BE1000427A4 - Nouveaux derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. - Google Patents
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Abstract
Ces composés, à action de type rétinoide, sont représentés par la formule a à d valent chacun 0 ou 1,avec a + b + c + d > ou égale à 2 ; R1 à R6 sont chacun H, alkyle en C1-C6;R7 = -CH2OR8(R8=H, alkyle en C1-C6, mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6; ou -COR9 (R9=H, alkyle en C1-C6, -N-R'R'', R' et R'' ayant diverses significations; ou OR10, avec R10=H, alkyle C1-C20, mono ou polyhydroxyalkyle C2-C6, -OR10 pouvant aussi etre dérivé d'un sucre); ils sont utilisés en cosmétique (hygiène corporelle et capillaire) et en médicine (traitement des affections dermatologiques; de l'atopie; des maladies de dégéné rescence du tissu conjonctif;ou des cornéopathies)
Description
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NOUVEAUX DERIVES BENZOFURANNIQUES, LEURS PROCEDES DE PREPA-
RATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIOUE LES
CONTENANT
L'invention concerne de nouveaux composés chimi- ques constitués par des dérivés benzofuranniques, ainsi que des procédés de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composes.
L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmétique, soit en médecine (humaine et vété- rinaire) dans des préparations pharmaceutiques destinées au traitement des a. !')"ections dermatologiques liees a un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), au traitement des affections dermatologiques, ou autres, ä composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, au traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, au traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs,
EMI1.1
dans le traitement du psoriasis rhumatolde, ainsi que dans des préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.
L'action therapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en derma- tologie (voir ä cet égard la publication"EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de 1'amené, du psoriasis et des affections analogues, sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinolde".
On a cons- tate que des produits ayant une structure analogue ä la vi- tamine A présentaient également une action de type rétinoide, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoique recherché (voir ä cet égard "EUR. J. MED. CHEM.- CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, numéro 1,
EMI1.2
pages 9-15) ; P.
LOELIGER ET COLL. dans cette dernière publication, un dérivé de formule (i) :
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EMI2.1
La chaine latérale insaturée de ce composé de formule (i) est identique à celle de l'acide rétinolque naturel de formule (ii) :
EMI2.2
On connaît également, par la demande de brevet allemand n 2 437 607, une famille de composés à action rétinoique correspondant ä la formule générale (iii) :
EMI2.3
formule dans laquelle les substituants R3 et R4, entre autres, peuvent former ensemble un noyau benzénique accolé au premier.. On note la présence d'une chaine latérale diméthyl-3,7 tétraénique, qui est la même que celle des composés (i) et (ii) précités.
On connait régalement, par le brevet allemand nO 3 121 091, un composé à action anti-séborrhéique, correspondant à la formule générale (iv) :
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EMI3.1
EMI3.2
formuledanslaquelleR'et former 1 2 ensemble un noyau benzénique accolé au premier.
On connait également, par le brevet américain n 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum à l'aide d'un acide 2-trans-4-trans-pentanediénoïque de formule (v) :
EMI3.3
On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait remplacer le noyau naphtalénique des formules (iii) et (iv) par un noyau de formule :
EMI3.4
qui consiste en un noyau 2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10, 10triméthyl-1H-3,9b-méthano dibenzofuranne, que l'on désignera dans ce qui suit par"TTMDBF", sans perdre pour cela le bénéfice de l'action rétinolque.
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L'invention a pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant ä la formule générale (I) :
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formule dans laquelle : - a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supérieure ou égale à 2 ;
EMI4.2
"R < n t , pendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6 ; - R 7 représente :
- un radical correspondant ä la formule (II) : -CH2OR8 (II), formule dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl-C6, un radical mono-ou polyhydroxyalkyle en C2-C6,
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EMI5.1
- radical correspondant à la formule (111) un# (III), formule dans laquelle Hg représente : - un atome d'hydrogène ; - un radical alkyle en C1-C6;
EMI5.2
-un or et R", identiques ou different, radi (-al Rereprésentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle
Cl-C6, un radical mono-ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical alkenyle C3-C6, RI et R"pouvant former un hétérocycle avec l'atQme d'azote auquel
EMI5.3
ils se rattachent, le radical /' - en outre, être 'RI le reste d'un amino-acide ou d'un sucre aminé ; -unradical-OR10, oùR10re- présente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20, un radical mono- ou polyhydro- xyalkyle en C2-C6, le groupe-
EMI5.4
ment pouvant egalement -OR10être dérivé d'un sucre ; ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique.
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Parmi les radicaux alkyle en C, -C6 particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R1, à R9, R' et R", on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle, et, de préférence, pour R, à R6, le radical méthyle.
Parmi les radicaux alkyle en C, -C20 particulière- ment utilisables dans les significations du radical Rio t on
EMI6.1
citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, ethyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Lorsque les radicaux JR', R" un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, celui-ci est, de préférence, un radical hydroxy-2 éthyle, dihydroxy- 2, 3 propyle ou le reste de pentaerythritol.
Parmi les radicaux alkenyle en C3-C6 utilisables dans les significations des radicaux R'et R", on citera, en particulier, les radicaux propényle, butényle et isopentényle.
Lorsque les radicaux R'et R"forment un hétérocycle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 ethyl)- pipera- zino.
Lorsque le groupement -OR10 est dérivé d'un sucre, ce dernier est, par exemple, le glucose, le mannitol ou l'érythritol.
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Les composes de formule (I) ou leurs isomeres peuvent se présenter sous forme de leurs sels ; il peut s'agir seit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent, au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Parmi les composés particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux qui correspondent aux formules générales (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) :
EMI7.1
......... -
EMI7.2
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EMI8.1
dans lesquelles Rl et R3 représentent l'hydrogène ou un radical
EMI8.2
methyl, Rg représente N- ou différents, , IR représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C6, ou ORio, R* et R"identiquesRio représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl-C20 ou un radical mono-ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.
Parmi les composes préférés de formule (Ja), on peut citer les deux composes suivants :
EMI8.3
. E, -yl-2-TTMDBF, li . arboxy-4-méthyl-3-butadiène-lE,
Parmi les composes préférés de formule (Ib), on peut citer les deux composés suivants :
EMI8.4
., thoxycarbonYl-7-méthyl-6-heptariène-2E, . -Yl-2-TTMDBF.
Parmi les composés préférés de formule (Ic), on peut citer les deux composés suivants :
EMI8.5
. éthoxycarbOnYl-4'-phénYlJ-2-méthyl-1-éthène-1-yl-2-TTMDBF . '-phenyl)-2-tnethyl-1-ethene--'yl-2-TTMDBF.
1 ( : carboxy e . [Tethylaninocarbonyl-'-phenyD-2-Hethyl-l-ethune-IE]-yl-2-TTMDBF.
.
.
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EMI9.1
Parmi les composes préférés de formule (Id on peut citer les deux composes suivants . ssMethoxycarbonyl-'-phényl)- < 4-méthyl-3-butadiène-fE, . yl-3 -yl-2-TTMDBF.
. [ICarboxy-4'-phényl) éthYl-1-butadièe-1E, -yl-2-TTMDBF.
. jlMéthoxycarbonyl-4'-phényl) [ [Carboxy-TTM) BF.
Parmi les composés préférés de formule (Ie), on peut citer le compose suivant : [Ethylaminocarbonyl-7-méthyl-6heptatriène-2E,4E,6E]-yl-2-TTMDBF.
L'invention a également pour objet les procédés de préparation des nouveaux composés de formule (I).
Selon l'invention, 1a synthèse des composes de formule (I) consiste : - ou bien à faire réagir un composé de formule (IV):
EMI9.2
sur un compose de formule (V) :
EMI9.3
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- ou bien faire réagir un composé de formule (VI) :
EMI10.1
sur un composé de formule (VII) :
EMI10.2
formules dans lesquelles a, b, c, d, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indicuées orecédemment. avec les conditions, d'une part, que les sommes
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b + c + d et c + d, respectivement dans les formules (V) et (VII) soient chacune superieure ou égale à 1, et, d'autre part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (III) :
EMI11.1
EMI11.2
quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,-C, groupes A et B dans les formules (IV) et (V) ; (VI) et (VII) ci-dessus reorésentant l'un-------------un groupe oxo, alors que l'autre a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (VIII) :
EMI11.3
formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique ; b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX) :
EMI11.4
formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en C.-C
Lorsque A et B représentent, l'un un groupe oxo, et l'autre un groupement triarylphosphonium, on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composes (VI) et (VII) , -------------------------------------------------------en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, en présence de butyl-
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EMI12.1
lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium dans un alcool tel que l'isopropanol, ou encore en présence d'un oxyde d'alkylène, éventuellement substitué par un groupe alkyle,
notamment dans un solvant tel que le dichloromethane, la température de réaction étant comprise entre et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsque A et B représentent, l'un, un groupe oxo et, l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle, on effectue la reaction des composes (IV) et (V) ou des comDosés (VI) et (VII) en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte ; la reaction peut etre effectuee, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du dimethylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du dimethoxy-1, ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de methylat de sodium dans le methanol ; la condensation peut etre egalement réalisée en utilisant une base minerale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou également au moyen d'un carbonate alcalin, par exemple au moyen de carbonate de potassium dans l'eau, ou encore au moyen de butyllithium dans le tétrahydrofuranne.
On peut ajouter au mélange réactionnel un éther-couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. La réaction est, de preference, effectuée dans un intervalle de température compris entre - et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
La condensation du compose de formule (IV) sur le
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-80oCcompose de formule (V) est particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (Ia), (Ic) et de certains composes de formule (Id
La condensation du compose de formule (VI) sur le composé de formule (VII) est particulierement appropriée pour la synthèse des compos de formule (Ib) et de certains composés de formule (Id).
Les composés de formule (IV) à (VII) sont des com- posés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues.
Le composé de formule (I) obtenu par les procédés de préparation selon l'invention peut subir des modifica- tions fonctionnelles du substituant R7. Parmi les modifi- cations fonctionnelles de ce substituant R, on citera, par exemple, la préparation d'alcools, d'acides et de leurs sels, d'amides à partir des esters correspondants.
Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.
Les composes de formule (I) sont obtenus l'état de mélange cis/trans que l'on peut separer, si on le désire, de maniere connue en soi, en les composés cis et trans ou isomériser en composés entièrement trans.
On a constate que les composes de formule (I) présentent une bonne ä excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine. décarboxylase apres induction, par "tape stripping", chez le rat nu" (Martine BOUCLIER et Coll.
--- Dermatologica 169, n 4 (198))). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoides sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Les composes de formule (I) présentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de tératocarcìnome embryonnaire de souris (cellules F9 : "Cancer Research" 43, page 5268, 1983).
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Enfin, les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test de la souris rhino décri t par BUNNE and a1. dans International
Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981).
Les composes de formule (I) conviennent donc particulièrement bien pour trai---------------------- ter les affections dermatologiques liees ä un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, et notamment pour traiter les acnés vulgaires, comedoniennes ou polymorphes, les acnés seniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la keratinisation, et, notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, 1a ma- ladie de Darier, les keratodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan,
toutes proliferations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumatolde ;------------------------ * --- ils peuvent être utilisés dans le traitement
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de l'atopie cutanee comme ou de l'atopie respira- toire ; ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire du collagène ; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les ultra-violets (carcinogénèse solaire), dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées ; enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des corr1éOpathies.
La présente invention a donc aussi pour objet
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une nouvelle composition médicamenteuse. destinée notamment au traitement des affections susmentionnées. caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, comme substance (s) active (s), au moins un composé de formule (1) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels.
Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés par voie topique, on observe une bonne activité de ceux-ci sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser, notamment, des concentrations en substance (s) active (s) allant de 0, 0005% à 2% en poids. 11 est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu necessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0, 002 et 1% en poids.
Les compositions topiques se présentent avantageusement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibes. Les composes en cause sont merlan- gés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique.
Les substances pharmaceutiquement actives précitées peuvent être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison
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d'environ 2g 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un controle biologique de la fonction hépatique.
La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les
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formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les e gélules, les dragees, les sirops, les suspensions, les g émulsions, les solutions, les poudres, les granules ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des ge- lules contenant de 0, 1 mg ä environ 1 mg de substance (s) active (s).
Les substances pharmaceutiquement actives peuvent être administrées par voie parentérale, sous forme de so- lutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra- veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2 Pg jusqu'à
2 mg par jour et par kg de poids corporel ; un mode d'admi- nistration préféré consiste ä utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0, 01 mg ä 1 mg environ de substan- ce (s) active (s) par ml.
Lorsque les substances pharmaceutiquement actives sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyal- coylène-glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragees, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solu- tions, cremes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.
Les composés de formule (1), ainsi que les sels et les isomères de ces composés, trouvent également une application dans le domaine cosmétiQue, en particulier, dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux. Ils ont également un pouvoir préventif et
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curatif contre les effets néfastes du soleil.
La presente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance (s) active (s), au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels ; cette composition peut se présenter sous forme de lotion, gel, creme, savon, shampooing ou analogue.
La concentration en substance (s) costnetiquement active (s) est comprise entre 0, 0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0, 01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans le traitement des désordres sus-mentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent----------- en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la
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taille des glandes sétacées et inhibent partiellement la secretion du sébum.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents anti-séborrhériques, tels que la S-carboxylme- thylcvstéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tloxolone ; des agents anti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les pOlyméthylène -4, 5 isothiazolones-3 ;
des agents favorisant la repousse des cheveux comme le"Minoxidil" (diamino-2, 4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le"Diazoxide" (chloro-7-mé-
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thyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) , le"Phénytoîn" (diphenyl-5, 5 imidazolidinedione-2, 4) ou l'iodure d'oxapropanium ; des agents anti-inflammatoires stgroldiens et non stéroldiens ; des carotenoldes et, notamment, le
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@-carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses derives, les acides eicosatétraynolque-s, esters et leurs amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents regulateurs d'humidite, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A, des antioxydants tels que lot-tocophérol le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention on va en décrire maintenant plusieurs exemples de realisation.
EXEMPLE 1 Préparation d'un composé de formule :
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a) gessaraionducomposedeformule :
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Ce produit est obtenu selon le mode opératoire
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decrit par J. FRY et W. WEST, J. Org. Chem. 1981, v. 6 (10) 2177-2179.
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b)
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On ajoute lentement une solution de 9, 2 g de composé obtenu en a) et 3, 2 cm3 de chlorure d'acétyle dans 60 cm3 de dichlorométhane à une solution préalablement refroidie a-10"C de 6g de chlorure d'aluminium dans 60cm3 de dich10rométhane. On agite pendant deux heures en laissant le mélange réactionnel revenir ä température ambiante.
On verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait la phase organique à l'éther. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est distille sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'ethanol.
On obtient un composé possédant les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 139 C
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f\ax = 291 nm - Spectre UV (chloroforme) l. & . pn 1 E-= 14230 Analyse élémentaire :
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<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> O
<tb> Calculé.............. <SEP> 79,96 <SEP> 8,20 <SEP> 11,84
<tb> Trouvé <SEP> 80, <SEP> 01 <SEP> 8, <SEP> 20 <SEP> 11, <SEP> 68 <SEP>
<tb>
EMI20.5
c)
EMI20.6
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préparation du composé de formule:10g du compose obtenu en b) et 7, 2 g de cyanométhylphosphonate de diéthyle sont dissous dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est ajoutée ä une sus-
EMI21.1
t pension de 4 g de potasse broyée dans 60 de tétrahydro- furanne. On agite pendant 2 heures à temperature ambiante, puis on dilue par 500 cm3 de toluène.
On filtre sur célite.
Après évaporation du solvant, et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes : - Spectre UV (chloroforme) : Xmax = 313 nm
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<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> 81,87 <SEP> 7,90 <SEP> 5,45 <SEP> 4,77
<tb> Trouve <SEP> 81,89 <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> 5,60 <SEP> 4, <SEP> 85
<tb>
EMI21.3
d) ioGucomssOsedeformule :
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On refroidit à -78OC une solution de 2, 93g de compose obtenu en c) dans 50 cm d'un melange 50 : 5 toluène-hexane. On ajoute 12 cm3 de solution 1M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène. On agite pendant 3 heures en laissant la température remonter à 0 C.
On refroidit à -18OC et on ajoute 30 g de gel de silice désactivée par 6 cm3 d'eau en suspension dans un mélange 50 : 50 ether-hexane. On laisse revenir ä température ambiante en une heure, puis on filtre. Le gel de silice est lavé à l'ether.
Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'ether isopropylique, on obtient le produit attendu
<Desc/Clms Page number 22>
sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 102 oe
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- Spectre UV (chloroforme) : max iS'" ÜF¯ = 20610
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<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> O
<tb> Calculé.............. <SEP> 81,04 <SEP> 8,16 <SEP> 10,80
<tb> Trouvé............... <SEP> 81,08 <SEP> 8,21 <SEP> 10,76
<tb>
EMI22.3
e) preparationducomposede :
EMI22.4
EMI22.5
On refroidit arc une solution de 1, de diisopropylamine et 6 de butyllithium 2, dans 25 de tétrahydrofuranne. On ajoute 25 d'hexamethylphosphoramid g d'éthoxycarbonyl-3-roéthyl-2-propen-2-yl- phosphonate de diéthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite pendant une heure zo puis on refroidit à -78OC.
On ajoute 3 g de compose obtenu en d). Après une heure à - 78 C, on laisse revenir ä température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est Chromatographie sur gel de silice (solvant : hexane + 1 à 3% d'acétate d'ethyle).
Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 1, 6 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :
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- Point de fusion : 92 C - Spectre UV (chloroforme) : # # max = 367 nm LE = 39390
EMI23.1
<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> O <SEP>
<tb> Calculé <SEP> 79, <SEP> 76 <SEP> 8, <SEP> 43 <SEP> 11, <SEP> 81 <SEP>
<tb> Trouvé.............. <SEP> 79,78 <SEP> 8,45 <SEP> 11,65
<tb>
EMI23.2
f) ssessaaonducpmssosedefomule :
EMI23.3
EMI23.4
On chauffe pendant 1 heure ä 600C une solution de 1, 4g de compose obtenu en e), 19 de potasse dans 20 d'eau et 20 d'ethanol. On distille l'ethanol puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N. On filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'acétone.
On obtient lg de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 2400C rmax = 352 nm - Spectre UV (methanoi) t-= 37000
EMI23.5
<tb>
<tb> cm3ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP>
<tb> Calcule <SEP> 79, <SEP> 33 <SEP> 8, <SEP> 06 <SEP> 12, <SEP> 68 <SEP>
<tb> Trouvé................. <SEP> 79,36 <SEP> 8,08 <SEP> 12,58
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
EXEMPLE 2 Préparation d'un composé de formule :
EMI24.1
a) préparation du composé de formule :
EMI24.2
On refroidit à -30oC une solution de 11 cmJ de tétrachlorure de titane dans 100 cm3 de dichlorométhane.
On introduit en 40 minutes, en maintenant la temperature a - 30 C, un mélange de 11, 4 b de composé obtenu dans l'exemple la) et 4,4 cm3 de dichlorométhylméthyléther. On agite pendant une heure à -20oC, puis pendant deux heures à température ambiante.
Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et la phase organique est lavée à l'eau. Après evaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 6, 7 g de produit attendu possédant les caracté- ristiques suivantes : - Point de fusion : 140 C - Spectre UV (chloroforme) :# # max = 301 nm L E = 16190
EMI24.3
<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé............. <SEP> 79,65 <SEP> 7,56 <SEP> 12,48
<tb> Trouvé.............. <SEP> 79,53 <SEP> 7,90 <SEP> 12,33
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
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b) b) ssegaationducomposede mue :
-------------
EMI25.2
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit a l'exemple te) dans lequel le composé de J'exemple ld) est remplace par le composé de l'exemple 2a). Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant : hexane ä 2% d'acétate d'éthyle). 11 possède les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 730C
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- Spectre UV (chloroforme) : L.
EMI25.4
<tb>
<tb>
= <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP>
<tb> Calculé <SEP> 78,69 <SEP> 8,20 <SEP> 13,11
<tb> Trouvé <SEP> 78, <SEP> 53 <SEP> 8,23 <SEP> 13, <SEP> 24
<tb>
c) préparation du composé de formule :
EMI25.5
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1f), dans lequel le composé de l'exemple le) est remplacé par le composé de l'exemple 2b). 11 possède les caractéristiques suivantes :
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- Point de fusion : 1600C # # max = 347 nm - Spectre UV (chloroforme) :# E. ; :
22500
EMI26.1
@n
EMI26.2
<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé................. <SEP> 78,11 <SEP> 7,69 <SEP> 14,20
<tb> Trouvé <SEP> 78, <SEP> 46 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 14, <SEP> 43
<tb>
EMI26.3
t
EXEMPLE 3 Préparation d'un compose de formule :
EMI26.4
r. n-1-I
EMI26.5
EMI26.6
a) onducomposede mule :
EMI26.7
EMI26.8
On met en suspension 5, g de produit obtenu 3 3 dans l'exemple 1b) dans 30 et 2 d'eau. On ajoute 0, 6 g de borohydrure de sodium et on agite à température pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. Le précipité et la phase aqueuse sont extraits par 3 fois 60 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite.
On obtient 5, 7 g de produit que l'on redissout dans 50 cm3 d'éther de pétrole. La solution est refroidie vers -10 C et on ajoute. en 30 minutes environ, 1, 83 g de tribromure de phosphore en maintenant la temperature au-dessous de-10 C. Apres l'addition du tribromure
<Desc/Clms Page number 27>
de phosphore, on agite pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace.
On extrait par 3 fois 60 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium.
Après séchage sur sulfate de sodium, puls evaporation du solvant, on récupère 5, 5g de cristaux jaunes qui sont re-
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dissous dans 50 de On ajoute 4, 1 g de triphé- cm3nylphosphine, on agite pendant 12 heures à température ambiante, puis pendant 6 heures à 55 C. On laisse refroidir, puis on filtre le précipité, on à l'hexane et on le sèche.
On o-btient 6,5 g de produit jaune pâle qui est redissous dans 100 cm3 d'isopropanol. On ajoute 1, 7 g de paraformylbenzoate de méthyle et 2g de carbonate de potassium. On chauffe pendant 4 heures au reflux. On refroidit, puis on filtre et on concentre le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant : hexane-acétate d'éthyle : 98-2).
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 1300C max = 325 nm - Spectre UV (chloroforme) : # tri = 22000
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<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> O
<tb> Calculé............. <SEP> 80,56 <SEP> 7,51 <SEP> 11,92
<tb> Trouvé.............. <SEP> 80,61 <SEP> 7,49 <SEP> 11,97
<tb>
EMI27.3
b) pregarationducomposede :
EMI27.4
<Desc/Clms Page number 28>
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple lf) dans lequel le composé de l'exemple le) est remplacé par le composé de l'exemple 3a).
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : 240"C ## max = 312 nm - Spectre UV (acide acétique) : # # # # = 22900
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I I
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<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> O
<tb> Calculé............... <SEP> 80,38 <SEP> 7,26 <SEP> 12,35
<tb> Trouvé................ <SEP> 80,19 <SEP> 7,30 <SEP> 12,65
<tb>
EXEMPLE 4 Préparation d'un compose de formule :
EMI28.3
EMI28.4
t On agite pendant 15 minutes un mélange de de chlorure de thionyle et 2, 2 g d'imidazole dans 20 cm3 de tetr-ehydrofuranne. On filtre, puis on lave le précipité avec 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le filtrat et le solvant de
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lavage sont réunis. On ajoute 2 g de composé obtenu à l'exem- ple if) et on agite à température ambiante pendant 2 heures.
On ajoute 1 cm3 d'ethylamin et on agite pendant 15 minutes.
Le melange réactionnel est versé dans de l'eau. Après extraction à l'éther, distillation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1, 87 g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :
<Desc/Clms Page number 29>
- Point de fusion : 141 C (^maux : 353 nm
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- Spectre UV (méthanol) : f.
EMI29.2
<tb>
<tb>
: <SEP> 438ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> O
<tb> C27H35NO2, <SEP> 0,25 <SEP> H2O
<tb> Calculi <SEP> 79, <SEP> 08 <SEP> 8, <SEP> 73 <SEP> 3, <SEP> 4-2 <SEP> 8,78
<tb> Trouvé............. <SEP> 78,91 <SEP> 8,61 <SEP> 3,39 <SEP> 8,56
<tb>
EMI29.3
EXEMPLE 5 Preparation de fortrule A 44
EMI29.4
On agite pendant 15 minutes à 40 C un mélange de 1, 8 g de carbonyldiimidazole et 3, 5 g de compose obtenu a l'exemple 3b) dans 50 cm3 de dichlorométhane. Le solvant est distillé sous pression réduite puis on ajoute 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 3 cm3 d'ethylamine. On agite pendant 15 mn puis on cistille le solvant sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice puis recristallisé dans l'ethanol a 95 %.
On obtient 2,2 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes :
<Desc/Clms Page number 30>
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- Point de fusion : 130'C # # max : 311 nm - Spectre UV (MeOH) :#
LE :23900
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<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> O
<tb> C28H33NO2
<tb> Calculé <SEP> 80, <SEP> 93 <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> 3,37 <SEP> 7, <SEP> 70
<tb> Trouvé.............
<SEP> 80,45 <SEP> 8,15 <SEP> 3,24 <SEP> 8,40
<tb>
EMI30.3
EXEMPLE 6 Preparation de formule
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On chauffe pendant 30 mn à 600C un mélange de 0, 384 g d'hydrure de sodium, 2, 52 g d'éthoxycarbonyl-4-benzylphcsphonate de diéthyle et une goutte de penta boxa-1, 4, 7, 10,13 cyclopentadécane dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne.
On ajoute 2, 5 g de compose obtenu à l'exemple td) et on agite pendant une heure à 60oC. Le mélange réactionnel est verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et le produit est extrait à l'acetate d'éthyle.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite.
L'hile jaune ainsi obtenue est dissoute dans 100 cm3 de solution hydroalcoolique de potasse (2 g de potasse dans 100 cm3 d'éthanol à 90 %). On chauffe à 800C pen- dan--unie heure. Après réfroidissement, le mélange réac- tionnel est acidifié.
Le précipité est filtré et après recristallisation, on obtient 2 g de produit attendu
<Desc/Clms Page number 31>
sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes :
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- Point de fusion : 250 )maux: 358 nm - Spectre UV (méthanol) :/
OCLE :37700
EMI31.2
<tb>
<tb> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> O
<tb> C28H300)
<tb> Calculé............ <SEP> 81,13 <SEP> 7,29 <SEP> 11,58
<tb> Trouvé............. <SEP> 81,12 <SEP> 7,32 <SEP> 11,45
<tb>
EXEMPLE 7 Préparation d'un compose de formule :
EMI31.3
On ag te pendant 1 heure ä 30 C un melange de 0, 5 d'hydrure de sodium, 3 g d'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle et une goutte de penta oxa-1,4,7,10,13 cyclopenta-
EMI31.4
décane dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne.
On ajoute 2, de compose obtenu à l'exemple 2a) en solution dans 25 cm3 de terahydrofuranne. On agite pendant une heure à 30 C. Le mélange réactionnel est dilué par du toluène puis filtré sur célite. Le solvant est distillé sous pression réduite.
L'huile obtenue est redissoute dans le toluène et filtrée sur gel de silice. Après distillation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 2,4 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes :
<Desc/Clms Page number 32>
- Point de fusion : 114 C # # max : 352nm
EMI32.1
- Spectre UV (CHpCl-.) "" 35500
EMI32.2
<tb>
<tb> : <SEP> fANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP>
<tb> C27H3003""
<tb> Calcule <SEP> 80, <SEP> 56 <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> 11, <SEP> 92 <SEP>
<tb> Trouvé <SEP> 80, <SEP> 43 <SEP> 7,52 <SEP> 11, <SEP> 66 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 8 Préparation d'un composé de formule :
EMI32.3
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1f) dans lequel le composé de l'exemple le) est rem ; lacé par le composé de l'exemple 7.
EMI32.4
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes : - Point de fusion : o ramas 350 nm - Spectre UV {EtOH) f.
- ----
EMI32.5
<tb>
<tb> < 'ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> O
<tb> C25H26O3
<tb> Calculé............ <SEP> 80,18 <SEP> 7,00 <SEP> 12,82
<tb> Trouvé............. <SEP> 80,06 <SEP> 7,20 <SEP> 12,75
<tb>
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
EXEMPLE 9 Préparation d'un composé de formule
EMI33.2
EMI33.3
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3a) dans lequel le composé de l'exemple lb) est remplacé par le composé de l'exemple et le paraformylbenzoate de méthyle est remplacé par le (méthoxycarbonyl-' 4-phenyl)-3-méthyl-2-propenal.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes - Point de fusion : 124-126OC hoax 360 nn) - Spectre UV (CHoCl f..
EMI33.4
<tb>
<tb>
:ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> C <SEP> H <SEP> O
<tb> C29H32O3
<tb> Calculé............ <SEP> 81,31 <SEP> 7,48 <SEP> 11,21
<tb> Trouvé............. <SEP> 81,25 <SEP> 7,44 <SEP> 11,25
<tb>
<Desc/Clms Page number 34>
EXEMPLE 10
On prépare des comprimés non solubles de 0, 5 g chacun, ayant la formulation suivante : - Composé de l'exemple 3b).................. O, 050 g - Lactose................................... 0,082 g - Acide stéarique 0,003 g - Tale purifié 0,015 g - Edulcorant. q. s.
- Colorant... q. s.
- Amidon de riz.. q. s........................ 0,500 g
On cb. tient ces comprimés renfermant chacun 0, 05g de principe actif par compression directe à sec du mélange des différents constituants. Ces comprimés sont administrés a raison de 2 ä 4 comprimés par jour dans le traitement du psoriasis. L'amélioration est visible entre le 30ème et le 60ème jour de traitement, suivant la gravité des cas traités. On peut remplacer le com-
EMI34.1
posé de l'exemple 3b) par la même quantité de composé de l'exemple 7 ou 9.
EXEMPLE 11
On prépare un gel pour une application topique en réalisation la formulation suivante : - Composé de l'exemple 1fl............. 0,05 g - Ethanol.................................... 43, 00 g tocophérol 0,05 g
EMI34.2
- Polymere de l'acide acrylique à haut poids mcléculaire, sous la dénominati=.
CHS-ICAL 0, 50 g - en solution aqueuse a 20%................................
- -
On peut remplacer le composé de l'exemple lf) par la même quantité de composé de l'exemple 6 ou 8.
Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou sur une peau acnéique à raison de 1 ä 3
<Desc/Clms Page number 35>
fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 4 et 12 semaines selon la gravite du cas traite.
EXEMPLE12
On prépare une composition cosmétique anti-solaire en réalisant la formulation suivante : - Composé de l'exemple 2b)............. 1, 00 g - Benzyliden camphre.................. 4, 00 g - Triglycérides d'acides gras (C8 à C12).. 31,00 g - Monostéarate de glycerol 6, 00 g
EMI35.1
- Acide stearique.......................
- Alcool cétylique...................... 1, g - Lanoline.............................. 00 g - Conservateurs......................... 0, 30 g - Propandiol 2, g - Triéthanolamine....................... 0, g - Parfum................................ 0, - Eau déminéralisée...
2, 00 gOn applique cette composition sur le visage et le corps d'un sujet à peau sensible avant exposition au soleil. On renouvelle l'application plusieurs fois au cours de l'exposition au soleil. On constate que cette composition confère une excellente protection à la peau traitée.
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
EXEMPLE13 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante - de polyoxyéthylène (0 moles d'OE) vendu sous le nom de la société 4 g - de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE vendu sous 1e nom de g - de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination "GATTEFOSSE"........................... 4, 2 g - 10 g - ylhydroxyaniso1e.................... g - g Alcool g - qs Pe-hydrosqualène 18 g - ange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomina schiefe"DYNAMIT - arboxyméthylcystéine................ 3 g - Triethanolamine .....-.............. 2, 5 g Composé de l'exemple g - qsp 100 g Dans cet exemple, on peut remplacer le composé de l'exemple par la meme quantité du compose de l'exemple 5.
<Desc/Clms Page number 37>
EMI37.1
EXEMPLE 14 On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants - de stéarates et de polyéthylèneglycol (75 vendu sous le nom de par - de noyau polyoxyéthylénée 6 moles d'OE vendue sous le nom de"LABRAFIL 2130 CS" par la societe"GATTEFOSSE"............. 8 g - 10 g - qs - qs - qs - g - 8 g - g - disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique 0, - de l'exemple g EXEMPLE On prépare une lotion capillaire contre la chute des cheveux et favorisant la repousse des cheveux en procedant au melange des ingrédients suivants : - 20 g - 34, 92 g - 40 g - Ea-j.....................................
- Butylhydroxyanisole..................... g - g - de l'exemple 02 g - 1 g
<Desc/Clms Page number 38>
:EXEMPLE16
11 s'agit d'un kit anti-acne comprenant deux parties : a) on prépare un gel en realisant la formula- tion. suivante :
EMI38.1
- Alcool 4 g - 50 g - BOPOL 1 g - 3 g - Bu g - ylhydroxytoluène................... g - 1 g - Composé de l'exemple g b) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante - 5 g - 5 g - de l'acide éthylènedia- éthylique.......,.............. 48,mine tétracétique.......................... 0, 05 g -CARBOPOL 940.......................... 1 g - Triéthanolamine 99%...................... 1 g - Laurylsulfate de sodium............... 0, 1 g - Eau purifiée............................... 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%....
12,8 g
Le mélange des deux gels se fera extem- porar. ement, poids pour poids.
Claims (26)
- REVENDICATIONS 1 - Composé chimique correspondant à la formule générale EMI39.1 formule dans laquelle : - a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supérieure ou égale ä 2 ; - R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indé- pendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle EMI39.2 en C l -C6.-R7représente : - un radical correspondant ä la formule (II) : -CH2OR8 (II), formule dans laquelle R8 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono-ou polyhydroxyalkyle en C2-C6. <Desc/Clms Page number 40> EMI40.1- radical correspondant à la formule (III) - ss formule dans laquelle Rg - un atome d'hydrogène - un radical alkyle en C'-C6 1--011 % - un '-H" unR' et R", identiques ou dif- férents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle EMI40.2 en C.-C, un radical ou monopolyhydroxyalkyle en C2-C6' un radical alkenyle en C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auxquels ils se rattachent, le radical # pouvant, en outre, être le reste d'un amino-acide ou d'un sucre aminé ; - un radical -OR10, où R10 représente un atome d'hydrogène, R' - N pouvant, en outre, #R" etre le reste d'un amino-acide ou d'un sucre aminé ;un radical -OR10, où R10 représente un atome d'hydrogène, EMI40.3 un radical alkyle en C.-Cp, un radical mono- polyhydroxyalkyle en Cp-C,, groupement-OR, pouvant également être dérivé d'un sucre <Desc/Clms Page number 41> ainsi que les sels et isomeres de ce composé chimique.
- 2 - Composé selon 1a revendication 1, caractérisé par le fait que : - les radicaux alkyle en Ci-c6, qui y interviennent pour les significations des radicaux Ri à R9, R' et R", sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle ;- les radicaux alkyle en C1-C20, qui y interviennent pour les significations du radical Rio.------------- sont choisis dans le groupe formé par les radicaux methyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, docécyle, hexadécy- EMI41.1 le et octadécyle - les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, qui y interviennent pour la définition de R', R" et Rl0'sant choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy-2 éthyle, dihydroxy-2, 3 propyle et le reste de pentaerythritol ; - les radicaux alkenyle en C3-C6, qui y interviennent pour les définitions de R'et R", sont choisis parmi les radicaux propényle, butényle et isopentényle ;- les hétérocycles, qui y interviennent pour la défini- EMI41.2 R' tion de, sont choisis parmi les cycles pipéridiR" nique, pipérazinique, morpholinique, pyrrolidinique, et (hycroxy-2 - le groupement OR10, est dérivé d'un sucre, est un reste de glucose, de mannitol ou d'érythri- éthyl)-4 pipérazinique ;tol.
- 3 - Composé selon l'une des revendications 1 et 2, dans lequel au moins l'un parmi les radicaux R1 à R6 est un radical alkyle, caractérisé par le fait que ledit radical alkyle est un radical méthyle. <Desc/Clms Page number 42>
- 4 - Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ledit composé étant un sei d'un composé correspondant ä la formule (I) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sei est choisi dans le groupe formé par les sels de zinc, de métal alcalin ou alcalinoterreux ou d'amine organique ; et que, si le composé de <Desc/Clms Page number 43> formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d'un acide mineral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, bromhydrate ou citrate.
- 5 - Composé selon 1a revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond a la formule : EMI43.1 EMI43.2 i formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.
- 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule : EMI43.3 formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C, -C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyleenC2-C6.
- 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé EMI43.4 par le fait qu'il correspond à la formule d% EMI43.5 EMI43.6 foule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical , R" ou-n radical alkyle en Cl-C6, Rlo représentant un atome d'hydrogène. <Desc/Clms Page number 44> EMI44.1 un radical alkyle en C, un radical mono-ou :hydroxyalkyle en C2-C6'
- 8- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule : EMI44.2 formule dans laquelle R, et R3 représentent l'hydrogène ou un radical méthyle, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.
- 9- Composé selon la revendication l, caractérise par le fait qu'il correspond à la formule : EMI44.3 formule dans laquelle R'et R", identiques ou différents, EMI44.4 représentent un atone d'hydrogène, ou un radical alkyle en f < " 1 6.
- 10- de formule (I), caractérisé par le fait que - ou bien on fait réagir un composé de formule (IV) EMI44.5 sur un composé de formule (V) <Desc/Clms Page number 45> EMI45.1 EMI45.2 - ou bien on fait réagir un composé de formule EMI45.3 (VI) EMI45.4 EMI45.5 sur un composé de formule (VII) EMI45.6 <Desc/Clms Page number 46> EMI46.1 formules dans lesquelles a, b, c, d,.RRRR R6 et R7 ont les significations indiquées Åa la revendication 1, avec les conditions, part, que les :sommes b + c + d et c + d, respectivement, dans les formules (V) et (VII) soient chacune supérieures ou égales à 1, et, d'autre part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (VII) EMI46.2 quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V) ; (VI) et (VII) ci-dessus représentant l'un-------------- un groupe oxo, alors que l'autre est : a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (VIII) : EMI46.3 formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique ; b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX) : EMI46.4 formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en C1-C6.
- 11 - procédé selon 1a revendication 10, dans lequel A et B représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement triaryl phosphonium, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) ---------------------------------------- <Desc/Clms Page number 47> en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le methylat de sodium, en presence d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, en présence de butyllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium dans un alcool tel que l'isopropanol, ou encore en présence d'un oxyde d'al- kylne éventuellement substitué par un groupe alkyle,notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, la température de reaction étant comprise entre -80oC et la température d'ébullition du mélange reactionnel. EMI47.1
- 12 selon la revendication 10'dans lequel A et B représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle, caractérisé par le fait que l'on effectue la reaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII),--------------------------- en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, la température de réaction étant comprise entre -80C et la température d'ébullition EMI47.2 du melange réactionnel.
- 13 - procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé par le fait que l'on fait subir aux composes obtenus par réaction respectivement des composes de formules (IV) et (V), et des composés de formules (VI) et (VII), des modifications fonctionnelles ultérieures du substituant R7. EMI47.3
- 14 par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceuti- - Composition médicamenteuse, caractériséequement acceptable, comme substance (s) active (s), au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9.
- 15 ¯ Composition selon la revendication 14, carac- térisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections dermatologiques, ou autres, ä composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou poly- <Desc/Clms Page number 48> morphes, des acnes séniles, solaires et des acnés médica- menteuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kérati- nisation et, notamment, des ichtyoses et états ichtyosi- formes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmo- plantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan,de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, au traitement du psoriasis rhumatoide, ----------------------------------- ------ au traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, et de l'atopie respiratoire, au traitement des épidermolyses bulleuses dystrophiques, de la pathologie moleculaire du collagène, des carcinomes induits par les ultraviolets comme la carcinogénèse solaire, dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées, ainsi qu'aux traitements d'ordre ophtalmologique, notamment au traitement des cor- néopathies.
- 16 - Composition selon l'une des revendications 14 ou 15,utilisable par voie topique, caractérisée par le fait que la concentration en substance (s) active (s) est comprise entre 0, 0005% et 2% en poids.
- 17-Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que la concentration en compo- se (s) selon l'une des revendications 1 äin est comprise entre 0, 002 et 1% en poids.
- 18 - Composition selon l'une des revendications 16 ou 17., caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme c'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibe.
- 19- Composition selon l'une des revendications 14 à 18, caractérisée par le fait qu'elle est administrée par voie oculaire, notamment sous forme de collyre.
- 20- Composition selon l'une des revendications 14 ou 15, caractérisée par le fait qu'elle est administra- <Desc/Clms Page number 49> EMI49.1 ble par voie entérale, notamment sous forme de comprimés, e gelules, dragées, sirops, suspensions, solutions, poudres, g granulés et emulsions, ou par voie parentérale. notamment sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou pour injections. à raison de 2 Mg à 2 mg de compose (s) selon l'une des revendications 1 à 9, par jour et par kg de poids corporel.
- 21 - Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caracténsée par le fait que le support pharmaceu- tiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gelatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabi- que, les polyalcoyieneglycols, le stéarate de magnésium, les liants, les charges, les diluants, les solvants, et les épaississants.
- 22 - Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance (s) active (s), au moins un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 9.
- 23 - Composition selon la revendication 22, carac- téiisée par le fait qu'elle trouve une application en hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux ä tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans le traitement et la prévention des effets néfastes du soleil et pour lutter contre l'aspect gras de la peau et des cheveux.
- 24 - Composition selon la revendication 22 ou 23, caractérisée par le fait que la (ou les) substance (s) active (s) est (ou sont) présente (s) à une concentration comprise entre 0, 0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0, 01 et 1 % en poids.
- 25 - Composition selon l'une des revendications 22 à 2, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing. <Desc/Clms Page number 50>
- 26 - Composition selon l'une des revendications 14 à 25, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmeti- quement actifs pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-seborrheiques, les agents anti-acneiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les carotinoide, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidite, les agents conservateurs, les agents stabili- sar. ts, les agents regulateurs d'humidite, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnant, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.
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