BE1000153A4 - Composition anti-acneique stable a base d'erythromycine. - Google Patents

Abstract

Composition anti-acnéique stable, à base d'érythromycine. Cette composition contient une quantité thérapeutiquement active d'érythromycine base dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable comprenant de 20 à 99,5% en poids de monométhyléther de propylène-glycol ou de dipropylèneglycol.

Description

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  Composition anti-acnéique stable   a   base   d'erythromycine   
La présente invention a pour objet une composition stable,   a   base d'érythronycine, pour le traitement de l'acné par voie topique. 



   Plus particulièrement. la composition est destinée au traitement des acnés à prédominance   papulo-pusCuleuse   et des acnes polymorphes   ä   composante inflammatoire. 



   L'acné qui touche plus particulièrement les sujets jeunes de 14   a   30 ans environ se manifeste par l'apparition sur le visage, le cou et éventuellement le dos et la poitrine de boutons, de points noirs ou da pustules. 



   Cette manifestation de l'acné résulte de   l'hyperkeratinisation   du conduit des glandes sébacées provoquant un rétrécissement du passage de telle sorte que le sebum ne peut librement s'écouler et forme ainsi un milieu propice à une 
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 proliferation baeterienne. 



   Les bacteries ne sont généralement pas considérées comme jouant un role primordial dans l'origine de l'acné mais leur Importance est essentiellement due au fait qu'elles sont susceptibles de rompre les conduits des glandes sébacées et libérer ainsi des acides gras irritante provoquanc des phénomènes d'inflammationlocaux. 



   Du fait de cette action des bacterie présentes dans le sebum, différents antibiotiques ont été proposés dans des préparations par voie topique, en particulier l'érythromycine. 



   L'application topique d'érythromycine permet en effet 
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 d'agir très efficacement contre l'acne, car cet antiblotlque inhibe les enzymes lipolytiques produits par les principaux germes responsables des manifestations de l'acnê à savoir plus particulièrement Corynebacterium acnes et Propionibacterium 
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 granulosmn presents à la surface de la peau et considérés comme étant les principaux agents responsables des manifestations de I'acne. 



  En agissant par inhibition des enzymes lipolytiques on 

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 évite ainsi la coupure hydrolytique des triglycérides normaux du sebum ce qui permet d'empecher la formation d'acides gras   ä   chaîne longue qui sont à l'orlgine des phénomènes d'inflammation typique 
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 des lésions de l'acné. 



   L'utilisation de l'erythromycin par rapport a d'autres antibiotiques présente l'avantage particulier de ne pas donner naissance ä des phénomènes allergiques en application par voie topique. 



   Néanmoins l'emploi de l'érythromycine par voie topique soulève deux difficultés à savoir, d'une part : sa faible pénétration à travers la peau et d'autre part son manque de stabilité en solution. 



   En effet l'érythromycine en solution se dégrade rapidement 
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 a la température ambiante en donnant naissance ü l'érythromyclne A-énol-éther et/ou a l'anhydro-erythromycine, ces produits de dégradation favorisant la naissance de souches resistances à   l'erythromycine.   



   L'amelioration de la stabilité et de la penetration de l'érythromycine a fait l'objet, ces dernières annees, de nombreuses études et différentes solutions ont été proposées à ce sujet. 



   Ainsi le brevet britannique n 1.   152.   644 decrit des compositions stables d'érythromycine dans une huile ayant de 8   ä   18 atomes de carbone et un indice d'iode   inferieur   à 42. 



   Si de telles compositions dans une base lipophile présentent une meilieure stabilité, celles-ci ne sont pas totalement satisfaisantes car elles ne permettent pas une libération convenable de l'antibiotique. Par ailleurs l'utilisation d'éxcipients gras n'est pas particulièrement recherchée dans le traitement thérapeutique de   l'acne.   



   Le brevet US   004. 000. 263 décrit   une solution à base d'étythromycine présentant une bonne stabilité au stockage, l'erythromycin étant en solution dans un véhicule constitué de propylèneglycol, d'alcool éthylique et d'alcool laurique   polyoxyethylene.   



   Le brevet français n 77.07785 décrit des compositions pour 

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 le traltement local de l'acne contenant de   l'erythroctyciae   ainsi qu'unexcipientfavorisantlapénétration, cedernierétantle diméthylsulfoxyde, le chloroforme ou un ester d'alkyle additionné   d'un   composé hydratant tel que la   glycerine,   un glycol ou un autre polyalcool. 



   Le brevet franchais   n"77. 32761 ainsi   que la demande de 
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 brevet : antimlerobiennes dans le traltement de l'acne, l'érythromycine tant agent penetrant, ce dernier étant un alcool europeen n*80. 20929 (0027286) decrivent dea compositionsgras ou un ester d'acide gras, la composition contenant en outre un alcool de préférence l'ethanol et éventuellement du mono-oléate de glycerol. 



   Enfin on peut également citer le brevet US    n'4.469.684 qui   décrit une composition pharmaceutique par vole topique stable au stockage contenant de l'erythromycin sous forme de son sel de zinc dans du t-butanol. 
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  Comme le montre l'analyse de l'art antérieur. les solutions qui ont été proposées tendent solt à ameliorer la stability, aolt ä favoriser la pénétration mals jusqu'à ce jour, il n'a pas été propose une composition par voie topique ayant à une bonne stabilité dans le temps, une bonne pénétration ainsi qu'une bonne tolérance cutanée. 



  Après une etude systgmatique de nombreux composes, on vlent maintenant de constater de facon tout a fait surprenante que ces objectifs pouvaient être atteints en utllisant le monoaéthyldther du propylène- de 
1a fodipropylèneglycol. 



   La présente invention a pour objet une composition anti-acnéique stable, à base   d'erythroTnycine   destinee à une application par voie topique. cette composition contenant une   quantite therapeutiquement   active d'erythromycin base dans    un   véhicuie pharmaceutiquement acceptable comprenant de 20 à 99,5% de monomethylether de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol. 



   Le monométhyléther du propylèneglycol ou méthoxypropanol peut se presenter sous deux formes   laoneriques     A   savoir d'une part 

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 la forme'\ et d'autre part la forme ou methoxy-2 propanol-l. 



  Les méthodes de préparation Industrielles conduisent généralement ä un mélange de ces isomeres dans Itquel l*isomere est largement prépondérant généralement supérieur ä 90X, le reste (ou méthoxy-l propano1-2étant constitué par l'isomère B. 



   Comme methoxypropanol   partlcu11èrement   approprié pour constituer le véhicule des compositions selon l'invention, on peut utiliser le produit : commercial vendu par ls Société DOW Chemical sous la dénominstion de "DOWANOL PM" qui est un mélange d'au moins 95% en poids de   l'isomère &alpha;.   



   Les caractéristiques physiques du DOWANOL PM sont les suivantes : 
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 Point d'ébullition : 119-120oc Densité à 2SoC : 0, Indice de réfraction (25OC) : Vtscosice : 1. 



  Comme monomethyj. de dipropylaneglycol on peut utiliser le produit commercial vendu par la Société DOW Chemical sous la 
917-0. 919dénomination de "DOWANOL DPM" qui peut se présenter sous forme d'un melange d'isomères dont l'lsomère suivant est prépondérant: 
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 3 0 cH2 &verbar; -   - 22 - a - CH CH-0-CH-CH-O-CH-CH-CH 1 CH3 OH Les caractéristiques physiques du Dowanol DPM sont les suivantes Point d'ébullition Densité à 250C : 
Indice de réfraction (25 C) : 1. 419
Viscosité :3,57(centistokes)à25 C. 



   L'effet stabilisant du monométhléther du propylèneglycol et du dipropylèneglycol a pu être mis en évidence à la suite de nombreux essais de stabilité effectués sur differents solvants par chromatographie sur couche mince, haute performance (HPCCM) sur plaque de silice. 



   Ces études de stabilité ont permis de montrer que 

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 contrairement : aux éthers de l'éthylène et   : du dietrhyleneglycol   et contrairement au propylenglycol   lui-meme,   le monométhyléther de propylenglycol et : le monométhyléther de   d1propylèneglycol   permettaient de conduire à des solutions stables   d'érythroaycine   douées par ailleurs d'une excellente tolérance cutanee. 



   La concentratlon en   érythroayclne base   dans les compositions selon l'invention peut être variable selon la nature 
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 des lestions acnéiques ä traiter mais est en général de l'ordre de 0,5 à 6% et de   preference   de   1. 5 à 5%   par rapport au poids total de la composition. Bien que l'on puisse employer le monométhyléther de propylène ou de   dipropylèneglycol   comne seul véhicule. on préfère selon une prémière forme de réalisation de 
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 l'invention les utiliser en mélange avec au malus un alcool aliphatique inferieur tel que l'ethanol ou l'isopropanol. 



  Selon cette forme de realisation, les compositions sont constituées de :-Erythroycinebase:0,5à6% - Alcool : 15 ä 79,   SX   - Monomethyléther de propylèneglycol ou de   dipropylèneglycol : 20 à 80%.    



   Selon une autre forme de réalisation préférée de l'invention, le véhicule contlent en outre au moins un triglycéride 
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 d'acides gras ou un glycéride d'acldes gras poiyoxyethylene. Selon cette autre forme de réalisation, les compositions sont constItuées de : - Erythromycine base: 0,5 à 6% - Alcool : 15 à 69,5% 
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 - Triglycéride d'acides gras ou glycéride d'acides gras polyoxyethylene 10 ä 40% - Monométhylether de propylèneglycol ou de dipropyleneglycol 20 à 74, 5%. 



   :Les triglycerides d'acides gras sont de préférence des triglycérides d'acides gras satures d'origine végétale ayant de 6 à 12 atomes de carbone. 



   La répartition des acides gras dans le triglycéride est de 

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 préférence la suivante - Acide caprolque (C - Acide caprylique (Ca) - Acide caprique (C) 15 à 45% - Acide aurique (C.2) Parmi les triglycérides d'acides dans les :compositions on peut citer ceux vendus par la Société DYNAMIT NOBEL sous les   ddnomlnations de"MIGLYOL 810"et"MICLYOL   812". 



   Parmi les glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés qui peuvent etre utilisés en remplacement des triglycérides d'acides gras ou en melange avec ceux-ci on peut   eiter ëeux vendu8   par la Société GATTEFOSSE sous les dénominations suivantes:   'LABRAFIL   WL 1318   CS   (glycérides lsostéariques polyoxyéthylénés) -"LABRAFIL M 1944 CS" (glycérides oléiques   polyoxyéthyldnes)-"LABRAFIL   M 1980 CS"ou"LABRAFIL M 2700   CS"   
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 (glycérides M 2125 CS" (glycérides oléiques et linoléiques polyoxyechylenes-*"LABRAFIL 2609 BS" (glycérides oléolinoléiques polyoxyethylenes)-"LABRAFH M 2130 CS" (glycérides lauropalmitostésriques polyoxyethylenes) et le "LABRASOL" (glycérides d'acide en C8-C10 polyoxyéthylénés). 



   Les compositions selon l'invention telles que décrites 
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 ci-dessus sont anhydres et se presenten sous de lotions plus ou moins fluides qui sont factles ä appliquer sur les lésions   formeacnéiques .    



   Si l'on souhaite obtenir des gels, on additionne de 0,1 à 5% en poids d'un agent épaississant tel que par exemple des dérivés cellulosiques tels que la methylcellulose, l'hydroxymethyl cellulose, l'hydroxyéthylcellu-lose ou l'hydroxypropylcellulose. 



   Divers ingredients peuvent également etre introduits dans les compositions, par exemple des huiles, des cires ainsi que tout autre ingrédient des compositions pour une application topique dans la mesure ou ceux-ci n'influent pas sur la stabilité ou la 

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 pénétration de l'erythromyeine. 



  On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatief, plusieurs exemples de compositions l'invention sous forme de lotions et de gels. 



  EXEMPLES 1. LOTIONS A) - Méthoxypropanol.................... 



  - Isopropanol........................ 49X - Methoxypropanol.................... 



  - Triglycérides des acides caprylique et caprique "MIGLYOL 812"...................... 



  - Isopropanol........................ 



  C) - Moaomethylether du dipropyleneglycol.................... 



  - Glycérides lauropalmito stéariques polyoxyethylénea'TBRAFIL H 2130 CS"......................... 



  - Ethanol............................ S8% Les lotions ci-dessus obtenues som fluides et résultent du melange sous agitation ! des divers ingrédients. 



  Par application sur des lésions acnéiques, a raison d'environ 2 ä 5g/em2 deux a trois fois par jour pendant 5 à 10 semaines, on observe une nette diminution du nombre des lésions acnéiques et des phénomènes Les lotions sont particulièrement dans le temps et ne nécessitent aucune condition particulière de stockage. 

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  2) GELS D) - - E) yclne - - caprylique et caprique "MIGLYOL 812"................. 



  - hanol Les gels ei-dessus sont obtenus par melange sous agitation des différents ingredients. Ces gels du falt de leur consistance conviennent parfaitement à une application des lésions acnéiques A traiter. 



  Ces gels sont d'une grande stabilite, aucune diminution notable de l'activité n'ayant Eté plus de six mois de stockage ä température ambiante (20-25*0. 



  'Oa observe aprds traitement d'environ de deux applications par jour, la disparition quasi totale des lesions acnéiques. 



  Préalablement 9 l'application des lotions et gels selon l'invention H est souhaitable de procéder ä un lavage léger de la peau avec un savon non alcalin et peu détergent.

Claims (7)

1. seienREVENDICATIONS 1. Composition anti-acnelque stable, a base d'érythromycine, pour une application par voie topique, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantite tbérapeutlquement active d'érythromycine base dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable comprenant de 20 à 99,5% en poids de monométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèpeglycol.
2. 2. Composition selon la revendication i, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0. 5 à 6% et de préférence de 1,5 à 5% EMI9.1 en poids d'erythrotcycine.
3. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2. caractérisée par le fait qu'elle contient - 0,5 à 6% d'érythromycine, - 15 ä 79,5% d'un alcool aliphatique inferieur, - 20 à 80% de monométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol.
4. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 EMI9.2 à 3, caractérisée par le fait qu'elle content de - 5 ä 6% d'rythromycine, -15 :- 10 à 40% d'un triglycéride d'scides gras et/ou d'un glycéride d'acides gras polyoxyethylene, -20 à 74, 5% de monométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol.
5. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisée par le fait que l'alcool aliphatique Interieur est l'ethanol ou l'isopropanol.
6. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent epaississant en une proportions de 0, 1 à 5% an poids.
7. 7. Composition selon la revendication 6, caracterisee par le fait que l'agent épaississant est l'hydroxypropylcellulose.