio de aproximadamente 250.000, se suministra como una dispersión acuosa que contiene 30% p/p de sustancia laca seca, y se comercializa por Rohm-Pharma Co., Alemania. Como es un recubrimiento con base acuosa, no se utilizan disolventes orgánicos peligrosos o dañinos ambientalmente.

Aunque Eudragit es el polímero de recubrimiento preferido, la invención no está limitada a este respecto y se pueden emplear otros polímeros de recubrimiento conocidos en la técnica, tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF tipo 200731) y HP55S disponible a partir de Shin Etsu Chemical, Coateric^{TM} (ftalato de polivinilacetato) (Colorcon Ltd), Sureteric^{TM} (ftalato acetato de polivinilo) (Colorcon Ltd), o Aquateric^{TM} (ftalato acetato de celulosa) (FMC Corp.) y similares.

El recubrimiento entérico contendrá preferiblemente un plastificador el cual es preferiblemente ftalato de dietilo, aunque la invención no está limitada a este respecto y se pueden usar otros plastificadores tales como citrato de trietilo (Citroflex-2), triacetina, sebacato de tributilo, o polietilenglicol. Opcionalmente se puede aplicar un antiadherente (antiaglomerante) el cual es ventajosamente un material hidrófobo tal como talco, estearato de magnesio o sílice pirolizada, con talco prefiriéndose, después de recubrir la pequeña perla o pella.

El recubrimiento entérico es sustancialmente más fácil para procesar que los sistemas de recubrimiento previamente comunicados, y es especialmente ventajoso para cubrir partículas de diámetro pequeño, de masa baja (pequeñas perlas) con problemas de procesamiento mínimos (aglomeración) sin la necesidad de disolventes orgánicos.

El recubrimiento entérico anterior incluirá copolímero de ácido metacrílico en una cantidad de aproximadamente 5%-30% y preferiblemente 10%-20% en peso en base al contenido de sólidos de la disolución de recubrimiento entérico, y plastificador en una cantidad de aproximadamente 1%-6%, y preferiblemente 2%-3% en peso.

Todos los pesos anteriores están basados en la concentración total de sólidos en la disolución/suspensión de recubrimiento entérico.

El recubrimiento entérico contendrá así del 5% al 35% en peso de sólidos, y del 65% al 95% en peso de agua.

En general, donde el núcleo incluye un fármaco el cual es incompatible con la capa de recubrimiento entérico, se empleará una capa de subrecubrimiento la cual puede constar de uno o más formadores de película o plastificadores, y la cual actúa como una barrera física entre el núcleo y la capa de recubrimiento entérico exterior. Sin embargo, a diferencia de los recubrimientos previamente comunicados tales como aquel descrito en la patente de los Estados Unidos Nº.: 5.225.202, la composición farmacéutica de la invención, como resultado del procedimiento novedoso utilizado en realizar la composición de la presente invención y el ajuste de pH del recubrimiento, no requiere un subrecubrimiento dado que la necesidad de una capa de aislamiento tal se elimina estabilizando las pequeñas perlas con un agente alcalinizante y mediante recubrimiento acuoso a pH 5. Dado que el recubrimiento se diseña para degradación a pH 5,5, el recubrimiento entérico aplicado a pH 5 permite una rápida degradación en el intestino ya que sólo se requiere una pequeña cantidad de alcalinidad adicional para llevar el pH a 5,5.

El recubrimiento entérico estará presente en una razón de peso al núcleo en el intervalo del 5% al 30% para liberación en el intestino delgado, pero se puede incrementar a aproximadamente el 60% para liberación en el
colon.

Una formulación de pequeña perla con recubrimiento entérico preferida se expone a continuación.

Material	Intervalo posible %	Composición total preferida %
Núcleo
\hskip0,7cm Fármaco (didanosina)	50-100,0	95,00
\hskip0,7cm NaCMC	0-10,0	1,00
\hskip0,7cm Almidón glicolato sódico	0-10,0	4,00
Recubrimiento
\hskip0,7cm Eudragit L-30-D 55®	5,0-30,0	10-20
\hskip0,7cm Ftalato de Dietilo	0,5-6,0	1,5-3,0
Antiadherente
\hskip0,7cm Talco	0,1-4,0	0,2-05

La composición farmacéutica recubierta entéricamente en la forma de pequeñas perlas o pellas se puede preparar mediante un procedimiento el cual comprende las etapas de preparar primero pequeñas perlas no recubiertas preparando una mezcla seca que comprende un medicamento lábil frente a ácidos, un ligando, tal como NaCMC, y un disgregante, tal como almidón glicolato sódico, usando un mezclador de tipo de tambor giratorio, un mezclador planetario, o un mezclador de alto cizallamiento. Una parte en una cantidad del 5%-30%, y preferiblemente del 10%-20% de la mezcla secada se reserva para el espolvoreado posterior durante la esferonización. El agua se añade después al restante 70-95% de la mezcla seca y se granula hasta una masa de granulación húmeda adecuada usando un mezclador planetario o de alto cizallamiento. La masa húmeda se extruye, por ejemplo, empleando Nica u otro extrusor tipo para formar un extruído el cual se sitúa después en un esferonizador tal como Caleva, Nica u otro tipo para formar pequeñas perlas húmedas los cuales se espolvorean durante la esferonización con el 5%-30% de mezcla seca previamente reservada. Las pequeñas perlas se ajustan en tamaño después a través de tamices de malla para obtener los tamaños de pequeña perla deseados. Las pequeñas perlas se pueden secar después mediante secado de bandeja o mediante secado en lecho fluido. El procedimiento general de la presente invención que usa ddI como el medicamento lábil frente a ácidos se ilustra mediante diagrama en la figura 1.

Las pequeñas perlas o pellas se pueden recubrir después con una suspensión de recubrimiento de película entérico que comprende Eudragit L-30 D® y plastificador (ftalato de dietilo), usando un recubridor de lecho fluido, tal como sistema de recubrimiento de pulverizador Wurster u otro sistema de recubrimiento adecuado, y después se seca. Durante la preparación de la suspensión de recubrimiento de película, se añade una disolución de NaOH a la suspensión hasta que se obtiene un pH de 5,0 \pm 0,1. La estabilización de las pequeñas perlas con un aglutinante y el ajuste de la suspensión de recubrimiento de película entérica a pH 5 eliminó la necesidad de una capa de subrecubrimiento o aislamiento. La ventaja aquí es que un recubrimiento entérico a pH 5 permite degradación relativamente rápida en el intestino dado que sólo una pequeña cantidad de alcalinidad se requiere para llevar el pH a 5,5.

Para prevenir la formación de grumos de las perlas recubiertas de película, se añade después un antiadherente hidrófobo (talco) a las perlas recubiertas de película y se mezcla.

Las pequeñas perlas o pellas así mezclados se pueden cargar después dentro de cápsulas de cobertura dura, tales como cápsulas de gelatina de diversos tamaños dependiendo de la dosificación de medicamento deseada.

Los ejemplos representan realizaciones preferidas de la presente invención. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados a menos que se indique otra cosa y todos los tamaños de malla son del estándar de los Estados Unidos ASTM.

Ejemplo 1

Una formulación con ddI en forma de pequeñas perlas con recubrimiento entérico que tienen la siguiente composición se prepararon como se describe anteriormente.

Composición	% en peso de componente	% en peso de la formulación final
A: Núcleo de la pella
\hskip0,7cm ddI	95	77,744
\hskip0,7cm NaCMC	1	0,818
\hskip0,7cm Almidón glicolato sódico	4	3,273
B: Recubrimiento
\hskip0,7cm Eudragit L-30-D 55®	87	15,621
\hskip0,7cm Ftalato de Dietilo	13	2,343
C: Antiadherente
\hskip0,7cm Talco	100	0,200
D: Cápsula
\hskip0,7cm Cuerpo transparente de tamaño 0
\hskip0,7cm y tapadera

La preparación de las pequeñas perlas de ddI comenzó con el tamizado y mezcla de una mixtura de ddI, almidón glicolato sódico, y carboximetilcelulosa sódica. La mezcla resultante se tamizó de nuevo y se remezcló. Aproximadamente del 10% al 20% de la segunda mezcla se eliminó después y se reservó para espolvorear durante la esferonización. La mezcla restante se granuló después hasta un punto final de masa húmeda usando un mezclador planetario o un mezclador de alto cizallamiento. Se añadieron aproximadamente 200-360 g de agua por 1 kilo de mezcla seca mezclando mientras hasta que se logró una masa húmeda adecuada para extrusión. La masa húmeda se extruyó a través de un tamiz adecuado usando un extrusor (Modelo Nica E140, Velocidad del Alimentador 1, Velocidad del Agitador 1), lo cual consigue perlas de fracción de malla 10/18 aproximadamente tras la esferonización. El extruído se transfirió a un esferonizador adecuado (Modelo Caleva 15 a 500 r.p.m., o Marumerizer Q-400^{TM} a 700 r.p.m.) y se esferonizó a velocidad media usando una placa de trama media o una placa de diseño radial durante aproximadamente 1-5 minutos. El 10%-20% de la mezcla seca previamente preparada la cual se reservó se usó después espolvoreando las perlas previniendo aglomeración. Después del tiempo de esferonización apropiada, el producto se descargó dentro de un contenedor apropiado.

Las perlas húmedas esferonizadas se hicieron pasar suavemente a través de tamices de malla de tamaños nº 10 y nº 18 recogiendo fracción del producto de malla 10/18. Las fracciones por encima del tamaño de malla 10 y por debajo del tamaño de malla 18 se devolvieron al extrusor para re-extrusión y re-esferonización. Este procedimiento se continuó hasta que se obtuvo al menos el 90% de la fracción del producto. La fracción del producto de malla 10/18 se secó después usando un secador de bandeja de aire caliente o un secador de tipo lecho fluido a un contenido de humedad preespecificado predeterminado. Las perlas secadas se tamizaron a través de los tamices de malla nº 10 y nº 20 eliminando cualesquiera grumos o perlas por debajo del tamaño. Las perlas secadas de la fracción del producto de malla 10/20 se transfirieron a un recipiente adecuado forrado con dos bolsas de polietileno. El peso neto se determinó, y se calculó el % de rendimiento y responsabilidad del procedimiento de elaboración de
perlas.

Preparando suficientes cantidades de suspensión de recubrimiento de película recubriendo el lote de perlas, se filtró Eudragit L-30-D 55® a través de un tamiz de malla nº 60 eliminando cualesquiera grumos presentes en él. El Eudragit filtrado se pesó y después se añadió con agitación a un vaso alquitranado que contenía la mitad de la cantidad de agua requerida. La mezcla se agitó continuamente durante 5 minutos o hasta una mezcla uniforme fue visualmente evidente. Con agitación continua, se añadió ftalato de dietilo al vaso y se continuó agitando durante 20 minutos o hasta que una mezcla uniforme fue evidente visualmente. Un pHmetro se estandarizó después usando tampones a pH 4 y pH 7. Con agitación continua, se añadió una disolución de NaOH al vaso hasta que se obtuvo un pH de 5,0 \pm 0,1. El peso de la fórmula de la suspensión de recubrimiento se ajustó usando agua y la agitación se continuó durante unos 10 minutos adicionales.

En el procedimiento de recubrimiento de las perlas, se montó un procesador de lecho fluido para un sistema de recubrimiento con pulverizador Wurster u otro sistema de recubrimiento adecuado. Los parámetros ideales para el sistema de recubrimiento de pulverización incluyen un STREA-1 Aeromático, carga 300 g, punta 0,8 mm, velocidad del pulverizador 8 gramos/minuto, presión del pulverizador 100.000 pascales (1,0 barios), temperatura de la entrada 64ºC, temperatura de la salida 42ºC; GPCG-5 Glatt con columna Wurster, 1500 g, punta de 1,2 mm, velocidad del pulverizador 20 gramos/minuto, presión del pulverizador 100.000 pascales (1,0 barios), temperatura de la entrada 65ºC, temperatura de la salida 42ºC.

Antes de comenzar la aplicación de la suspensión del recubrimiento, las perlas pueden opcionalmente precalentarse hasta aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 5 minutos. Un recubrimiento de película al 16%-20% p/p se aplicó usando los parámetros de recubrimiento descritos previamente. Después de que se completó el recubrimiento de película la temperatura de entrada se redujo manteniendo una temperatura de producto de aproximadamente 50ºC y las perlas se secaron después durante 25 \pm 10 minutos. Se determinó el peso neto de las perlas recubiertas por película. Se calculó el porcentaje del recubrimiento de película de las perlas. Se determinó el peso del talco a añadir en base al peso neto de las perlas. La ganancia de % real debida al recubrimiento de película depende de la eficacia de la operación de recubrimiento. La cantidad de recubrimiento aplicada se puede ajustar obteniendo la ganancia en peso diana debida al recubrimiento. El peso determinado de talco se pesó fuera después. Las perlas recubiertas de película se situaron en un mezclador de tipo de tambor giratorio con el talco y se mezclaron durante 15 \pm 5 minutos. Las perlas se transfirieron después a un/unos recipiente(s) adecuado(s) forrado(s) con dos bolsas de polietileno y se determinó el peso neto.

Las pequeñas perlas así formados se pueden cargar en cápsulas o coberturas, tales como las cápsulas de gelatina para facilidad de tragar.

El producto ddI con recubrimiento entérico así formado se encontró que daba excelente protección contra los ácidos gástricos (a pH 3) pero tenía una liberación excelente de ddI a pH por encima de 5.

Ejemplo 2

Una formulación de ddI preferida en la forma de pequeñas perlas entéricas recubiertas se preparó como se describe anteriormente. ddI (0,7774 kg), almidón glicolato sódico (0,0327 kg) y NaCMC (0,0082 kg) se situaron en un combinador/mezclador adecuado. Si se usa un mezclador de tipo de tambor giratorio la mezcla se mezcló durante
10 \pm 2 minutos. Si se usó un mezclador planetario, la mezcla se mezcló durante 10 \pm 2 minutos. Si se usó un mezclador de alto cizallamiento, la mezcla se mezcló durante 5 \pm 2 minutos. Si se usa un mezclador de tipo de tambor giratorio o un mezclador de tipo planetario, la mezcla se molió a través de un Fitzmill equipado con martillos delanteros, placa
nº 1, y se fijó a velocidad media. Este material molido se fijó después dentro de un mezclador de tipo de tambor giratorio o un mezclador planetario y se mezcló durante 10 \pm 2 minutos. Antes de mezclar, si cualquiera de los ingredientes requeridos requiere disgregación, se pasaron a través de un tamiz de acero inoxidable de malla de nº 20.

Aproximadamente el 10%-20% de la segunda mezcla se retiró después y se reservó para espolvorear durante la esferonización. La mezcla restante se granuló después hasta un punto final de masa húmeda adecuado usando un mezclador planetario o mezclador de alto cizallamiento. Se añadieron aproximadamente 200-360 g de agua por 1 kg de mezcla seca mientras se logró mezclar hasta una masa húmeda adecuada para extrusión. La masa húmeda se extruyó a través de un tamiz adecuado usando un extrusor de Modelo Nica E140, Velocidad de Alimentador 1, Agitador a Velocidad 1 el cual logró una perla de fracción de malla 10/18 tras la esferonización. El extruído se transfirió a un esferonizador adecuado, bien un Modelo Caleva 15 a 500 r.p.m., o bien Marumerizador Q-400^{TM} a 700 r.p.m., y se esferonizó a velocidad media usando una placa de trama media (0,3 mm-0,4 mm) o una placa de diseño radial durante aproximadamente 1-3 minutos. El 10%-20% de la mezcla seca preparada previamente la cual se reservó se usó después espolvoreando las perlas previniendo aglomeración. Después del tiempo de esferonización adecuado, el producto se descargó dentro de un recipiente apropiado.

Las perlas húmedas esferonizadas se hicieron pasar suavemente después a través de tamices de malla de tamaño nº 10 y nº 18 recogiendo la fracción del producto de malla 10/18. Las fracciones de malla por encima del tamaño de malla 10 y por debajo del tamaño de malla 18 se devolvieron al extrusor para re-extrusión y esferonización. Este procedimiento se continuó hasta que se obtuvo al menos el 90% de la fracción del producto. La fracción del producto de malla 10/18 se secó después usando un secador de bandeja de aire caliente o un secador de tipo de lecho fluido fijado a 55ºC-60ºC (por ejemplo GPCG-5 Glatt, temperatura de entrada 60ºC, temperatura del producto 50ºC, temperatura de salida 42ºC) logrando un contenido de mezcla preespecificado predeterminado. Las perlas secadas se tamizaron a través de los tamices de malla nº 10 y nº 20 eliminando cualesquiera grumos o perlas por debajo del tamaño. Las perlas secadas de la fracción del producto de mallas 10/20 se transfirieron a un contenedor adecuado forrado con dos bolsas de polietileno. Se determinó el peso neto, y se calculó el % del rendimiento y responsabilidad del procedimiento de elaboración de perlas.

Para preparar suficientes cantidades de recubrimiento de película recubriendo 1 kg del lote de perlas, la cantidad sólida de Eudragit depositada sobre 1 kg de perlas fue 0,1562 kg. La cantidad de dietilftalato depositado sobre 1 kg de perlas fue 0,0234 kg. El Eudragit L-30-D 55® se filtró a través de un tamiz de malla eliminando cualesquiera grumos presentes en ella. El Eudragit filtrado (0,1562 kg, peso seco) se añadió después con agitación a una vaso alquitranado que contiene la mitad de la cantidad de agua requerida. La mezcla se agitó continuamente durante 5 minutos o hasta que una mezcla uniforme fue visualmente evidente. Se añadió ftalato de dietilo (0,0234 kg), con agitación continua, al recipiente y la agitación se continuó durante 20 minutos o hasta que una mezcla uniforme es visualmente evidente. Un pHmetro se estandarizó después usando tampones de pH 4 y pH 7. Con agitación continua, se añade una disolución de NaOH al recipiente hasta que se obtiene un pH de 5,0 \pm 0,1. El peso de fórmula de la suspensión de recubrimiento se ajustó usando agua y la agitación se continuó durante unos 10 minutos adicionales.

Las pequeñas perlas se recubrieron después usando un sistema de recubrimiento de pulverización Wurster. Los parámetros ideales para el sistema de recubrimiento de pulverización incluyen un STREA-1 Aeromático, carga
300 g, punta 0,8 mm, velocidad del pulverizador 8 gramos/minuto, presión del pulverizador 140.000 pascales
(1,4 barios), temperatura de la entrada 64ºC, temperatura de la salida 42ºC; GPCG-5 Glatt con columna Wurster,
1500 g, punta de 1,2 mm, velocidad del pulverizador 20 gramos/minuto, presión del pulverizador 100.000 pascales
(1,0 barios), temperatura de la entrada 65ºC, temperatura de la salida 42ºC.

Antes de comenzar la aplicación de la suspensión del recubrimiento, las perlas pueden opcionalmente precalentarse hasta aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 5 minutos y secarse durante 25 \pm 10 minutos. Se aplicó un recubrimiento de película usando los parámetros de recubrimiento previamente establecidos. Después de que se completa el recubrimiento la temperatura de la entrada se redujo para mantener una temperatura del producto de aproximadamente 50ºC y las perlas se secaron durante 25\pm 10 minutos. Se determinó el peso neto de las perlas recubiertas de película. Se calculó el porcentaje del recubrimiento de película con respecto a las perlas.

Se determinó el peso del talco (a nivel del 0,2%) a añadir en base al peso neto de las perlas. El peso determinado de talco se pesó fuera después. Las perlas recubiertas de película se situaron en un mezclador de tipo de tambor giratorio adecuado con el talco y se mezclaron durante 15 \pm 5 minutos. Las perlas se transfirieron después a un/unos
recipiente(s) adecuado(s) forrado(s) con dos bolsas de polietileno y se determinó el peso neto.

Las pequeñas perlas así formados se pueden cargar en cápsulas o coberturas, tales como las cápsulas de gelatina para facilidad de tragar.

El producto ddI con recubrimiento entérico así formado se encontró que daba excelente protección contra los ácidos gástricos (a pH 3) pero tenía una liberación excelente de ddI a pH por encima de 5.

Claims (20)

1. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de pequeñas perlas recubiertas entéricamente, que comprende:

(a) mezclar una mezcla seca de un medicamento el cual es 2’,3’-dideoxiinosina, opcionalmente un disgregante, y opcionalmente un aglutinante con un disolvente de granulación para formar una masa húmeda;

(b) extruir la masa húmeda para formar un extruído;

(c) esferonizar el extruído para formar pequeñas perlas;

(d) durante la esferonización, espolvorear las pequeñas perlas con un polvo seco que contiene el medicamento, el disgregante opcional y el aglutinante opcional, que están en las mismas proporciones que las contenidas en la masa húmeda, para formar pequeñas perlas que no se aglomeran;

(e) secar las pequeñas perlas que no se aglomeran para formar pequeñas perlas secas; y

(f) formar un recubrimiento entérico sobre las pequeñas perlas secas, formando de esta manera la composición farmacéutica de pequeñas perlas recubiertas entéricamente.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que las proporciones de componentes en la masa húmeda están entre el 50% y el 100% en peso de 2’,3’-dideoxinosina, entre el 0% y el 10% en peso de disgregante, y entre el 0% y el 10% en peso de aglutinante, formando de este modo pequeñas perlas de alta potencia.

3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que el disgregante se selecciona entre el grupo compuesto por almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y polivinilpirrolidona entrecruzada.

4. El procedimiento de la reivindicación 3 en el que dicho disgregante es almidón glicolato sódico.

5. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que el aglutinante se selecciona de un grupo compuesto por carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato potásico y alginato sódico.

6. El procedimiento de la reivindicación 5 en el que dicho aglutinante es carboximetilcelulosa sódica.

7. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que dicho disolvente de granulación es agua.

8. El procedimiento de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente la etapa de separar dichas pequeñas perlas usando un tamiz de malla de tamaño nº 10 (2 mm) y un tamiz de malla de tamaño nº 20 (0,841 mm) para formar pequeñas perlas con un tamaño de una fracción de producto de malla nº 10/nº 20 (2 mm/0,841 mm).

9. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el recubrimiento entérico se forma a partir de un polímero y un plastificador.

10. El procedimiento de la reivindicación 9 en el que el plastificador se selecciona entre el grupo compuesto por ftalato de dietilo, citrato de trietilo, triacetina, sebacato de tributilo y polietilenglicol.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho plastificador es ftalato de dietilo.

12. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el polímero se selecciona entre el grupo compuesto por copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo y acetato ftalato de celulosa.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho recubrimiento entérico incluye copolímero de ácido metacrílico y ftalato de dietilo.

14. El procedimiento de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente la etapa de recubrir las pequeñas perlas recubiertas entéricamente con un antiadherente para formar pequeñas perlas recubiertas antiadherentes.

15. El procedimiento de la reivindicación 14 en el que el antiadherente se selecciona entre el grupo compuesto por talco, estearato de magnesio o sílice pirolizada.

16. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que dicho antiadherente es talco.

17. El procedimiento de las reivindicaciones 1 y 14 que comprende adicionalmente la etapa de encapsular las pequeñas perlas recubiertas en una cápsula.

18. El procedimiento de la reivindicación 2 en la que:

(a)

el medicamento es 2’,3’-dideoxiinosina;

(b)

el disgregante es almidón glicolato sódico; y

(c)

el aglutinante es carboximetilcelulosa sódica.

19. La composición farmacéutica obtenible mediante cualquiera de los procedimientos de las reivindicacio-
nes 1-18.

20. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2 y 17 en la que una pluralidad de estas pequeñas perlas están encapsuladas en una cápsula para administración oral obtenible mediante cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 1-18.