PL193294B1

PL193294B1 - Powlekana kompozycja dojelitowa zawierająca 2´,3´- dideoksyinozynę oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL193294B1
Application number: PL344259A
Authority: PL
Inventors: Ismat Ullah; Gary J. Wiley
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1998-08-04
Publication date: 2007-01-31
Also published as: HU226491B1; KR100484299B1; LV12602A; CY1119543T1; CZ20004362A3; CA2332922A1; CA2332922C; CO5070679A1; RO121674B1; ATE311859T1; LT4843B; EP1079809A4; JP2006022115A; TNSN99097A1; PL344259A1; DE69832731D1; US20010005716A1; BG105061A; NZ508194A; NO20005879L

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca rdzen oraz znajdujaca sie na rdzeniu powloke do- jelitowa, znamienna tym, ze rdzen zawiera 50 do 100% wagowych labilnego w srodowisku kwa- snym leku, który stanowi 2',3'-dideoksyinozyna, 0 do 10% wagowych srodka wspomagajacego rozpad, 0 do 10% wagowych srodka wiazacego wybranego z grupy obejmujacej karboksymetylo- celuloze sodu, hydroksypropylometyloceluloze, alginian potasu, alginian sodu oraz czesciowo wstepnie zelowana skrobie kukurydziana, przy czym powloka dojelitowa zawiera kopolimer kwasu metakrylowego, oraz kompozycja ta jest pozbawiona powloki ochronnej znajdujacej sie pomiedzy rdzeniem a powloka dojelitowa tj. w kompozycji tej powloka dojelitowa znajduje sie bezposrednio na rdzeniu bez jakiejkolwiek powloki ochronnej, a ponadto wartosc pH kwasowej powloki dojelito- wej jest nastawiona przy zastosowaniu srodka alkalizujacego co zapewnia stabilnosc pomiedzy labilnym w srodowisku kwasnym lekiem znajdujacym sie w rdzeniu, a kwasowa powloka dojelito- wa, przy czym nastawiona wartosc pH kwasowej powloki dojelitowej eliminuje niekompatybilnosc pomiedzy labilnym w srodowisku kwasnym lekiem znajdujacym sie w rdzeniu a kwasowa powloka dojelitowa, oraz dodatkowo eliminuje potrzebe stosowania podpowloki ochronnej pomiedzy labil- nym w srodowisku kwasnym lekiem znajdujacym sie w rdzeniu a kwasowa powloka dojelitowa. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest wysoce naładowana lekiem powlekana dojelitowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca labilny w środowisku kwaśnym lek, który jest wrażliwy na środowisko o niskim pH, o wartości pH niższej od 3, taki jak ddl, przy czym kompozycja ta jest w postaci kulek lub tabletek posiadających powłokę dojelitową taką jak Eudragit L-30-D 55 z plastyfikatorem, lecz nie wymagających stosowania podpowłoki; kulki posiadają również powłokę zapobiegającą sklejaniu. Kulki takie mają doskonałą odporność na rozpad przy pH niższym od 3, lecz jednocześnie mają doskonałe własności uwalniania leku przy pH wyższym od 4,5. Ujawniono również nowy sposób wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej.

Powłoki dojelitowe są stosowane od wielu lat w celu hamowania uwalniania leku z doustnych postaci dawki przeznaczonych do połykania. W zależności od składu i/lub ich grubości, powłoki dojelitowe są odporne na działanie kwasów żołądkowych przez wymagany okres czasu zanim zaczną się one rozpadać i umożliwią powolne uwalnianie leku w dolnej części żołądka lub górnej części jelita cienkiego. Przykłady kilku powłok dojelitowych ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki 5,225,202, który w całości jest niniejszym włączony jako odnośnik literaturowy. Itak, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki 5,225,202 ujawniono kilka przykładów stosowanych wcześniej powłok, takich jak wosk pszczeli i monostearynian glicerylu; wosk pszczeli, szelak i celuloza; oraz alkohol cetylowy, mastyks i szelak; jak również szelak i kwas stearynowy (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 2,809,918); octan poliwinylowy i etyloceluloza (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 3,835,221); oraz obojętny kopolimer estrów kwasu polimetakrylowego (Eudragit L-30-D) (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., str. 64-71, kwiecień 1984); kopolimery kwasu metakrylowego i metyloestru kwasu metakrylowego (Eudragits), lub obojętny kopolimer estrów kwasu polimetakrylowego zawierający stearyniany metali (Mehta et al., opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki 4,728,512 i 4,794,001).

Większość polimerów przeznaczonych na powłoki dojelitowe zaczyna się rozpuszczać przy wartości pH równej 5,5 i wyższych, z maksymalną prędkością rozpuszczania przy wartościach pH wyższych od 6,5.

W stanie techniki ujawniono wiele powlekanych dojelitowo i/lub o przedłużonym uwalnianiu kompozycji farmaceutycznych oraz sposobów wytwarzania takich kompozycji. I pomimo, iż niektóre ztych uprzednio ujawnionych kompozycji są uformowane w małe kulki lub tabletki, to często zawierają one wiele dodatkowych składników oprócz leków, takich jak środki wypełniające, środki buforujące, środki wiążące i nawilżające, z których wszystkie wnoszą swój wkład w masę kompozycji i zmniejszają ilość substancji czynnej, jaka może być zawarta w kompozycji. Sposoby wytwarzania takich jak wyżej wymienione kompozycji farmaceutycznych wymagają wielu etapów pochłaniających czas, w tym etapów nakładania podpowłok i powłok zewnętrznych. Ponadto, wiele z tych kompozycji farmaceutycznych jest przeznaczonych do dostarczania leku do niższej części przewodu żołądkowo-jelitowego, to jest do okrężnicy, w przeciwieństwie do górnej części jelit, to jest do dwunastnicy jelita cienkiego.

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 5,225,202 ujawnia powlekaną dojelitową kompozycję farmaceutyczną wykorzystującą powłokę ze zobojętnionego polimeru ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP). Ujawnione kompozycje farmaceutyczne zawierają rdzeń z labilnym w środowisku kwaśnym lekiem, środek wspomagający rozpad, jeden lub więcej środków buforujących dla zapewnienia dodatkowej ochrony w żołądku, oprócz powłoki dojelitowej, jak również powłokę dojelitową z plastyfikatorem. Kompozycja farmaceutyczna może również zawierać jeden lub więcej wypełniaczy takich jak laktoza, cukier lub skrobia. Zgodnie z wynalazkiem ujawnionym w tym odnośniku literaturowym, gdy rdzeń zawiera lek, który jest niekompatybilny z warstwą powłoki dojelitowej, to stosuje się dodatkową warstwę podpowłoki, która działa jak fizyczna bariera pomiędzy rdzeniem a zewnętrzną warstwą powłoki dojelitowej, w celu zapobieżenia współ-oddziaływaniom labilnego w środowisku kwaśnym leku z kwasową powłoką dojelitową. Powłoka dojelitową utworzona z HPMCP zaczyna rozpuszczać się przy wartości pH równej 5,0. Sposób wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej wymaga licznych etapów powlekania w celu nałożenia podpowłoki, a następnie powłoki dojelitowej.

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 5,026,560 ujawnia kompozycję farmaceutyczną i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, gdzie kompozycja farmaceutyczna zawiera zarodkowy rdzeń z Nonpareilu wytwarzany przez powlekanie sacharozy skrobią kukurydzianą, natryskiwanie tego rdzenia wodnym środkiem wiążącym w roztworze wodnym lub alkoholowym oraz napylanie proszkiem zawierającym lek i niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, i w końcu nakładanie powłoki dojelitowej.

PL 193 294 B1

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 4,524,060 opisuje kompozycję farmaceutyczną o powolnym uwalnianiu, która dostarcza kompozycję o długotrwałym uwalnianiu do leczenia pacjentów z nadciśnieniem, i która zawiera mieszaninę zmikronizowanego indoraminu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, środka zapewniającego kanały wodne, środka zwilżającego, środka wspomagającego rozpad, przy czym mieszanina ta jest w postaci niesprasowanej tabletki i posiada powłokę dojelitową lub powłokę zapewniającą długotrwałe uwalnianie przepuszczalne dla soków żołądkowo-jelitowych.

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 5,536,507 ujawnia powlekaną dojelitową kompozycję farmaceutyczną posiadającą powłokę zapewniającą opóźnione uwalnianie lub powłoki dojelitowe, w której substancja czynna jest przeznaczona do uwalniania głównej ilości leku w punkcie znajdującym się przy wejściu do lub w jelicie grubym przy wartościach pH wynoszących około 6,4 do 7,0.

Kompozycje farmaceutyczne, które zawierają lek niestabilny w środowisku kwaśnym, na przykład takim jakie panuje w żołądku, i który nie jest odpowiednio zbuforowany, będą wymagały ochronnej powłoki dojelitowej dla zapobieżenia uwalnianiu takiego leku zanim nie znajdzie się on w jelicie.

ddI, (znany również jako didanozyna lub 2',3'-dideoksyinozyna, dostarczana na rynek przez Bristol-Myers Squibb Co. pod nazwą handlową Videx®), jest labilnym w środowisku kwaśnym lekiem o wzorze

który okazał się skuteczny w leczeniu pacjentów zarażonych wirusem HIV wywołującym chorobę AIDS. Opisano kompozycję i sposób hamowania replikacji wirusa HIV za pomocą 2',3'- dedeoksyinozyny. Patrz także opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki 4,861,759, 5,254,539 oraz 5,616,566, które są niniejszym włączone, jak odnośniki literaturowe. Ostatnio, Videx® stał się szeroko stosowany jako składnik nowej mieszanki terapeutycznej używanej do leczenia AIDS. Związek ten jest również labilnym w środowisku kwaśnym lekiem wrażliwym na środowisko o niskim pH i ulegającym rozkładowi w żołądku.

Videx® jest ogólnie dostępny w różnych dawkach doustnych, w tym jako zbuforowane dyspergujące tabletki do żucia o mocy 25, 50, 100 lub 150 mg didanozyny. Każda z tabletek jest zbuforowana węglanem wapnia i wodorotlenkiem magnezu. Tabletki Videx® zawierają również aspartam, sorbitol, celulozę mikrokrystaliczną, Polyplasdone®, środek smakowo-zapachowy mandarynkowopomarańczowy, oraz stearynian magnezu. Zbuforowany proszek do przyrządzania roztworów doustnych Videx® jest przeznaczony do podawania doustnego w saszetkach jednodawkowych zawierających po 100, 167 lub 250 mg didanozyny. Saszetki każdej z dawek produktu zawierają również bufor cytrynianowo-fosforanowy (złożony z dwuzasadowego fosforanu sodu, cytrynianu sodu, i kwasu cytrynowego) oraz sacharozę. Dostępny jest również proszek do przyrządzania roztworów doustnych dla dzieci Videx®, który jest przeznaczony do podawania doustnego w cztero- lub ośmiouncjowych (118,3 cm³lub 236,6 cm³) szklanych buteleczkach zawierających 2 lub 4 g didanozyny odpowiednio, i powinien być on zmieszany z dostępnym na rynku środkiem zobojętniającym kwas przed podaniem doustnym i połknięciem.

Ze szczególnym naciskiem na tabletki, przy reżimie podawania zarówno przez połykanie ich samych lub też jako część kombinacji (koktail), obecne zbuforowane dyspergujące tabletki do żucia Videx® nie są wygodne dla pacjenta z punktu widzenia ich zażywania. Podczas gdy inne produkty, będące częścią terapeutycznych koktajli leczących AIDS stanowią kapsułki lub tabletki i są one łatwe do połykania, to zbuforowane dyspergujące tabletki do żucia Videx® (oznaczane tutaj ddl) muszą być starannie przeżuwane, ręcznie kruszone, lub jednorodnie zdyspergowane w wodzie przed ich podaniem. Ponieważ ddl gwałtownie ulega rozkładowi w kwaśnym odczynie pH, to ddl w jego postaci dys4

PL 193 294 B1 pergującej przeznaczonej do żucia oraz w postaci zbuforowanego proszku do przyrządzania roztworu doustnego, zawiera środki buforujące, i jeśli jest on w postaci proszku dla dzieci to jest podawany ze środkami zobojętniającymi kwas. Jednakże, obecność dużych ilości składników zobojętniających kwas w preparacie może prowadzić do znacznego zaburzenia równowagi żołądkowe-jelitowej, co przejawia się ostrą biegunką. Wielu pacjentów żali się również na konieczność żucia bardzo dużych tabletek ddl (dawka = 2 tabletki po 2,1 g każda), na sam ddl lub czas potrzebny do zdyspergowania tych tabletek w objętości wody (4 uncje, czyli 118,3 cm³) wymaganej dla tej dawki. Wszystkie te czynniki, w połączeniu z faktem, ze inne leki będące analogami nukleozydowymi są sprzedawane w wygodniejszych postaciach dawki (czyli jako kapsułki lub mniejsze tabletki), powodują konieczność rozwoju innowacyjnej postaci dawki ddl, która byłaby łatwa do połykania i nie powodowałaby niekorzystnych skutków ubocznych.

Obecna dawka dla dorosłego wynosząca 200 mg podawane dwa razy dziennie lub możliwość podania 400 mg dziennie będzie wymagała kulek lub cząstek o bardzo wysokim naładowaniu lekiem, tak aby dawka 400 mg mogła być umieszczona w pojedynczej kapsułce. Preparat o niskim naładowaniu lekiem potrzebowałby dawki umieszczonej w wielu kapsułkach, co byłoby mniej wygodne dla pacjenta z punktu widzenia dozowania leku.

Odpowiednio, dostarczono powłokę, która zapobiega uwalnianiu leku w żołądku i pozwala na uwalnianie leku w jelicie cienkim, eliminując w ten sposób potrzebę stosowania środka zobojętniającego kwas, co przy przewlekłym stosowaniu może powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Zatem, kompozycje farmaceutyczne, które zawierają lek niestabilny w środowisku kwaśnym, takim jakie panuje w żołądku, będą potrzebowały takiej powłoki ochronnej, aby zapobiec uwalnianiu takiego leku zanim znajdzie się on w jelicie.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca rdzeń oraz znajdującą się na rdzeniu powłokę dojelitową, charakteryzująca się tym, że rdzeń zawiera 50 do 100% wagowych labilnego w środowisku kwaśnym leku, który stanowi 2',3'-dideoksyinozyna, 0do 10% wagowych środka wspomagającego rozpad, 0do 10% wagowych środka wiążącego wybranego z grupy obejmującej karboksymetylocelulozę sodu, hydroksypropylometylocelulozę, alginian potasu, alginian sodu oraz częściowo wstępnie żelowaną skrobię kukurydzianą, przy czym powłoka dojelitowa zawiera kopolimer kwasu metakrylowego, oraz kompozycja ta jest pozbawiona powłoki ochronnej znajdującej się pomiędzy rdzeniem a powłoką dojelitową tj. w kompozycji tej powłoka dojelitowa znajduje się bezpośrednio na rdzeniu bez jakiejkolwiek powłoki ochronnej, a ponadto wartość pH kwasowej powłoki dojelitowej jest nastawiona przy zastosowaniu środka alkalizującego co zapewnia stabilność pomiędzy labilnym w środowisku kwaśnym lekiem znajdującym się w rdzeniu a kwasową powłoką dojelitową, przy czym nastawiona wartość pH kwasowej powłoki dojelitowej eliminuje niekompatybilność pomiędzy labilnym w środowisku kwaśnym lekiem znajdującym się w rdzeniu a kwasową powłoką dojelitową, oraz dodatkowo eliminuje potrzebę stosowania podpowłoki ochronnej pomiędzy labilnym w środowisku kwaśnym lekiem znajdującym się w rdzeniu a kwasową powłoką dojelitową.

Korzystnie kompozycja zawiera ponadto powłokę zapobiegającą sklejaniu umieszczoną na zewnątrz powłoki dojelitowej.

Korzystnie kompozycja zawiera rdzeń w postaci kulki.

Korzystnie powłoka dojelitowa zawiera kopolimer oraz plastyfikator.

Korzystnie stosunek wagowy powłoki dojelitowej do rdzenia wynosi od 0,05:1 do 0,6:1.

Korzystnie powłoka dojelitowa zawiera kopolimer kwasu metakrylowego w ilości w zakresie od 5 do 30% wagowych, i plastyfikator w ilości w zakresie od 0,5 do 6% wagowych, przy czym wszystkie procenty wagowe są podane w przeliczeniu na całkowitą masę substancji stałych zawartych w powłoce dojelitowej.

Korzystnie jako plastyfikator kompozycja zawiera ftalan dwuetylowy, cytrynian trójetylowy, trójacetynę, sebecyn trójbutylowy, lub glikol polietylenowy.

Korzystnie jako powłokę zapobiegającą sklejaniu kompozycja zawiera materiał hydrofobowy.

Korzystnie jako powłokę zapobiegającą sklejaniu kompozycja zawiera talk, stearynian magnezu lub krzemionkę odymioną.

Korzystnie kompozycja zawiera powłokę zapobiegającą sklejaniu w ilości w zakresie od 0,1% do 4,0% wagowych, przy czym wszystkie procenty wagowe są podane w przeliczeniu na całkowitą masę substancji stałych zawartych w powłoce dojelitowej.

Korzystnie jako środek wspomagający rozpad kompozycja zawiera skrobi glikolan sodu, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodu, kroskarmelozę sodu, skrobię kukurydzianą, lub usieciowany poliwinylopirolidon.

Korzystnie środek wiążący ma charakter alkaliczny.

PL 193 294 B1

Korzystnie jako środek wiążący kompozycja zawiera karboksymetylocelulozę sodu.

Korzystnie rdzeń zawiera 95% wagowych 2',3'-dideoksyinozyny, 1% wagowy karboksymetylocelulozy sodu oraz 4% wagowych skrobi glikolanu sodu, natomiast powłoka dojelitowa zawiera 87% wagowych kopolimeru kwasu metakrylowego typu C, 13% wagowych ftalanu dwuetylowego, oraz zawiera 0,20% wagowych talku.

Korzystnie kompozycja zawiera:

(a) rozpuszczalną kapsułkę, oraz (b) kompozycję farmaceutyczną określoną powyżej, która jest zamknięta wewnątrz rozpuszczalnej kapsułki.

Korzystnie kompozycję stanowi kapsułka do podawania doustnego napełniona wieloma powlekanymi kulkami.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci powlekanych dojelitowo kulek, charakteryzujący się tym że:

(a) miesza się suchą mieszankę zawierającą lek, który stanowi 2',3'-dideoksyinozyna, ewentualnie środek wspomagający rozpad, i ewentualnie środek wiążący, z rozpuszczalnikiem granulacji tworząc wilgotną masę;

(b) wyciska się wilgotną masę formując wycisk;

(c) sferonizuje się wycisk formując kulki, (d) podczas sferonizacji, kulki obsypuje się suchym proszkiem zawierającym lek, który stanowi 2',3'- dideoksyinozyna, ewentualnie środek wspomagający rozpad, i ewentualnie środek wiążący, przy czym składniki tego suchego proszku są w takich samych proporcjach jak zawarte w wilgotnej masie, formując niesklejające się kulki, (e) suszy się niesklejające się kulki wytwarzając suche kulki, oraz (f) na suchych kulkach wytwarza się powłokę dojelitową otrzymując kompozycję farmaceutyczną w postaci powlekanych dojelitowo kulek.

Korzystnie proporcje składników w wilgotnej masie zawierają się w zakresie od 50% do 100% wagowych 2',3'-dideoksyinozyny, 0% do 10% wagowych środka wspomagającego rozpad, oraz 0% do 10% wagowych środka wiążącego, tworząc kulki o wysokim potencjale.

Korzystnie środek wspomagający rozpad wybiera się z grupy obejmującej skrobi glikolan sodu, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodu, kroskarmelozę sodu, skrobię kukurydzianą, lub usieciowany poliwinylopirolidon.

Korzystnie środek wiążący wybiera się z grupy obejmującej karboksymetylocelulozę sodu, hydroksypropylometylocelulozę, alginian potasu, alginian sodu oraz częściowo wstępnie żelowaną skrobię kukurydzianą.

Korzystnie jako rozpuszczalnik granulacji stosuje się wodę.

Korzystnie dodatkowo prowadzi się etap rozdzielania suchych kulek stosując sita o rozmiarach oczek 1,7 mm (mesh 10) i 0,84 mm (mesh 20) otrzymując frakcję kulek o rozmiarach 1,7 mm/0,84 mm.

Korzystnie powłokę dojelitową tworzy się z polimeru i plastyfikatora.

Korzystnie plastyfikator wybiera się z grupy obejmującej ftalan dwuetylowy, cytrynian trójetylowy, trójacetyna, sebecyn trójbutylowy oraz glikol polietylenowy.

Korzystnie polimer wybiera się z grupy obejmującej kopolimer kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu poliwinylu oraz ftalan octanu celulozy.

Korzystnie stosuje się powłokę dojelitową zawierającą kopolimer kwasu metakrylowego i ftalan dwuetylowy.

Korzystnie dodatkowo prowadzi się etap, w którym powlekane dojelitowo kulki powleka się środkiem zapobiegającym sklejaniu formując niesklejające się powlekane dojelitowo kulki.

Korzystnie środek zapobiegający sklejaniu wybiera się z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu lub krzemionkę odymioną.

Korzystnie dodatkowo prowadzi się etap, w którym powlekanymi kulkami napełnia się kapsułki.

Korzystnie (a) jako lek stosuje się 2',3'-dideoksyinozynę, (b) jako środek wspomagający rozpad stosuje się skrobi glikolan sodu, oraz (c) jako środek wiążący stosuje się karboksymetylocelulozę sodu.

Figura 1 przedstawia schemat diagramowy ilustrujący w ogólnym zarysie sposób wytwarzania powlekanej dojelitowej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.

PL 193 294 B1

Zgodnie z wynalazkiem dostarczona jest wysoce naładowana lekiem, powlekana dojelitowa kompozycja farmaceutyczna, oraz sposób wytwarzania tej kompozycji farmaceutycznej, przy czym kompozycja farmaceutyczna zawiera lek, który może ulegać rozkładowi w środowisku o niskim pH, lecz który jest przed tym chroniony przez powłokę dojelitową. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, która korzystnie jest w postaci kulek, grudek lub tabletek, zawiera rdzeń składający się zleku wrażliwego na środowisko o niskim pH, tj. ddl, i ewentualnie ze środka wiążącego, środka wspomagającego rozpad lub ułatwiającego połykanie, oraz wypełniacza. Rdzeń otoczony jest ponadto powłoką dojelitową, która zawiera kopolimer kwasu metakrylowego i plastyfikator. Kompozycja farmaceutyczna może ponadto zawierać powłokę zapobiegającą sklejaniu.

Nowa powlekana dojelitowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zapewnia ochronę ddI, przy pH niższym od 3 (takim jakie panuje w żołądku), i jednocześnie pozwala na uwalnianie leku przy pH równym około 4,5 lub wyższym (takim jakie można znaleźć w górnej części jelit).

Odpowiednio, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera lek, który jest chemicznie niestabilny w środowisku kwaśnym. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zapewnia doskonałą ochronę w silnie kwaśnym środowisku (pH <3), przy czym nie opóźnia ona gwałtownego uwalniania leku w obszarach o pH wyższym od 4, czyli w górnej części jelit lub w dwunastnicy.

Większość z materiałów na powłoki dojelitowe znanych w stanie techniki ma charakter kwaśny i dlatego może powodować chemiczną niestabilność, gdy wejdzie w kontakt ze składnikami labilnymi w środowisku kwaśnym. Jest to szczególnie prawdziwe w warunkach wysokiej temperatury i wilgotności panujących w procesie powlekania na mokro. Aby zminimalizować tę wywołaną kwasem niestabilność, zwykle pomiędzy cząstkami, kulkami, grudkami, itd. a powłoką dojelitową nakłada się powłokę ochronną. Ta powłoka ochronna fizycznie oddziela labilny w środowisku kwaśnym lek od kwasowej powłoki dojelitowej, i w ten sposób poprawia stabilność preparatu.

Opisano zatem sposób, w którym tabletki, kulki, grudki, i/lub cząstki zawierające labilne w środowisku kwaśnym leki mogą być z powodzeniem powlekane na mokro powłoką dojelitową bez stosowania powłoki ochronnej ani podpowłoki. Sposób ten wymaga podwyższenia wartości pH roztworu zawiesiny powłoki dojelitowej poprzez zastosowanie środków alkalizujących. Wartość pH zawiesiny powłoki podnosi się poniżej punktu, w którym integralność dojelitowa polimeru mogłaby zostać utracona. Sposób ten może również wymagać inkluzji środków wiążących, takich jak karboksymetyloceluloza sodu, wypełniaczy, takich jak celuloza mikrokrystaliczna, środków wspomagających rozpad, takich jak skrobi glikolan sodu, i innych substancji pomocniczych, takich jak tlenek magnezu, które mają chrakter względnie alkaliczny, w preparatach przeznaczonych do powlekania dojelitowego. Etapy te zapewniają uzyskanie bardziej stabilnej kompozycji dla labilnego w środowisku kwaśnym leku zawartego w rdzeniu. W rezultacie, nie pojawia się niekompatybilność i nie ma potrzeby stosowania podpowłoki ochronnej pomiędzy labilnym w środowisku kwaśnym lekiem a kwasową powłoką dojelitową. Sposób ten nie tylko eliminuje kosztowny dodatkowy etap nakładania podpowłoki, lecz pozwala również na szybsze uwalnianie leku, gdyż dodawana podpowłoka opóźnia uwalnianie leku.

Kulki leku formuje się poprzez przygotowanie wilgotnej masy, którą następnie wyciska się w nitki lub makaron. Te z kolei wiruje się na wirującym z dużą prędkością talerzu, który łamie je na małe kawałki i zaokrągla ich końcówki tworząc kuliste cząstki w drodze procesu znanego jako obtaczanie kulek (sferonizacja). Proces obtaczania kulek powoduje powstawanie siły odśrodkowej. Pod wpływem tej siły, gdy cząstki nie posiadają wystarczającej ilości absorbenta wilgoci, to wilgoć będzie wyciskana na zewnątrz cząstek (wypływając na powierzchnię), co będzie powodować aglomerację cząstek. Dobrym absorbentem wilgoci jest mikrokrystaliczna celuloza, a zatem jest ona doskonałym środkiem wspomagającym obtaczanie kulek (sferonizację). Aby uzyskać dobre charakterystyki sferonizacji często potrzeba więcej niż 15%, a zwykle więcej niż 30% takiej celulozy.

Zaobserwowano, że gdy wilgoć wypływa na powierzchnię kulek podczas procesu ich sferonizacji, to można by obsypywać obtaczane cząstki suchym proszkiem dla wchłonięcia wilgoci i zapobieżenia ich aglomeracji. Twórcy wynalazku wierzyli, że w ten sposób można by całkowicie wyeliminować stosowanie absorbera wilgoci w preparacie otrzymując kulki o wysokim stopniu naładowania lekiem. Ponadto twórcy wynalazku wierzyli, że można by mieszać lek z suchym środkiem wiążącym (jeśli jest to niezbędne) i ewentualnie ze środkiem wspomagającym rozpad. Z głównej części takiej suchej mieszanki można by na mokro formować masę, wyciskać ją, a pozostałą część suchej mieszanki stosować do wchłonięcia wilgoci pojawiającej się na powierzchni obtaczanych cząstek podczas ich sferonizacji. Technika ta pozwala na uzyskanie bardzo wysokiego stopnia naładowania lekiem i nie zmienia

PL 193 294 B1 składu kulek, niezależnie od ilości suchej mieszanki stosowanej do posypywania obtaczanych cząstek podczas ich sferonizacji.

Sposób według wynalazku pozwala na formowanie kulek o bardzo dużym stopniu naładowania lekiem (do 100%), i zasadniczo dotyczy wytwarzania suchej mieszanki sproszkowanej substancji czynnej (leku) bez lub z bardzo małą ilością odpowiedniego środka wiążącego i ewentualnie środka wspomagającego rozpad. Lek jako taki, mieszanina leku z suchym środkiem wiążącym, lub mieszanina leku, suchego środka wiążącego i środka wspomagającego rozpad, powinny być zdolne do stawania się lepkimi po zwilżeniu. Z głównej części (70-95%) takiej mieszanki na mokro formuje się masę, wyciska się i obtacza kulki (sferonizuje) konwencyjnymi metodami znanymi ze stanu techniki dla formowania kulek. Mniejszą część (5-30%) tej mieszanki pozostawia się na boku dla późniejszego obsypywania nią cząstek podczas sferonizacji. Gdy prowadzi się proces obtaczania kulek (sferonizacji), wycisk ulega połamaniu, a uzyskane cząstki się zaokrąglają. Podczas tego procesu, wilgoć jest wyciskana na zewnątrz tych cząstek. Część suchej mieszanki uprzednio pozostawiona na boku jest teraz użyta do obsypywania nią wilgotnych cząstek w celu wchłonięcia powierzchniowej wilgoci. Utrzymuje to cząstki w stosunkowo suchym stanie, dzięki czemu mogą one teraz przesunąć się do tradycyjnego formującego szablonu liniowego. A zatem, obtaczanie kulek (sferonizacja) przebiega bez aglomeracji.

Często, dojelitowo powlekane lub o modyfikowanym uwalnianiu kulki lub cząstki wytwarza się w postaci dawki do podawania doustnego leku w kapsułce. Po podaniu doustnym i połknięciu skorupka kapsułki rozpuszcza się pozwalając zawartości kapsułki być poddaną działaniu zawartości żołądka. Z powodu obecności płynów w żołądku, cząstki wystawione na działanie zawartości żołądka zostają zwilżone. Jeśli wilgotne cząstki nie sklejają się ze sobą, to będą one dyspergowały do zawartości żołądka i mogą zacząć wchodzić do dwunastnicy w zależności od rozkładu rozmiaru ziaren i innych czynników kontrolujących czas przechodzenia przez żołądek. Jednakże, jeśli cząstki stają się lepkie po zwilżeniu, to mogą one sklejać się ze sobą tworząc jedną lub więcej bryłek. W takim przypadku, takie bryłki mogą zachowywać się jak duże cząstki i oznaczony dla nich czas opuszczania żołądka będzie różny w zależności od rozmiaru i wytrzymałości utworzonej bryłki. W tym przypadku, taka postać dawki nie będzie zachowywać się jak prawdziwy wielocząstkowy układ. W celu rozwiązania tego problemu, zgodnie ze sposobem według wynalazku, powlekane dojelitowo kulki, grudki, cząstki lub tabletki powleka się materiałem hydrofobowym przed umieszczeniem ich w kapsułce. Ilość powłoki hydrofobowej utrzymuje się na poziomie, przy którym jest ona wystarczająca do zapobiegania sklejaniu się cząstek po tym, jak skorupka kapsułki ulega rozpuszczeniu, lecz nie na tyle duża, aby opóźniać rozpuszczanie. Dzięki temu prostemu procesowi, cząstki zachowują się jak oddzielne cząstki, i ich czas przechodzenia przez żołądek jest bliższy temu, jaki jest oczekiwany dla rozmiaru cząstek, dla jakiego postać dawki była przeznaczona, a zatem powoduje uzyskanie łatwiejszej do przewidywania i mniej zmieniającej się postaci dawki.

Sposób według wynalazku przedstawia wytwarzanie wysoce (do 100%) potencjalnych (niepowlekanych) kulek, dla labilnego w środowisku kwaśnym leku - ddl, przy zastosowaniu procesu na mokro. Do formownia kulek nie wymaga się żadnego specjalistycznego wyposażenia, oprócz tradycyjnej wyciskarki i urządzenia do obtaczania kulek (sferonizacji), które okazały się wystarczające. Zastosowanie alkalicznego środka wiążącego, takiego jak karboksymetyloceluloza sodu, oraz posypywanie kulek podczas ich obtaczania (sferonizacji) suchą mieszanką zawierającą lek, i ewentualnie środek wiążący oraz środek wspomagający rozpad, zapewnia chemiczną stabilność leku i maksymalne naładowanie lekiem. Sposób według wynalazku zapewnia wysoką (90%) wydajność kulek przy wąskim przedziale rozmiarów cząstek.

Wynalazek jest szczególnie przystosowany do kompozycji farmaceutycznych takich jak kulki, grudki lub tabletki, korzystnie kulki, zawierających ddl jako lek. ddl jest obecny w ilości do około 100% wagowych masy kompozycji w powleczonych kulkach.

Najpierw powleczone kulki przechodzą przez żołądek. Czas przechodzenia przez żołądek wynosi około dwóch godzin a pH tego obszaru wynosi około 1 do 3. Składnik tworzący powłokę dojelitową pozwala rdzeniowi zawierającemu lek pozostawać zasadniczo nienaruszonym, a zatem zapobiega farmaceutycznie czynną substancję przed uwalnianiem jej w tym obszarze oraz zapobiega penetrowaniu kwasu przez tę powłokę do rdzenia kulki. Następnie kulki przechodzą przez jelito cienkie, gdzie większość składnika stanowiącego powłokę dojelitową rozpuszcza się i gdzie uwalnia się farmakologicznie czynna substancja. Przy normalnym kierunku przepływu, jelito cienkie obejmuje dwunastnicę, jelito czcze oraz jelito kręte. Czas przechodzenia przez jelito cienkie wynosi około 2 do 4 godzin a wartość pH tego obszaru wynosi około 5 do około 7,2.

PL 193 294 B1

Jak stosowano w tym opisie powłoka dojelitowa oznacza materiał lub materiały polimerowe, które obudowują rdzeń z lekiem. Tworzywo polimerowe tworzące powłokę dojelitową w niniejszym wynalazku nie zawiera żadnych związków czynnych, to jest żadnej terapeutycznie czynnej substancji według wynalazku. Korzystnie, zasadnicza ilość lub cały materiał polimerowy tworzący powłokę dojelitową rozpuszcza się zanim lek lub terapeutycznie czynna substancja uwolni się z postaci dawki, tak aby uzyskać opóźnione rozpuszczanie rdzenia z lekiem. Odpowiednim polimerem wrażliwym na pH jest taki, który będzie rozpuszczał się w sokach jelitowych przy wyższych poziomach pH (pH wyższe od 4,5), takim jakie panuje w jelicie cienkim, pozwalając w ten sposób na uwalnianie farmaceutycznie czynnej substancji w obszarach jelita cienkiego, a nie w górnej części przewodu żołądkowojelitowego, na przykład nie w żołądku.

Materiał tworzący powłokę dojelitową jest tak dobrany, że terapeutycznie czynna substancja będzie uwalniana, gdy postać dawki osiągnie jelito cienkie lub obszar, w którym pH jest wyższe od 4,5. Preferowane są wrażliwe na pH materiały powłokowe, które pozostają nienaruszone w obszarach żołądka o niskich wartościach pH, lecz które rozpadają się lub rozpuszczają przy wartościach pH zwykle panujących w jelicie cienkim pacjenta. Polimerowy materiał powłoki dojelitowej zaczyna rozpuszczać się w roztworze wodnym przy wartościach pH równych od około 4,5 do około 5,5. Przebieg rozpuszczania się przy określonych wartościach pH polimerów na powłoki dojelitowe według wynalazku jest taki, że nie będzie zachodzić znaczące rozpuszczanie się dojelitowej powłoki polimerowej dopóki postać dawki nie opuści żołądka. Wartości pH w jelicie cienkim stopniowo wzrastają od około 4,5 do około 6,5 w zatoce dwunastnicy, do około 7,2 w częściach trawiennych jelita cienkiego (jelito kręte). Wcelu zapewnienia rozpuszczania nadającego się do uprzedniego oszacowania odpowiadającego czasowi przechodzenia przez jelito cienkie równemu około 3 godzin i w celu uzyskania odtwarzalnego uwalniania, powłoka powinna zacząć się rozpuszczać w zakresie pH panującego w dwunastnicy i kontynuować rozpuszczanie przy wartościach pH takich, jakie panują w jelicie cienkim. Dlatego, ilość polimerowej powłoki dojelitowej powinna być taka, aby zasadniczo rozpuszczała się ona w przybliżeniu w czasie przechodzenia przez jelito cienkie, co trwa około 3 godzin.

Farmaceutycznie czynną substancję obecną w rdzeniu będzie stanowił labilny w środowisku kwaśnym lek -ddl.

Kompozycja może być stosowana do innych leków labilnych w środowisku kwaśnym takich jak: prawastatyna, erytromycyna, digoksyna, pankreatyna, ddA, ddC, i tym podobne.

Jeden lub więcej środków wiążących może być obecny w rdzeniu w ilości od około 0do około 10% wagowych, korzystnie około 1% wagowego masy kompozycji. Preferowanym środkiem wiążącym jest karboksymetyloceluloza sodu i jest ona najodpowiedniejsza do zastosowania w wynalazku. Przykłady innych środków wiążących, które mogą być także zastosowane obejmują Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp.), Methocel™ E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), poliwinylopirolidon, alginian potasu i alginian sodu.

Rdzeń kompozycji według wynalazku może również zawierać jeden lub więcej środków wspomagających rozpad lub ułatwiających połykanie w ilości od około 1% do około 4% masy kompozycji, takich jak skrobi glikolan sodu sprzedawany pod nazwą handlową EKPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (usieciowana karboksymetyloceluloza sodu) (FMC Corp.), kroskarmeloza sodu, skrobia kukurydziana, lub usieciowany poliwinylopirolidon.

Rdzeń wykorzystany w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku można wytworzyć w postaci kulki lub grudki o średnicy od około 0,5 do około 5 mm, korzystnie od około 1do około 2 mm. Rdzeń korzystnie będzie w postaci kulki lub grudki.

Przy wytwarzaniu powlekanej dojelitowo kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, można wykorzystać roztwór do powlekania dojelitowego Eudragit L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 jest wodną dyspersją żywicy akrylowej, anionowego kopolimeru pochodzącego od kwasu metakrylowego i akrylanu etylowego o proporcji wolnych grup karboksylowych do estru wynoszącej w przybliżeniu 1:1, oraz o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej w przybliżeniu 250 000, jest on dostępny jako wodna dyspersja zawierająca 30% wagowych suchej lakierowej substancji, i jest dostarczany na rynek przez Rohm-Pharma Co., Niemcy. Ponieważ stosuje się powłokę przygotowaną na bazie wody, nie ma niebezpieczeństwa uczynienia szkody w środowisku naturalnym przez rozpuszczalniki organiczne.

Wprawdzie Eudragit jest preferowanym polimerem powłokowym, jednakże wynalazek ten nie jest do niego ograniczony w odniesieniu do innych polimerów przeznaczonych na powłoki dojelitowe znanych ze stanu techniki, takich jak ftalan hydroksypropylometylocelulozy HP50 (HPMCP-HP50)

PL 193 294 B1 (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF typ 200731), oraz HP55S dostępny z Shin-Etsu Chemical, Coateric™ (ftalan poliwinylooctowy) (Colorcon, Ltd.), lub Aquateric™ (ftalan celulozowooctowy) (FMC Corp.), i tym podobnych, które także mogą być zastosowane.

Korzystnie powłoka dojelitowa będzie również zawierać plastyfikator, który korzystnie stanowi ftalan dietylowy, chociaż wynalazek nie jest do niego ograniczony i mogą także być zastosowane inne plastyfikatory, takie jak cytrynian trójetylowy (Citroflex-2), trójacetyna, sebecyn trójbutylowy, lub glikol polietylenowy. Ewentualnie po powleczeniu kulki lub grudki można nałożyć środek zapobiegający sklejaniu (aglomeracji), który korzystnie stanowi materiał hydrofobowy taki jak talk, stearynian magnezu lub odymiona krzemionka, przy czym talk jest środkiem preferowanym.

Powłoka dojelitowa stosowana w wynalazku jest zasadniczo łatwiejsza do obróbki, niż wcześniej opisywane układy powlekania, i jest ona szczególnie korzystna przy powlekaniu cząstek (kulek) o małych średnicach i małych masach przy minimalnych problemach procesowych (aglomeracja) bez potrzeby stosowania rozpuszczalników organicznych.

Powyższa powłoka dojelitowa będzie zawierała kopolimer kwasu metakrylowego w ilości w przybliżeniu 5% do 30% wagowych, korzystnie 10% do 20% wagowych w przeliczeniu na zawartość ciał stałych w roztworze powłoki dojelitowej, oraz plastyfikator w ilości w przybliżeniu 1% do 6% wagowych, korzystnie 2% do 3% wagowych.

Wszystkie powyższe procenty wagowe są przeliczane w oparciu o całkowite stężenie ciał stałych w roztworze/zawiesinie powłoki dojelitowej.

A zatem powłoka dojelitowa będzie zawierać od 5% do około 35% wagowych ciał stałych, oraz około 65% do około 95% wagowych wody.

Ogólnie, gdy rdzeń zawiera lek, który jest niekompatybilny z warstwą powłoki dojelitowej, stosuje się warstwę podpowłoki, która może zawierać jeden lub więcej środków tworzących cieniutkie warstewki lub plastyfikatory, i która działa jak fizyczna bariera pomiędzy rdzeniem a zewnętrzną powłoką dojelitową. Jednakże, inaczej niż w uprzednio opisywanych powłokach, takich jak ta ujawniona w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki 5,225,202, nowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, w wyniku zastosowania nowego sposobu wykorzystanego do wytwarzania tej kompozycji według wynalazku, oraz nastawienia odpowiedniej wartości pH tej powłoki, nie wymaga nakładania żadnej podpowłoki, gdyż potrzeba takiej warstwy izolacyjnej jest wyeliminowana poprzez stabilizowanie kulek za pomocą środka alkalizującego i poprzez powlekanie na mokro przy pH równym 5. Ponieważ powłoka ta jest przeznaczona do rozkładania się przy wartości pH równej 5,5, to nakładanie powłoki dojelitowej o wartości pH równej 5 pozwala na stosunkowo szybki rozkład w jelicie, gdyż tylko niewielka ilość dodatkowej alkalizacji jest potrzebna do uzyskania wartości pH równej 5,5.

Taka powłoka dojelitowa jest obecna w proporcji wagowej do rdzenia wynoszącej od około 5% do około 30% dla uwalniania w jelicie cienkim, lecz może jej ilość być zwiększona w przybliżeniu do 60% dla uwalniania w okrężnicy.

Preferowany skład powlekanej dojelitowo kulki jest taki jak podano poniżej.

Materiał	Możliwy zakres %	Korzystny skład całkowity %
Rdzeń:
lek (ddl)	50- 100,0	95,00
NaCMC	0 -10,0	1,00
skrobi glikolan Na	0 -10,0	4,00
Powłoka:
Eudragit L-30-D 55	5,0-30,0	10-20
ftalan dietylowy	0,5-6,0	1,5-3,0
Środek zapobiegający sklejaniu
talk	0,1 -4,0	0,2-0,5

Powlekana dojelitowo kompozycja farmaceutyczna w postaci kulek lub grudek może być wytwarzana sposobem, który obejmuje etapy przygotowania początkowo niepowleczonych kulek poprzez przygotowanie suchej mieszanki zawierającej labilny w środowisku kwaśnym lek, środek wiążący, taki jak NaCMC, oraz środek wspomagający rozpad, taki jak skrobi glikolan sodu, stosując mieszarkę typu

PL 193 294 B1 bębnowego, młynek planetarny, lub mieszalnik wysokościnający. Część tej suchej mieszanki w ilości od około 5% do 30%, korzystnie 10% do 20%, pozostawia się na boku do późniejszego obsypywania nią kulek podczas sferonizacji. Następnie do pozostałej 70% do 95% części suchej mieszanki dodaje się wodę i granuluje uzyskując odpowiednią wilgotną masę granulacyjną stosując młynek planetarny lub mieszalnik wysokościnający. Po czym wilgotną masę wyciska się, stosując na przykład wyciskarkę Nica lub innego typu, formując wycisk, który następnie umieszcza się w urządzeniu do obtaczania kulek (sferonizacji) takim jak Caleva, Nica lub innego typu, otrzymując wilgotne kulki, które z kolei obsypuje się podczas sferonizacji tą uprzednio pozostawioną na boku częścią 5% do 30% suchej mieszanki. Następnie kulki frakcjonuje się przepuszczając je przez sita o odpowiednich rozmiarach oczek uzyskując kulki o pożądanych rozmiarach. Kulki można następnie suszyć na tacach lub w złożu fluidalnym. Ogólnie sposób według wynalazku, wykorzystujący ddl jako labilny w środowisku kwaśnym lek, przedstawiono schematycznie w postaci diagramu na fig. 1.

Wysuszone kulki lub grudki następnie powleka się cieniutką warstewką zawiesiny dojelitowej zawierającej Eudragit L-30-D i plastyfikator (ftalan dwuetylowy), stosując urządzenie do powlekania ze złożem fluidalnym takie jak układ Wurstera do powlekania przez natryskiwanie lub inny odpowiedni układ powlekania, po czym kulki się suszy. Podczas przyrządzania zawiesiny tworzącej powłokę, do zawiesiny dodaje się roztwór NaOH aż do uzyskania wartości pH 5,0 ± 0,1. Stabilizacja kulek za pomocą środka wiążącego oraz nastawienie pH zawiesiny tworzącej powłokę dojelitową do wartości równej 5, eliminuje potrzebę stosowania podpowłoki, czy też warstwy izolacyjnej. Korzyść w ten sposób uzyskana polega na tym, że powłoka dojelitową o wartości pH równej 5 pozwala na względnie szybki jej rozpad w jelicie, gdyż tylko niewielka ilość odczynu alkalicznego jest potrzebna do podniesienia wartości pH do 5,5.

Aby zapobiec zbrylaniu się kulek powleczonych cieniutką warstewką, do powleczonych kulek dodaje się hydrofobowy środek zapobiegający sklejaniu (talk) i miesza się.

Tak wytworzone kulki lub grudki można następnie umieszczać w kapsułkach o twardych ściankach, takich jak kapsułki żelatynowe, o różnych rozmiarach w zależności od potrzebnej dawki leku.

Przykłady przedstawiają korzystne wykonania wynalazku. Dalsze przykłady poniżej opisują dokładnie materiały i sposoby zastosowane przy realizacji wynalazku i są przeznaczone jedynie dla celów ilustracyjnych, a nie do ograniczania w jakikolwiek sposób zakresu i istoty wynalazku lub zastrzeżeń patentowych. Wszystkie wartości temperatur wyrażono w stopniach Celsjusza, chyba że wskazano inaczej, a wszystkie wartości dla rozmiarów wielkości oczek sit podano zgodnie z amerykańskim standardem ASTM (American Society for Testing and Materials), gdzie numer sita odpowiada liczbie oczek na długości 1cala (2,54 cm).

PRZYKŁAD 1

Przygotowano w opisany poniżej sposób preparat ddl w postaci powlekanych dojelitowych kulek o następującym składzie.

Skład:	% wagowy składnika	% wagowy końcowego preparatu
A: Rdzeń grudki
ddl	95	77,744
Na CMC	1	0,818
skrobi glikolan Na	4	3,273
B: Powłoka
Eudragit L-30-D 55 (sucha masa)	87	15,621
ftalan dietylowy (pH nastawione na 5,0 ± 0,1)	13	2,343
C: Środek zapobiegający sklejaniu
talk	100	0,200
D: Kapsułka
Rozmiar 0 przezroczysty korpus i nakrywka

PL 193 294 B1

Wytwarzanie kulek zawierających ddl rozpoczęło się od przesiewania przez sito i zmieszania mieszanki ddI, skrobii glikolanu sodu, oraz karboksymetylocelulozy sodu. Otrzymaną mieszankę następnie ponownie przesiano przez sito i ponownie mieszano. W przybliżeniu 10% do 20% tej drugiej mieszanki pobrano i umieszczono na boku zachowując ją do późniejszego obsypywania nią cząstek obtaczanych podczas sferonizacji. Następnie pozostałą część mieszanki granulowano do odpowiedniej wilgotnej masy stosując młynek planetarny oraz mieszalnik wysokościnający. Podczas miksowania dodano w przybliżeniu 200 do 360 g wody na 1kg suchej mieszanki do uzyskania wilgotnej masy odpowiedniej do wyciskania. Wilgotną masę wyciskano przez odpowiednie sita stosując wyciskarkę (Nica Model E140, prędkość podawania 1, prędkość mieszania 1), otrzymując po sferonizacji frakcję kulek o rozmiarach odpowiadających w przybliżeniu sitom nr 10/18 (1,7 mm/0,85 mm). Wycisk przeniesiono do odpowiedniego urządzenia do obtaczania kulek (sferonizator Calewa Model 15 przy 500 obrotów na minutę, lub Q-400 Marumerizer™ przy 700 obrotach na minutę), i przez około 15 minut poddawano go sferonizacji przy średniej prędkości stosując średni talerz z siatką rysek na powierzchni lub talerz o promieniowym wzorze. Następnie użyto tę część 10%-20% suchej mieszanki uprzednio postawioną na boku do obsypania obtaczanych kulek w celu zapobieżenia ich sklejaniu się. Po odpowiednim czasie obtaczania kulek, produkt załadowano do odpowiedniego pojemnika.

Następnie utoczone wilgotne kulki starannie przepuszczono przez sita o numerach 10 i 18 (1,7 mm, 0,85 mm), zbierając frakcję produktu o odpowiadających im rozmiarach ziaren. Frakcję, która pozostała na sicie nr 10 (1,7 mm), oraz frakcję, która przeszła przez sito nr 18 (0,85 mm) zawrócono do wyciskarki w celu ponownego wyciśnięcia i ponownej sferonizacji. Proces ten kontynuowano dopóki nie uzyskano co najmniej 90% frakcji produktu. Frakcję produktu o rozmiarach ziaren 10/18 (1,7 mm, 0,85 mm) suszono na tacach stosując suszarkę z gorącym powietrzem lub suszarkę ze złożem fluidalnym do uzyskania wcześniej określonej zawartości wilgoci. Wysuszone kulki przepuszczono przez sita nr 10 (1,7 mm) i 20 (0,84 mm) w celu usunięcia ewentualnych bryłek lub kulek o zbyt małych rozmiarach. Frakcję produktu zawierającą wysuszone kulki o rozmiarach ziaren 10/20 (1,7 mm, 0,84 mm) przeniesiono do odpowiedniego pojemnika wyłożonego dwoma polietylenowymi torbami. Określono masę netto, i obliczono wydajność procentową oraz zdolność obrachunkową dla tego sposobu wytwarzania kulek.

Dla przygotowania odpowiedniej ilości zawiesiny tworzącej cieniutką warstewkę powłoki dojelitowej w celu powleczenia ładunku kulek, Eudragit L-30-D 55 przepuszczono przez sito nr60 (0,25 mm) dla usunięcia wszelkich bryłek w nim zawartych. Przesiany Eudragit zważono i dodano mieszając do wytarowanego naczynia zawierającego połowę potrzebnej ilości wody. Mieszaninę ciągle mieszano przez 5 minut lub dopóki nie uzyskano jednolitej mieszaniny co stwierdzono wizualnie. Ciągle mieszając do naczynia dodano ftalan dwuetylowy i kontynuowano mieszanie przez 20 minut lub dopóki nie uzyskano jednolitej mieszaniny co stwierdzono wizualnie. Następnie wykalibrowano pH-metr stosując bufory o wartościach pH 4 oraz pH 7. Kontynuując mieszanie, do naczynia dodano roztwór NaOH do momentu uzyskania wartości pH równej 5,0 ± 0,1. Skład wagowy zawiesiny do powlekania dostosowano używając wody i kontynuowano mieszanie przez kolejne 10 minut.

W procedurze powlekania kulek, ustawiono procesor ze złożem fluidalnym dla układu Wurstera do powlekania poprzez natryskiwanie lub innego odpowiedniego układu powlekania. Idealne parametry dla układu powlekania poprzez natryskiwanie obejmowały dla urządzenia Aeromatic STREA-1, ładunek 300g, końcówka 0,8 mm, prędkość natryskiwania 8 g/min, ciśnienie natryskiwania 1,0 bar (100 kPa), temperatura na wejściu 64°C, temperatura na wyjściu 42°C; dla urządzenia Glatt GPCG-5 z kolumną Wurstera, ładunek 1500 g, końcówka 1,2 mm, prędkość natryskiwania 20 g/min, ciśnienie natryskiwania 1,0 bar (100 kPa), temperatura na wejściu 65°C, temperatura produktu 48°C, temperatura na wyjściu 42°C.

Przed rozpoczęciem nakładania zawiesiny powlekającej cienką warstewką, kulki można ewentualnie wstępnie podgrzać do temperatury około 50°C przez około 5 minut. Stosując wyżej opisane parametry powlekania zużyto 16% do 20% wagowych powłoki. Po zakończeniu powlekania cieniutką warstewką temperaturę wyjściową zmniejszono, aby utrzymać temperaturę produktu około 50°C, i kulki następnie suszono przez 25 ± 10 minut. Określono masę natto powleczonych cieniutką warstewką kulek. Wyliczono procent wagowy powłoki znajdującej się na kulkach. Określono masę talku, który powinien być dodany w oparciu o masę netto tych kulek. Rzeczywisty % jaki uzyskano z powodu powłoki zależy od wydajności operacji powlekania. Ilość użytej powłoki można zmieniać w celu uzyskania docelowej masy, jaką pragnie się uzyskać z powodu powlekania. Tak określoną masę talku odważono. Kulki powleczone cieniutką warstewką umieszczono razem z talkiem w odpowiedniej mieszar12

PL 193 294 B1 ce typu bębnowego i mieszano przez 15 ± 5 minut. Następnie kulki przeniesiono do odpowiedniego pojemnika (pojemników) wyłożonego dwoma polietylenowymi torbami, po czym określono ich masę netto.

Tak wytworzone kulki można następnie umieszczać w kapsułkach lub skorupkach, takich jak kapsułki żelatynowe, dla łatwego połykania.

Tak wytworzony powlekany dojelitowo produkt ddl zapewnia doskonałą ochronę leku przed kwasami żołądkowymi (przy pH 3) i jednocześnie zapewnia doskonałe uwalnianie ddl przy pH wyższym od 5.

PRZYKŁAD 2

Przygotowano w opisany poniżej sposób preferowany preparat ddl w postaci powlekanych dojelitowo kulek. W odpowiednim mieszalniku/mikserze umieszczono ddl (0,7774 kg), skrobii glikolan sodu (0,0327 kg) oraz NaCMC (0,0082 kg). Jeśli stosuje się mieszarkę typu bębnowego, to mieszankę miesza się przez 10 ± 2 minuty. Jeśli stosuje się młynek planetarny, to mieszankę miesza się przez 10 ± 2 minuty. Jeśli stosuje się mieszalnik wysokościnający, to mieszankę miesza się przez 5 ± 2 minuty. Jeśli stosuje się mieszarkę typu bębnowego lub młynek planetarny, to mieszankę uprzednio miele się w młynie Fitzmill wyposażonym w młotki, sito nr 1, przy ustawieniu na średnią prędkość. Tak zmielony materiał następnie umieszcza się w mieszarce typu bębnowego lub w młynku planetarnym i miesza przez 10 ± 2 minuty. Przed zmieszaniem, jeśli któryś ze składników wymaga, aby go pozbawić bryłek, to przepuszcza się go przed sito ze stali nierdzewnej nr 20 (0,84 mm).

W przybliżeniu 10%-20% tej drugiej mieszanki pobrano i umieszczono na boku zachowując ją do późniejszego posypywania obtaczanych kulek podczas sferonizacji. Następnie pozostałą część mieszanki granulowano do odpowiedniej wilgotnej masy stosując młynek planetarny oraz mieszalnik wysokościnający. Podczas miksowania dodano w przybliżeniu 200 do 360 g wody na 1 kg suchej mieszanki do uzyskania wilgotnej masy odpowiedniej do wyciskania. Wilgotną masę wyciskano przez odpowiednie sita stosując wyciskarkę (Nica Model E140, prędkość podawania 1, prędkość mieszania 1), otrzymując po sferonizacji frakcję kulek o rozmiarach odpowiadających w przybliżeniu sitom nr 10/18 (1,7 mm, 0,85 mm). Wycisk przeniesiono do odpowiedniego urządzenia do obtaczania kulek (albo sferonizator Calewa Model 15 przy 500 obrotów na minutę, lub sferonizator Q-400 Marumerizer™ przy 700 obrotach na minutę), i przez około 1do 3 minut poddawano go sferonizacji przy średniej prędkości stosując średni talerz z siatką rysek (0,3 mm -0,4 mm) na powierzchni lub talerz o promieniowym wzorze. Następnie użyto tę część 10%-20% suchej mieszanki uprzednio postawioną na boku do obsypania cząstek w celu zapobieżenia ich sklejaniu się. Po odpowiednim czasie obtaczania kulek, produkt załadowano do odpowiedniego pojemnika.

Następnie utoczone wilgotne kulki starannie przepuszczono przez sita o numerach 10 (1,7 mm) i 18 (0,85 mm), zbierając frakcję produktu o rozmiarach ziaren 10/18 (1,7 mm, 0,85 mm). Frakcję, która pozostała na sicie nr 10 (1,7 mm), oraz frakcję, która przeszła przez sito nr 18 (0,85 mm) zawrócono do wyciskarki w celu ponownego wyciśnięcia i ponownej sferonizacji. Proces ten kontynuowano dopóki nie uzyskano co najmniej 90% frakcji produktu. Frakcję produktu o rozmiarach ziaren 10/18 (1,7 mm, 0,85 mm) suszono na tacach stosując suszarkę z gorącym powietrzem lub suszarkę ze złożem fluidalnym ustawione na temperaturę 55°C do 60°C (czyli Glatt GPC-5, temperatura na wejściu 60°C, temperatura produktu 50°C, temperatura na wyjściu 42°C) do uzyskania wcześniej określonej zawartości wilgoci. Wysuszone kulki przepuszczono przez sita nr 10 (1,7 mm) i 20 (0,84 mm) w celu usunięcia ewentualnych bryłek lub kulek o zbyt małych rozmiarach. Frakcję produktu zawierającą wysuszone kulki o rozmiarach ziaren 10/20 (1,7 mm, 0,84 mm) przeniesiono do odpowiedniego pojemnika wyłożonego dwoma polietylenowymi torbami. Określono masę netto, i obliczono wydajność procentową oraz zdolność obrachunkową dla tego sposobu wytwarzania kulek.

Dla przygotowania odpowiedniej ilości zawiesiny tworzącej cieniutką warstewkę powłoki dojelitowej w celu powleczenia ładunku kulek równego 1kg, ilość ciała stałego Edragitu przeznaczone na 1 kg kulek wynosiła 0,0234 kg. Eudragit L-30-D 55 przepuszczono przez sito nr60 (0,25 mm) dla usunięcia wszelkich bryłek w nim zawartych. Przesiany Eudragit zważono (0,1562 kg suchej masy) i dodano mieszając do wytarowanego naczynia zawierającego połowę potrzebnej ilości wody. Mieszaninę ciągle mieszano przez 5 minut lub dopóki nie uzyskano jednolitej mieszaniny, co stwierdzono wizualnie. Ciągle mieszając do naczynia dodano ftalan dwuetylowy (0,0234 kg) i kontynuowano mieszanie przez 20 minut lub dopóki nie uzyskano jednolitej mieszaniny, co stwierdzono wizualnie. Następnie wykalibrowano pH-metr stosując bufory o wartościach pH 4 oraz pH 7. Kontynuując mieszanie, do naczynia dodano roztwór NaOH do momentu uzyskania wartości pH równej 5,0 ± 0,1. Skład wagowy zawiesiny do powlekania dostosowano używając wody i kontynuowano mieszanie przez kolejne 10 minut.

PL 193 294 B1

Następnie kulki powleczono stosując układ Wurstera do powlekania przez natryskiwanie. Idealne parametry dla układu powlekania poprzez natryskiwanie obejmowały dla urządzenia Aeromatic STREA-1, ładunek 300 g, końcówka 0,8 mm, prędkość natryskiwania 8 g/min, ciśnienie natryskiwania 1,4 bar (140 kPa), temperatura na wejściu 64°C, temperatura na wyjściu 42°C; dla urządzenia Glatt GPCG-5 z kolumną Wurstera, ładunek 1500 g, końcówka 1,2 mm, prędkość natryskiwania 20 g/min, ciśnienie natryskiwania 1,0 bar (100 kPa), temperatura na wejściu 65°C, temperatura produktu 48°C, temperatura na wyjściu 42°C.

Przed rozpoczęciem nakładania zawiesiny powlekającej cienką warstewką, kulki można ewentualnie wstępnie podgrzać do temperatury około 50°C przez około 5 minut i suszyć przez 25 ± 10 minut. Stosując wyżej opisane parametry powlekania zużyto 16% do 20% wagowych powłoki. Po zakończeniu powlekania cieniutką warstewką temperaturę wyjściową zmniejszono, aby utrzymać temperaturę produktu około 50°C, i kulki następnie suszono przez 25 ± 10 minut. Określono masę netto powleczonych cieniutką warstewką kulek. Wyliczono procent wagowy powłoki znajdującej się na kulkach.

Określono masę talku (na poziomie 0,2% wagowych), który powinien być dodany w oparciu o masę netto tych kulek. Określoną masę talku odważono. Kulki powleczone cieniutką warstewką dojelitową umieszczono razem z talkiem w odpowiedniej mieszarce typu bębnowego i mieszano przez 15 ± 5 minut. Następnie kulki przeniesiono do odpowiedniego pojemnika (pojemników) wyłożonego dwoma polietylenowymi torbami, po czym określono ich masę netto.

Tak wytworzony powlekany dojelitowo produkt ddl zapewnia doskonałą ochronę leku przed kwasami żołądkowymi (przy pH 3) i jednocześnie zapewnia doskonałe uwalnianie ddl przy pH wyższym od 4,5.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rdzeń oraz znajdującą się na rdzeniu powłokę dojelitową, znamienna tym, że rdzeń zawiera 50 do 100% wagowych labilnego w środowisku kwaśnym leku, który stanowi 2',3'-dideoksyinozyna, 0 do 10% wagowych środka wspomagającego rozpad, 0 do 10% wagowych środka wiążącego wybranego z grupy obejmującej karboksymetylocelulozę sodu, hydroksypropylometylocelulozę, alginian potasu, alginian sodu oraz częściowo wstępnie żelowaną skrobię kukurydzianą, przy czym powłoka dojelitowa zawiera kopolimer kwasu metakrylowego, oraz kompozycja ta jest pozbawiona powłoki ochronnej znajdującej się pomiędzy rdzeniem a powłoką dojelitową tj. w kompozycji tej powłoka dojelitowa znajduje się bezpośrednio na rdzeniu bez jakiejkolwiek powłoki ochronnej, a ponadto wartość pH kwasowej powłoki dojelitowej jest nastawiona przy zastosowaniu środka alkalizującego co zapewnia stabilność pomiędzy labilnym w środowisku kwaśnym lekiem znajdującym się w rdzeniu a kwasową powłoką dojelitową, przy czym nastawiona wartość pH kwasowej powłoki dojelitowej eliminuje niekompatybilność pomiędzy labilnym w środowisku kwaśnym lekiem znajdującym się w rdzeniu a kwasową powłoką dojelitową, oraz dodatkowo eliminuje potrzebę stosowania podpowłoki ochronnej pomiędzy labilnym w środowisku kwaśnym lekiem znajdującym się w rdzeniu a kwasową powłoką dojelitową.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera powłokę zapobiegającą sklejaniu umieszczoną na zewnątrz powłoki dojelitowej.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera rdzeń w postaci kulki.

4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że powłoka dojelitowa zawiera kopolimer oraz plastyfikator.

5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stosunek wagowy powłoki dojelitowej do rdzenia wynosi od 0,05:1 do 0,6:1.

6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że powłoka dojelitowa zawiera kopolimer kwasu metakrylowego w ilości w zakresie od 5 do 30% wagowych, i plastyfikator w ilości w zakresie od 0,5 do 6% wagowych, przy czym wszystkie procenty wagowe są podane w przeliczeniu na całkowitą masę substancji stałych zawartych w powłoce dojelitowej.

7. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako plastyfikator zawiera ftalan dwuetylowy, cytrynian trójetylowy, trójacetynę, sebecyn trójbutylowy, lub glikol polietylenowy.

8. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako powłokę zapobiegającą sklejaniu zawiera materiał hydrofobowy.

PL 193 294 B1

9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako powłokę zapobiegającą sklejaniu zawiera talk, stearynian magnezu lub krzemionkę odymioną.

10. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera powłokę zapobiegającą sklejaniu w ilości w zakresie od 0,1% do 4,0% wagowych, przy czym wszystkie procenty wagowe są podane w przeliczeniu na całkowitą masę substancji stałych zawartych w powłoce dojelitowej.

11. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako środek wspomagający rozpad zawiera skrobi glikolan sodu, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodu, kroskarmelozę sodu, skrobię kukurydzianą, lub usieciowany poliwinylopirolidon.

12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek wiążący ma charakter alkaliczny.

13. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 12, znamienna tym, że jako środek wiążący zawiera karboksymetylocelulozę sodu.

14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń zawiera 95% wagowych 2',3'-dideoksyinozyny, 1% wagowy karboksymetylocelulozy sodu oraz 4% wagowych skrobi glikolanu sodu, natomiast powłoka dojelitowa zawiera 87% wagowych kopolimeru kwasu metakrylowego typu C, 13% wagowych ftalanu dwuetylowego, oraz zawiera 0,20% wagowych talku.

15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

(a) rozpuszczalną kapsułkę, oraz (b) kompozycję farmaceutyczną określoną w zastrz. 1 albo 2 albo 17, która jest zamknięta wewnątrz rozpuszczalnej kapsułki.

16. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 14, znamienna tym, że stanowi ją kapsułka do podawania doustnego napełniona wieloma powlekanymi kulkami.

17. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci powlekanych dojelitowo kulek, znamienny tym, że:

(b) wyciska się wilgotną masę formując wycisk;

(c) sferonizuje się wycisk formując kulki, (d) podczas sferonizacji, kulki obsypuje się suchym proszkiem zawierającym lek, który stanowi 2',3'-dideoksyinozyna, ewentualnie środek wspomagający rozpad, i ewentualnie środek wiążący, przy czym składniki tego suchego proszku są w takich samych proporcjach jak zawarte w wilgotnej masie, formując niesklejające się kulki, (e) suszy się niesklejające się kulki wytwarzając suche kulki, oraz (f) na suchych kulkach wytwarza się powłokę dojelitową otrzymując kompozycję farmaceutyczną w postaci powlekanych dojelitowo kulek.

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że proporcje składników w wilgotnej masie zawierają się w zakresie od 50% do 100% wagowych 2',3'-dideoksyinozyny, 0% do 10% wagowych środka wspomagającego rozpad, oraz 0% do 10% wagowych środka wiążącego, tworząc kulki o wysokim potencjale.

19. Sposób według zastrz. 17 albo 18, znamienny tym, że środek wspomagający rozpad wybiera się z grupy obejmującej skrobi glikolan sodu, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodu, kroskarmelozę sodu, skrobię kukurydzianą, lub usieciowany poliwinylopirolidon.

20. Sposób według zastrz. 17 albo 18, znamienny tym, że środek wiążący wybiera się z grupy obejmującej karboksymetylocelulozę sodu, hydroksypropylometylocelulozę, alginian potasu, alginian sodu oraz częściowo wstępnie żelowaną skrobię kukurydzianą.

21. Sposób według zastrz. 17 albo 18, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik granulacji stosuje się wodę.

22. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że dodatkowo prowadzi się etap rozdzielania suchych kulek stosując sita o rozmiarach oczek 1,7 mm (mesh 10) i 0,84 mm (mesh 20) otrzymując frakcję kulek o rozmiarach 1,7 mm/0,84 mm.

23. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że powłokę dojelitową tworzy się z polimeru i plastyfikatora.

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że plastyfikator wybiera się z grupy obejmującej ftalan dwuetylowy, cytrynian trójetylowy, trójacetyna, sebecyn trójbutylowy oraz glikol polietylenowy.

PL 193 294 B1

25. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że polimer wybiera się z grupy obejmującej kopolimer kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu poliwinylu oraz ftalan octanu celulozy.

26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się powłokę dojelitową zawierającą kopolimer kwasu metakrylowego i ftalan dwuetylowy.

27. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że dodatkowo prowadzi się etap, w którym powlekane dojelitowo kulki powleka się środkiem zapobiegającym sklejaniu formując niesklejające się powlekane dojelitowo kulki.

28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że środek zapobiegający sklejaniu wybiera się z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu lub krzemionkę odymioną.

29. Sposób według zastrz. 17 albo 28, znamienny tym, że ponadto prowadzi się etap, w którym powlekanymi kulkami napełnia się kapsułki.

30. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że:

(a) jako lek stosuje się 2',3'-dideoksyinozynę, (b) jako środek wspomagający rozpad stosuje się skrobi glikolan sodu, oraz (c) jako środek wiążący stosuje się karboksymetylocelulozę sodu.