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EMI1.1
"Para-chloro-N-O-morpholinopropyl) benzamide, son chlorhydrate, lpur procédé de préparation et médicament à action antidéprpssive et e e m psychostimulatrice à base de chlorhydratp de cette substance".
La présente invention concerne la chimie organique, et plus précisément le parachloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide, son chlorhydrate un procédé pour leur préparation et un médicament, ä action antidépressive et psychostimulatrice à base de chlorhydrate de cette substance, trouvant application en médecine pour le traitement des dépressions de diverses étiologies.
On connatt des médicaments possédant une activité antidépressive, tels que l'Imipramine,
EMI1.2
la Chlorimipramine, le Pirlindol, la Désméthy- limipramine, etc. (M. D. Mashkovsky, Lekarstvennye sredstva, Moscou, Eds. Meditsina 1977). Tous les médicaments indiqués se caractérisent par un spectre d'action limité et par la manifestation d'effets secondaires.
On connatt le composé para-chloro-N- (2- morpholino-ethyl) benzamide de formule :
EMI1.3
qui possède une activité antidepressive (c'est
EMI1.4
le medicament Mociobemide).
L'activité antidépressive de ce compose est fondée sur sa propriété d'inhiber la monoamine-oxydase du foie, ce qui limite le domaine de son application. De plus, ce composé est toxique. Le procédé de préparation dudit composé consiste ä faire réagir le chlorure de
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para-chlorobenzoyle et la N- (2-amino-éthyl) mopholine au sein de la pyridine ou de l'ether- éthylique. Dans le premier cas, on réduit par évaporation la masse réactionnelle, on chasse le résidu deux fois par le toluène, puis on traite avec un alcali et on extrait par un solvant organique. On lave la solution organique à l'eau, on seche et on évapore.
Onobtient le parachloro-N- (2-morpholino-éthyl) benzamide à point de fu-sion de 137OC. Dans le second cas, le produit isolé à partir de la solution d'ester est recristallise dans l'isopropanol et on obtient le chlorhydrate du composé indique (30% en masse) (demande de brevet allemand A 2. 706. 179).
Le procédé en question se caractérise par un bas rendement en produit visé ä cause de la formation de produits de réactions secondaires ainsi que par une réalisation incommode du processus en présence d'un solvant toxique (pyridine). Ce procédé nla pas trouvé d'utilisation industrielle.
Les composés revendiqués dans la presente invention sont nouveaux et n'ont pas été décrits dans la littérature.
On s'est donc proposé de préparer des composés nouveaux possedant une haute activité antidépressive et psychostimulatrice, un large spectre d'actionet une faible toxicité, ainsi que de mettre au point une technologie de préparation simplifiée de ces substances.
Conformément ä l'invention, les composés nouveaux, notamment le para-chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide et son chlorhydrate répondent à la formule générale :
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laquelle X represente HCl ou est absent.
Le procédé de préparation du para- chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide et de son chlorhydrate, conformément à l'invention, consiste à faire réagir la N- (3-aminopropyl) morpholine et le chlorure de para-chlorobenzoyle au sein d'un solvant organique polaire, inhibant la formation de produits de reactions secondai-
EMI3.2
res, puis ä isoler le produit visé.
A titre de solvant organique polaire, on utilise de préférence l'ethanol, l'isopropanol, le chloroforme, l'acetone, le dichloroéthane, le chlorure de methylene ou l'acétonitri1e.
Le chlorhydrate de para-chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide se forme ä la suite de la réaction, on l'isole et le recristallise dans un solvant organique afin de l'épurer.
Pour préparer le para-chloro-N- (3- morpholinopropyl) benzamide (base), on fait réagir le chlorhydrate de para-chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide obtenu avec un alcali dans un milieu aqueux.
Les composés revendiqués sont dotés d'une activité antidépressive et psychostimulatrice, ils ne sont pas toxiques.
Le médicament conforme ä l'invention, à action antidepressive et psychostimulatrice, renfermant un principe actif et un excipient pharmaceutique, contient à titre de substance active le chlorhydratede para-chloro N- (3-morpholinopropyl) benzamide de formule :
EMI3.3
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EMI4.1
Le medicament peut être applique sous diverses formes galéniques ; on utilise de préférence le médicament revendique sous forme de solutions injectables et de comprimés.
Le médicament sous forme d'injections contient de préférence la substance active à raison de 0, 25% en masse et en qualité d'excipient pharmaceutique, il contient de préférence comme solvant de l'eau bidisti11ée.
Le médicament revendiqué sous forme de comprimés renferme de préférence la substance active à raison de 0, 01 g par comprimé, et en qualité d'excipient pharmaceutique de l'amidon ou de la poudre de sucre.
Le médicament revendiqué est plus efficace que le Moclobémide pour le traitement d'une large gamme de dépressions de diverses sévérités, présente des traits individuels du spectre d'activité psychotrope, il a un large spectre d'action thérapeutique, un début d'action très rapide et une action plus prolongée.
Le médicament revendiqué présente une haute activité antiarythmique, il est efficace chez les malades en état de rémission alcoolique et hors de la période d'abstinence aigüe. Il peut être recommandé également pour le traitement des troubles psychodépressifs dans les pratiques gérontologique et infantile ainsi que lors du développement d'une fatigue exorbitante.
Le medicament revendiqué, à cote de la composante sérotoninergique, a une composante dopaminergique marquée, qui manque chez le Moclobémide.
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Le procédé de préparation des composés revendiqués est mis en oeuvre de la manière suivante :
On fait réagir le chlorure de parachloro-benzoyle et la N- (3-aminopropyl) morpholine au sein d'un solvant organique polaire, inhibant la formation des produits de
EMI5.1
reactions secondaires. On utilise comme solvant organique polaire l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou l'acétonitri1e.
La réaction fournit le chlorhydrate de para-chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide qu'on filtre et qu'on recristallise. On obtient un produit à point de fusion de 188-189OC, qui est une substance cristalline blanche, bien soluble dans l'eau, l'alcool éthylique, l'acétone.
Pour isoler le para-chloro-N (3-morpholi- nopropyl) benzamide, on traite le chlorhydrate de para-chloro-N- (rrmorpholinopropyl) benzamide obtenu avec une solution aqueuse d'alcali, on extrait la base obtenue avec un solvant organique, on sèche, on chasse le solvant et on obtient un produit à point de fusion de 87-88OC, qui est une substance cristalline blanche, soluble dans l'acétone, l'éthanol, le chloroforme, difficilement soluble dans l'eau.
Le procédé indique permet d'éviter la formation des produits de réactions secondaires et d'augmenter jusqu'à 97% en masse le rendement en produits visés.
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L'activité antidépressive et psychostimulatrice des composés revendiques a été étudiée expérimentalement sur les animaux et sur l'homme dans des cliniques.
Lors des études pharmacologiques détaillées réalisées sur des modèles adéquats de la pathologie du comportement (oppression, dépression) chez les animaux (chiens, chats, rats, souris) lors d'une administration unique, réitérative (double et prolongée pendant 7 ä 14 jours), les composés revendiqués [le para- chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide et son chlorhydrate se sont manifestes comme des composés ä haute activité éliminant la dépression (la durée de l'administration dépendait de la sévérité de l'état pathologique).
Les composes revendiqués possèdent un spectre individuel d'activité psychotrope qui les distingue des antidépresseurs connus du groupe des composés tricycliques (Imipramine, Désméthylimipramine, Amitryptiline), des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (Nialamide, Nuredal) et également des antidépresseurs atypiques (Viloxazine, Befuraline, Mianserine).
On a étudié la toxicité, aigue et chronique, des composés revendiqués : le para- chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide (base) et son chlorhydrate. La toxicité aiguë Du 50 chez les rats après administration orale est de : 4000 mg/kg du poids de l'animal pour la base et 5000 mg/kg pour lee chlorhydrate
Les composés revendiques ont été administrés pendant 6 mois aux animaux par voie interne aux doses : 1 mg/kg, 50 mg/kg, 300
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mg/kg (1/16 de la Dol50) pour les rats et 50 mg/kg pour les cobayes et 50 mg/kg pour les chiens.
L'état général et le comportement des animaux d'après les résultats d'observation ne se distinguaient pas de ceux des animaux témoins.
Les composés revendiqués étaient admi- nistrés ä 6 lapins pendant 30 jours aux doses de 5 mg/kg : par voie goutte-à-goutte intraveineuse (sous forme de solution ä 0, 025%) pendant 10 jours, par voie intramusculaire pendant 10 jours et par voie orale pendant 10 jours. Les observations ont montré que l'état général de 5 lapins ne se distinguait pas de l'état général des témoins, un lapin présentant les symptômes d'un trouble de la circulation cérébrale.
Des essais ont été réalisés sur un type de dépression du comportement chez les chats.
Une dépression prolongée (plus de 7 jours) s'est développée chez les chats après l'administration de la Réserpine (0, 1 mg/kg) ou après une irritation électrocutanée réitérative (situation de conflit, peur). Après l'adminis- tration du composé revendiqué (chlorhydrate de para-chloro-N- (3-morpholino-propyl) benzamide à une dose unique de 0, 5-1 mg/kg, toutes les manifestations de la dépression on été éliminées au 3e jour du traitement. L'élimination de l'accablement (asthénie), de l'inhibition, la restitution de l'activité de motivation, de la réaction émotive adéquate et de l'estimation d'appréciation de la situation étaient les manifestations principales dans le
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développement de l'effet antidépresseur.
Le compose revendiqué a également conduit ä l'elimination des dysfonctions somatovégéta- tives (l'activité motrice s'est rétablie, la catalepsie s'est atténuée, l'homéostase de température s'est rétablie, etc...). L'élimination de la peur, la restitution de l'acti- vite de comportement orientée étaient les facteurs principaux dans le développement de l'action antidépressive sur le modèle de la dépression réactive.
Les études neurochimiques réalisées sur les memes animaux ont montré que l'effet anti- dépresseurdu composé revendiqué sur le modèle de la dépression ä la Réserpine du comportement a été en corrélation avec la normalisation de l'état des systemes dopaminergique et sérotoni- nergique du cerveau et, à un moindre degré, du système noradrénergique.
Les résultats des essais so nt résumés dans le tableau 1.
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Tableau 1 Différences individuelles de l'action des anti-dépresseurs connus et du composé revendiqué sur certaines manifestations du complexe de la dépression du comportement provoquée par la Réserpine chez le chat
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<tb>
<tb> Dépression <SEP> du
<tb> NN <SEP> Manifestations <SEP> Norme <SEP> comportement
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> 1 <SEP> Agressivité <SEP> 2, <SEP> 7-2, <SEP> 6
<tb> 2 <SEP> Peur <SEP> 2, <SEP> 6-2, <SEP> 4
<tb> 3 <SEP> Conflit <SEP> 2, <SEP> 7-2, <SEP> 3
<tb> 4 <SEP> Négativité <SEP> 2, <SEP> 9-2, <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> Plaisir <SEP> 2, <SEP> 2-2, <SEP> 6
<tb> 6 <SEP> Bienveillance <SEP> 2, <SEP> 1-1, <SEP> 9
<tb> 7 <SEP> Chasse <SEP> 2, <SEP> 2-2, <SEP> 6
<tb> 8 <SEP> Activité <SEP> de <SEP> recherche <SEP> 2, <SEP> 5-3, <SEP> 1
<tb> 9 <SEP> Comportement <SEP> alimentaire <SEP> 1, <SEP> 8-2,
<SEP> 2
<tb> 10 <SEP> Echappement <SEP> aux <SEP> actions <SEP> d'aversion <SEP> 1, <SEP> 5-1, <SEP> 9
<tb> 11 <SEP> Activité <SEP> motrice <SEP> spontanée <SEP> 3, <SEP> 2-2, <SEP> 5
<tb> 12 <SEP> Catalepsie-++
<tb> 13 <SEP> Miose <SEP> - <SEP> ++
<tb> 14 <SEP> Ptose-++
<tb>
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Antidépresseurs
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<tb>
<tb> Composé <SEP> De <SEP> sméNN <SEP> revendi- <SEP> thylimi- <SEP> Nia- <SEP> Pir- <SEP> Vilo- <SEP> Befuqué <SEP> pramine <SEP> lanide <SEP> lindol <SEP> xazine <SEP> raline
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> -2,6 <SEP> 2,4 <SEP> 2,2 <SEP> -1,8 <SEP> 1,3 <SEP> -1,7
<tb> 2 <SEP> -2,4 <SEP> 1,7 <SEP> 1,9 <SEP> -2,2 <SEP> 2,1 <SEP> -2,3
<tb> 3 <SEP> -2,2 <SEP> 1,9 <SEP> 2,1 <SEP> -2,1 <SEP> 0,6 <SEP> -1,9
<tb> 4 <SEP> -3,0 <SEP> -2,2 <SEP> -2,4 <SEP> 2,2 <SEP> 1,9 <SEP> 2,
4
<tb> 5 <SEP> - <SEP> 1,6 <SEP> -1,4 <SEP> 2,0 <SEP> 2,6 <SEP> 1,4 <SEP> 2,7
<tb> 6 <SEP> 2, <SEP> 3-1, <SEP> 8-1, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> 7 <SEP> 2, <SEP> 2-1, <SEP> 2-1, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 4
<tb> 8 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> -2,0 <SEP> -2,1 <SEP> 2,0 <SEP> 1,6 <SEP> 2,1
<tb> 9 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> -2,0 <SEP> -2,1 <SEP> 1,8 <SEP> 2,2 <SEP> 3,0
<tb> 10 <SEP> 2, <SEP> 4-2, <SEP> 0-1, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 9
<tb> 11 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 9
<tb> 12 <SEP> +--++ <SEP> +-+-
<tb> 13 <SEP> ++--+-+
<tb> 14 <SEP> +--+-
<tb> +-Les <SEP> recherches <SEP> de <SEP> l'activité
<tb>
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antidépressive ont été réalisées suivant le test de l'épreuve de la nage (méthode de Porsolt et al. 1977).
Une administration unique du composé revendiqué sur ce modèle a diminue d'une façon certaine la durée d'immobilisation des souris soumises à une nage forcée dans un espace fermé. L'administration du compose revendiqué à la dose de 1 mg/kg pendant deux semaines et les tests effectués sur les souris selon cette méthode 24 heures après la dernière administration ont montré la conservation et le
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renforcement de l'effet antidépresseur suivant le test de la nage. L'efficacité du composé revendiqué surpassait une série d'antidépresseurs connus. Les résultats de l'etude sont résumés dans le tableau 2.
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Tableau 2 Effet de l'administration unique du composé revendiqué et de différents antidépresseurs connus sur le comportement des souris dans les conditions du test de la nage
EMI12.1
<tb>
<tb> Subs- <SEP> Doses <SEP> Durée <SEP> moyenne <SEP> Pourcentage
<tb> NN <SEP> tances <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> d'immobilisa- <SEP> d'écart <SEP> par
<tb> tion <SEP> (sec) <SEP> rapport <SEP> aux
<tb> témoins
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> 1 <SEP> Composé <SEP> Témoins <SEP> 233
<tb> 2 <SEP> revend.
<SEP> 5,0 <SEP> 138¯17** <SEP> -41
<tb> 3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 120+13**-48
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 111t15** <SEP> -52
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 118+12**-49
<tb> 6 <SEP> Moclo- <SEP> Témoins <SEP> 133¯4 <SEP> -
<tb> 7 <SEP> bemide <SEP> 5,0 <SEP> 72¯ <SEP> 5** <SEP> -46
<tb> 8 <SEP> 1,0 <SEP> 89¯12** <SEP> -38
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> lOOt <SEP> 8**-25
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 117+13-13
<tb> 11 <SEP> Pirlin- <SEP> Témoins <SEP> 203¯7
<tb> 12 <SEP> dol <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 169+10*-17
<tb> 13 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 147+19*-28
<tb> 14 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 168+14*-17
<tb> 15 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 179+17-12
<tb>
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Suite Tableau 2
EMI13.1
<tb>
<tb> 16 <SEP> Chlori- <SEP> Témoins <SEP> 208+14 <SEP> -
<tb> 17 <SEP> mipramine <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 99.
<SEP> t19** <SEP> -52
<tb> 18 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 111+11**-47
<tb> 19 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 154+15*-26
<tb>
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* et ** différences significatives vis ä vis des témoins quand P {. 0, 05 et P 0, 01 respectivement.
L'étude de l'effet antidépresseur au cours de 1'utilisation prolongée du composé revendiqué fut effectuéesuivant la méthode "d'impuissance apprise" (methode d'Anisman).
L'impuissance apprise est basée sur le fait que les souris et les rats, après avoir subi une irritation électrocutanée préalable inévitable, manifestent un déficit considérable du comportement de l'échappement dans la"chambre de navette". Cette forme de dépression du comportement s'est conservée chez les animaux pendant deux semaines. L'administration unique des antidépresseurs de divers groupes n'exerce pas d'influence sur les indices du comportement. Cependant le composé revendiqué réduit considérablement la latence moyenne de la période d'échappement chez les souris.
L'administration du composé revendiqué pendant
7 jours a provoqué des modifications essentielles du comportement des animaux. Après l'administration du composé revendiqué pendant
14 jours, les animaux accomplissaient la réaction d'échappement comme les animaux
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témoins. L'effet de l'administration du composé revendiqué pendant 14 jours était analogue à celui des antidépresseurs tricycliques.
Toutefois, comme les essais l'ont montre, l'activité antidépressive du composé revendiqué s'est déjà manifestée avec une administration unique, et l'élimination complète de la dépression du comportement s'est développée sur ce modèle au 5-7e jour. Les résultats des études sont résumés dans le tableau 3.
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Tableau 3 Effet d'administrations unique et réitératives du composé revendiqué sur les indices de la réaction d'échappement chez les souris soumises ä une action stressante inévitable préalable selon le modèle"dimpuissanceapprise"par comparaison avec des administrations similaires d'antidépresseurs connus
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<tb>
<tb> Pourcent <SEP> d'échap- <SEP> Latence
<tb> NN <SEP> Substances <SEP> pement <SEP> du <SEP> nombre <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> la
<tb> (mg/kg) <SEP> total <SEP> d'épreuves <SEP> période
<tb> d'échappement
<tb> M+m <SEP> (sec)
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> Administration <SEP> unique
<tb> 1 <SEP> Témoin-1 <SEP> 10 <SEP> 4,1¯0,3
<tb> 2 <SEP> Témoin-2 <SEP> 51 <SEP> 10, <SEP> 0+0, <SEP> 7
<tb> 3 <SEP> Composé
<tb> revendique
<tb> (1, <SEP> 0) <SEP> ++40 <SEP> 4, <SEP> 3+0, <SEP> 9**
<tb> 4 <SEP> Pirlindol
<tb> (10,
<SEP> 0) <SEP> ++38 <SEP> 5, <SEP> 5+0, <SEP> 6**
<tb> 5 <SEP> Desipramine
<tb> (10, <SEP> 0) <SEP> +34 <SEP> ++7, <SEP> 0+0, <SEP> 4*
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Suite Tableau 3
EMI16.1
<tb>
<tb> Administration <SEP> pendant <SEP> 7 <SEP> jours
<tb> 6 <SEP> Témoin-1 <SEP> 11 <SEP> 5, <SEP> 9+0, <SEP> 4
<tb> 7 <SEP> Témoin-2 <SEP> 59 <SEP> 11, <SEP> 1+0, <SEP> 8
<tb> 8 <SEP> Composé
<tb> revendique <SEP> 24** <SEP> 6, <SEP> 90, <SEP> 4**
<tb> 9 <SEP> Pirlindol <SEP> 13** <SEP> 7, <SEP> 30, <SEP> 6**
<tb> 10 <SEP> Desipramine <SEP> ++31* <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> :
<SEP> t0, <SEP> 4**
<tb> Administration <SEP> pendant <SEP> 14 <SEP> jours
<tb> 11 <SEP> Témoin-1 <SEP> 16 <SEP> 5,8¯0,4
<tb> 12 <SEP> Témoin-2 <SEP> 59 <SEP> 10, <SEP> 6+0, <SEP> 9
<tb> 13 <SEP> Composé
<tb> revendiqué <SEP> 14** <SEP> 5, <SEP> 4+0, <SEP> 5**
<tb> 14 <SEP> Pirlindol <SEP> 16** <SEP> 5, <SEP> 30, <SEP> 9**
<tb> 15 <SEP> Desipramine <SEP> 18** <SEP> +7, <SEP> 1+0, <SEP> 4**
<tb>
+P# 0,05 ; ++P# 0,01 par rapport au témoin-1 (souris intactes) *P# 0,05 ;
**P# 0,01 par rapport au témoin-2
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(souris stressées)
De la même manière, les essais de comportement réalisés sur les modèles adéquats de la pathologie du comportement ont montré qu'après deux administrations du composé revendiqué on a de ja observe le début de l'action curative chez les chats, les souris et les rats. L'elimination complète de la dépression du comportement, selon la sévérité du
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trouble, s'est observée au 3-5e jour de l'administration aux animaux du composé revendique.
L'effet du composé revendiqué sur les
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actions du 5-oxytryptophane a été étudié selon la méthode de"secousse de la tête" chez les souris. le composé revendiqué a potentialisé l'action du 5-oxytryptophane. Cet effet était plus marqué que celui observE après administration de la Chlorimipramine et du Pirlindol. L'effet de potentialisation s'est considérablement renforcé après l'administration des antidépresseurs pendant deux semaines. Les résultats des essais sont présentés dans le tableau 4.
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Tableau 4 Effet du composé revendiqué sur le phénomène de "secousse de la tête 11 chez les souris provoqué par l'ingestion du 5-oxytryptophane ä la dose de 180 mg/kg
EMI18.1
<tb>
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> secousses <SEP> de <SEP> la <SEP> tête
<tb> M+m
<tb> MN <SEP> Substances <SEP> ---------------------------------
<tb> (mg/kg) <SEP> administration <SEP> administration
<tb> unique <SEP> pendant <SEP> 14 <SEP> jours
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> 1 <SEP> Témoin <SEP> 20, <SEP> 30, <SEP> 9 <SEP> 20, <SEP> 0+3, <SEP> 4
<tb> 2 <SEP> Composé
<tb> revendique
<tb> (1,0) <SEP> 31,2¯3,7* <SEP> 56,2¯5,9**
<tb> 3 <SEP> Chlorimipramine
<tb> (10, <SEP> 0) <SEP> 27,2¯1,9* <SEP> 30,8¯3,8*
<tb> 4 <SEP> Pirlindol
<tb> (10, <SEP> 0) <SEP> 28,2¯2,6 <SEP> 34,2¯3,
4*
<tb>
* et ** - différences significatives du témoin pour P# 0, 05 et P# 0,01 respectivement.
Les essais réalisés sur des modèles de comportement plus simples et sur des modèles caractérisant les propriétés pharmacologiques ont montré que le composé revendiqué dès la dose efficace initiale de 0, 5 mg/kg jusqu'S 70 mg/kg
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n'a pas troublé la coordination des mouvements ; ä la dose de 100 mg/kg il a provoqué des modifications insignifiantes (chez 25% d'animaux) et c'est seulement à la dose de 200 mg/kg que la coordination a été troublée.
Le compose revendiqué n'a pas d'influence sur la températre du corps, alors que le Pirlindol a abaissé la température du
EMI19.1
corps chez les souris comme aussi l'Imipramine.
L'étude de l'action sur l'activité bioélectrique cerebrale des rats et des chats a montré que le compose revendiqué provoque un renforcement de l'activité lente dans les électrogrammes des régions corticales et septales du cerveau des rats. Le composé revendiqué provoque un accroissement du rythme theta de l'hypocampe avec un renforcement simultane de l'activité béta, ce qui témoigne de l'effet activant de la substance sur les
EMI19.2
structures réticulo-hypothalamiques désynchronisantes du cerveau. La confrontation de ces données avec les résultats de l'étude des antidépresseurs tricycliques et des antidépresseurs atypiques connus a révélé une particularité de l'action du composé revendiqué sur l'activité bioelectrique du cerveau.
On a étudié l'influence du composé revendiqué sur le processus d'apprentissage dans les conditions de la méthode d'échappement passif. Le compose revendiqué a été administre aux doses de 0, 5 mg/kg et 5 mg/kg. Le composé revendiqué améliore sensiblement l'aptitude des animaux à la mémorisation en situation.
Les résultats sont résumés dans le tableau 5
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Tableau 5 Effet du compose revendique sur le processus d'apprentissage dans les conditions de la méthode d'échappement passif chez les souris
EMI20.1
<tb>
<tb> Réflexe <SEP> d'orientation <SEP> suivant <SEP> l'ap- <SEP> Reproduction <SEP> après
<tb> prentissage <SEP> 48 <SEP> heures
<tb> NN <SEP> NN <SEP> des
<tb> souris <SEP> temps <SEP> de <SEP> temps <SEP> de <SEP> periode <SEP> temps <SEP> de <SEP> temps <SEP> de
<tb> séjour <SEP> sejour <SEP> latente <SEP> de <SEP> sejour <SEP> séjour
<tb> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> la <SEP> visite <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la
<tb> chambre <SEP> chambre <SEP> dans <SEP> la <SEP> chambre <SEP> chambre
<tb> claire <SEP> noire <SEP> chambre <SEP> claire <SEP> noire
<tb> (secondes) <SEP> (secondes)
<SEP> (secondes) <SEP> (secondes) <SEP> (secondes)
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7
<tb> Animaux <SEP> Témoins
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 60 <SEP> 60
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 105 <SEP> 105 <SEP> 15
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 110 <SEP> 10
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 110 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 7 <SEP> 7 <SEP> 25 <SEP> 95 <SEP> 15 <SEP> 70 <SEP> 50
<tb> 8 <SEP> 8 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 15 <SEP> 70 <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 110 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 110
<tb> 10 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 115 <SEP> 115 <SEP> 5
<tb> 11 <SEP> somme <SEP> 315 <SEP> 885 <SEP> 545 <SEP> 800 <SEP> 400
<tb> 12 <SEP> moyenne <SEP> 31,5¯6,5 <SEP> 88,5¯6,5 <SEP> 54,5¯12,
4 <SEP> 80¯11,9 <SEP> 40¯11,3
<tb> Animaux <SEP> ayant <SEP> reçu <SEP> le <SEP> Composé <SEP> revendiqué <SEP> ä <SEP> la <SEP> dose <SEP> de <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> 13 <SEP> 1 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 14 <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 70 <SEP> 5 <SEP> 75 <SEP> 45
<tb> 15 <SEP> 3 <SEP> 35 <SEP> 85 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 16 <SEP> 4 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 20
<tb> 17 <SEP> 5 <SEP> 55 <SEP> 65 <SEP> 30 <SEP> 115 <SEP> 5
<tb> 18 <SEP> 6 <SEP> 35 <SEP> 85 <SEP> 20 <SEP> 110 <SEP> 10
<tb>
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Suite tableau 5
EMI21.1
<tb>
<tb> 19 <SEP> 7 <SEP> 15 <SEP> 105 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 60
<tb> 20 <SEP> 8 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 45
<tb> 21 <SEP> 9 <SEP> 30 <SEP> 90 <SEP> 55 <SEP> 100 <SEP> 20
<tb> 22 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 23 <SEP> somme <SEP> 400
<SEP> 800 <SEP> 690 <SEP> 995 <SEP> 205
<tb> 24 <SEP> moyenne <SEP> 40+4, <SEP> 8 <SEP> 80+4, <SEP> 8 <SEP> 69+12, <SEP> 4 <SEP> 99, <SEP> 5+6, <SEP> 5 <SEP> 20, <SEP> 5+4, <SEP> 8
<tb> Animaux <SEP> ayant <SEP> reçu <SEP> le <SEP> Compose <SEP> revendiqué <SEP> à <SEP> la <SEP> dose <SEP> de <SEP> 0,
<SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> 25 <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 26 <SEP> 2 <SEP> 30 <SEP> 90 <SEP> 30 <SEP> 110 <SEP> 10
<tb> 27 <SEP> 3 <SEP> 25 <SEP> 95 <SEP> 45 <SEP> 110 <SEP> 10
<tb> 28 <SEP> 4 <SEP> 55 <SEP> 65 <SEP> 10 <SEP> 60 <SEP> 60
<tb> 29 <SEP> 5 <SEP> 35 <SEP> 85 <SEP> 30 <SEP> 100 <SEP> 20
<tb> 30 <SEP> 6 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 31 <SEP> 7 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 80 <SEP> 80 <SEP> 40
<tb> 32 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 95 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 33 <SEP> 9 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 35 <SEP> 85 <SEP> 35
<tb> 34 <SEP> 10 <SEP> 35 <SEP> 85 <SEP> 120 <SEP> 120 <SEP> 0
<tb> 35 <SEP> somme <SEP> 345 <SEP> 855 <SEP> 710 <SEP> 1025 <SEP> 175
<tb> 36 <SEP> moyenne <SEP> 34,5+2,2 <SEP> 85,5¯3,8 <SEP> 71,0¯11,9 <SEP> 102,5¯6,5 <SEP> 17,5¯3,
8
<tb>
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L'étude des propriétés pharmacologiques du composé revendique a montré qu'il est doté d'une action potentialisante sur le système serotoninergique, provoque l'accumulation de la
EMI22.1
sérotonine, élève sa circulation ; i1 possède une action potentialisante progressive sur l'effet de la Phénamine (potentialisation de la stéréotypie) et de la Dopamine : il rétablit intensivement le niveau de la Dopamine (mais pas celui de la Noradrénaline) réduit par l'adminis- tration de la Réserpine. Le composé revendiqué présente une action antagoniste de celle de la Réserpine (il diminue l'hypothermie, élimine les blépharospasmes) ainsi que celle de la Tétrabénazine.
Le composé revendiqué élimine la catalepsie provoquée par le Nalopéridol, la Tetrabénazine, la Réserpine. Le composé revendiqué n'exerce pas d'influence sensible sur les réponses cardiovasculaires après administration de noradrénaline, de Tyramine ; il ne possède pas
EMI22.2
d'action cholinolytique, il n'exerce pas d'action sensible sur le trémor dlArécoline ; il a une faible action anticonvulsive antagoniste du corazole. Le composé revendique n'exerce pas d'influence sur la réaction depressive provoquée par llingestion d'Acétylcholine et par l'irritation périphérique de l'extrémité du vagus ne déprime pas la réaction d'orientation, ne provoque pas la myorelaxation, le dérangement de la coordination, la modification de l'activité de réflexe conditionne.
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La restitution de l'activité de motivation, des réactions liées ä l'impulsion, ä l'activité énergique orientée vers l'obtention du but est le facteur principal dans le dévelop- pement de l'effet antidépressif ; le composé revendiqué élimine la confusion (embarras),
EMI23.1
l'apathie, l'état de stupeur, l'indolence. Il rétablit et augmente l'activité du comportement émotif, l'initiative et l'adéquation de la réaction émotive. Il ne provoque pas d'agressivité, d'hostilité (animosité), d'alarme, d'augmentation de l'activité reflexe.
Le composé revendiqué possède une grande facilite d'emploi biologique (il est efficace par administrations enterale et parentérale). Sa concentration maximale dans le sang s'établit en 30-40 minutes. La période de demi-destruction est de 4-6 heures. 11 se caractérise par un début d'action rapide, un effet thérapeutique après une administration aussi bien unique que répétée et par une large possibilité de doses thérapeutiques. Les expériences ont montré que le composé revendiqué possède une action centrale spécifique sur le métabolisme de l'éthanol.
On a noté que le composé revendiqué
EMI23.2
diminue le niveau de consommation d'une solution ä 15% d'methanol dans des conditions de libre choix entre une solution d'alcool méthylique et l'eau. le composé reven- diqué réduit la formation de la motivation alcoolique et diminue la dépendance physique au stade de sa formation.
On peut supposer que le composé revendiqué peut être utilisé pour la pharmacothérapie des malades atteints d'alcoolisme chronique hors d'une période d'abstinence aigue. L'étude de
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l'action locale du composé revendiqué dans les essais sur 3 types d'animaux a montré l'absence des signes cliniques et morphologiques d'une action irritante locale. Des propriétés sensibilisa-trices ne se sont pas manifestées.
Le médicament nla pas montré d'action embryotoxique, terato-gène ou cancérigène. On nla pas non plus cons-täte de mutagenese par le test des létalités dominantes.
Le composé revendiqué a été éprouvé dans les essais cliniques sur plus de 1000 malades.
Le composé revendiqué a été essayé comme antidépresseur sur des dépressions de diverses étiologies et sévérités : - dépressions endogènes à psychose maniaco-dépressive et diverses formes de schizophrénie ; - dépressions séniles et d'involution ; - dépressions réactives et nevrotiques ; - dépressions conditionnées par une affection cérébrale organique ; - troubles dépressifs dus ä l'alcoolisme chronique.
Les essais étaient réalisés sur des malades (hommes et femmes) atteints d'une affection mentale principale de divers degrés de sévérité avec comparaison avec l'action d'un placebo et des antidépresseurs typiques. Le composé revendiqué était employé par voie intra-
EMI24.1
veineuse ou intramusculaire (goutte-a-goutte ou par injection), 2 fois par jour en général. Dans le cas de dépressions psychotiques développées prolongées et résistant à la thérapie avec les antidépresseurs connus, le traitement commençait par l'administration intraveineuse du médicament
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dans une solution aqueuse de chlorure de sodium ou dans une solution aqueuse à 5% de glucose.
Le traitement par goutte-à-goutte intraveineux était effectué de 2 ä 20 jours suivant la dynamique des troubles dépressifs, en passant successivement ä l'injection intramusculaire ou ä la prise du médicament par voie interne. Les doses moyennes journalières dans les conditions cliniques, selon la gravité de l'affection, étaient de 60 à 200 mg, les doses maximales atteignant 400 mg. D'après le degré d'intensité des signes du diagnostic principal, le matériel a été classifié conformément au glossaire des dérangements psychiques positifs pour une estimation unifiée de l'état des malades au cours de l'essai clinique du médicament.
L'action thérapeutique par petites doses du médicament revendiqué a permis de noter une moindre profondeur d'humeur sombre dès le 2e-3e jour, l'apparition de la tendance ä une certaine quiétude, la diminution de l'irascibilité. Dans les jours suivants, on observait une amélioration lente mais constante de l'humeur, un abord plus facile du malade ainsi que son animation dans la sphère intellectuelle. Le traitement terminé, on a noté chez la majorité des malades une disparition complète des signes de athologie dépressive. Le syndrome de dépression psychique s'est montré résistant à la thérapie avec le médicament revendique.
Signalons que le degré de fatigue, de relaxation, de confusion (embarras) a diminue au cours du traitement, par contre la productivité, la sociabilité, l'estimation générale de l'adaptation ont augmenté.
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En généralisant les données de la thérapie réalisée, on peut conclure que le médicament revendiqué est efficace chez les malades atteints de schizophrénie grave tant dans le cas d'états affectifs développés que dans le cas d'accès de la structure affective délirante. Une action harmonieuse du médicament revendiqué sur la dynamique de régression des symptomes dépressifs analysables est caractéristique, ce qui le distingue également des antidépresseurs connus (Alival, Amitryptiline). Le médicament revendique est dépourvu d'une composante sédative dans l'action psychotrope proprement dite et possède un effet stimulateur progressif marqué.
Cependant on n'a pratiquement pas observé de cas de renforcement de l'alarme, de l'aggravation de l'état, de l'inversion de l'affect (trouble du comportement affectif), caractéristiques de antidépresseurs qui ont une composante stimulatrice.
D'après son action sur les troubles du comportement affectif, le médicament revendique occupe une situation intermédiaire entre les antidépresseurs majeurs et mineurs.
11 est caractéristique que l'administration intraveineuse du médicament revendique diminue ou élimine la pathologie dépressive grave resistant ä l'action des antidépresseurs puissants tels que la Melipramine, l'Amitriptiline, le Ludiamyl. Ces données indiquent la possibilité de l'application du médicament revendiqué lors des depres- sions sévères non curables (irreversibles).
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Le médicament revendiqué pressente une large variété d'indications et peut être utilisé dans le traitement d'un simple syndrome mélanco- lique, des affections dépressives asthéniques et hypodynamiques, des dépressions avec inhibitions d'idéation et motrice. I1 est particulièrement efficace dans le cas des dépressions ä evolution lente avec des manifestations d'apathie, de stupeur, d'inhibition motrice, de motivation diminuée.
Si on se trouve en présence de dépressions marquées, particulièrement anxiétés ou angoisses, psychoses délirantes et hallucinatoires, il faut utiliser le médicament revendiqué en combinaison avec des neuroleptiques.
On peut utiliser le médicament revendiqué dans le traitement de l'alcoolisme pour le traitement des états asthenosubdepressifs, des subdépressions adynamiques évoluant avec neurasthénie, abattement, apathie, fatigue élevée en l'absence de dépression, des troubles dystrophiques, de l'insomnie. On prescrit le médicament revendiqué chez les malades en état de remission de l'alcoolisme et hors de la periode de l'abstinence aigue.
Le médicament revendiqué peut etre utilisé sous diverses formes galéniques, à savoir sous forme de solutions injectables, de comprimes, de suppositoires, de sirops Sucres et à base de fruits, d'empois d'amidon, de lavements.
La dose unique du médicament revendiqué utilisée par voie interne est de 30-50 mg à 100-150 mg suivant les particularités de l'état et la profondeur de la dépression. Les doses moyennes journalières sont de 60 ä 200 mg, les
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doses maximales étant de 400 mg. Dans le cas d'application du médicament sous forme de solutions injectables, on utilise de préférence une
EMI28.1
solution a 0, 25% dans l'eau bidistillée, par 2 ml dans les ampoules. Dans le cas d'application sous forme d'injections (par seringue et goutte- à-goutte, intraveineuses et intramusculaires) on dissout la dose quotidienne du médicament revendiqué dans 250-500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium, ou dans une solution à 5% de glucose.
Le traitement commence par l'administration et la dose de 50 mg avec augmentation ultérieure des doses jusqu'aux doses thérapeutiques valables (200-250 mg).
Le médicament revendiqué sous forme de comprimés contient de préférence le principe actif à raison de 0, 01 g par comprimé.
On utilise le médicament revendiqué par voie interne (après le repas), intraveineuse ou intramusculaire (par seringue ou goutte-àgoutte) deux fois par jour (la deuxième prise, pour exclure le trouble du sommeil, au plus tard vers 18 heures). Dans le cas de dépressions psychotiques prolongées et résistant ä la thérapie, il est rationnel de commencer par une admi-
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nitration intraveineuse (goutte-à-goutte ou par seringue) ä une dose quotidienne de 200-250 mg et à la dose initiale de 50 mg. Continuer le traitement goutte-à-goutte pendant 2 ä 25 jours suivant la dynamique des troubles dépressifs, puis passage ultérieur ä l'administration intramusculaire ou à la prise du médicament par voie interne.
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Pour augmenter l'efficacité de la thérapie, il est préférable d'utiliser le médicament par voie intramusculaire avec prescription simultanée par voie interne. Dans le cas de thérapie efficace par administration intramusculaire, les doses uniques peuvent constituer 10-25 mg, les doses quotidiennes 20-25 mg.
Les effets secondaires du médicament revendiqué sont insignifiants, ce qui permet une utilisation inoffensive, y compris dans la pratique ambulatoire.
Une baisse de courte durée de la tension artérielle, l'apparition d'un mal de tête. la sensation de tete lourde sont possibles pendant l'administration de hautes doses. 11 est recommandé dans ce cas de réduire la dose du médicament. Dans certains cas, on peut noter dans l'image clinique l'aggravation des troubles et de l'irritabilité. Pour prévenir ou éliminer ces phénomènes, il convient de combiner la prise du médicament revendiqué avec celle de neuroleptiques et de tranquillisants.
L'utilisation du médicament revendiqué est contre-indiquée dans le cas des affections inflammatoires aiguës des reins, du foie, des intoxications par agents narcotiques, hypnotiques et analgésiques, et également dans la periode aiguë du sevrage alcoolique.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris ä la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation concrets.
Exemple 1
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A une solution de 2, 9 g (0, 02 mole) de N-(3-aminopropyl) morpholine dans 6 ml d'ethanol absolu on ajoute goutte-à-goutte, sous agitation et refroidissement externe ä l'eau (8-15 C), une solution fraiche de 3,5 g (0,02 mole) de chlorure de para-chlorobenzoyle dans 6 ml d'ethanol absolu. On abandonne le mélange pendant 12 heures. On filtre le précipité forme, on le lave avec 5 ml d'ethanol absolu, on le seche dans un dessiccateur ä vide, on obtient 5, 7 g (90, 4%) de
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chlorhydrate de para-chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide ä point de fusion de 184-186 C qu'on recristallise dans l'ethanol absolu avec du charbon activé.
On obtient le produit visé qui est une substance cristalline blanche, bien soluble dans l'eau, l'alcool éthylique, l'acétone, à point de fusion de 188-189 C, Rf = 0,77 (chromatographie en couches minces, plaques Silufol, isopropanol-ether éthylique-ammoniac aqueux à 25% en rapports de
EMI30.2
5 : 2 : 1) ; spectre IR dans l'huile de vaseline 1656 cm 1 (0C = 0), 3280 cm (J combine), 3460 cm (\.,., llbre). r) n
Exemple 2
A une solution de 2, 9 g (0,02 mole) de N- (3-aminopropyl) morpholine dans 20 ml d'isopropanol on ajoute goutte-à-goutte, sous agitation et refroidissement externe à l'eau (8-15 C), une solution fraiche de 3, 5 g (0, 02 mole) de chlorure de para-chlorobenzoyle dans 4 ml d'isopropanol. On bandonne le mélange pendant 12 heures.
On filtre le précipité formé, on le lave avec 5 ml d'isopropanol, on le sèche dans
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un dessiccateur ä vide. On obtient 5, 3 g (84, 1%) de chlorhydrate de para-chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide à point de fusion de 181-183OC et après recristallisation un produit identique
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à celui obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 3
A une solution de 3, 5 g (0, 02 mode) de chlorure de para-chlorobenzoyle dans 10 ml de dichloroéthane, on ajoute goutte-à-goutte, sous agitation et ä une température du melange réactionnel allant jusqu'à 40OC, 2, 9 g (0, 02 ml) de N- (3-aminopropyl) morpholine dans 14 ml de dichloroéthane. On abandonne le mélange réaction- nel pendant une heure. On filtre le précipité formé, on le lave avec 5 ml
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d'isopropanol, on le sèche dans un dessiccateur à vide. On obtient 5, 4 g (85, 7%) de chlorhydrate de para-chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide identique au produit obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 4
A une solution de 3, 5 g (0, 02 mole) de chlorure de para-chlorobenzoyle dans 10 ml d'acétone, on ajoute goutte-à-goutte, sous agitation et à une température du mélange réactionnel allant jusqu'à 40 C, 2, 9 g (0, 02 mole) de N- (3-aminopropyl) morpholine dans 14 ml d'acétone. On abandonne le mélange réactionnel pendant une heure. On filtre le précipité formé, on le lave avec 5 ml d'isopropanol, on le sèche dans un dessiccateur à vide, on obtient 5, 3 g
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(84, 1%) de chlorhydrate de para-chloro- - N- (3-morpholi- nopropyl) benzamide, identique à celui obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 5
A un solution de 3, 5 g (0, 02 mole) de chlorure de para-chlorobenzoyle dans 10 ml de chlorure de methylene, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et ä une température du mélange réactionnel allant jusqu'à 40 C, 2, 9 g (0, 02 mole) de N-O-aminopropyl) morpholine dans 14 ml de chlorure de méthylène. On abandonne le mélange réactionnel pendant une heure. On filtre le précipité formé, on le lave avec 5 ml d'isopropanol, on le sèche dans un dessiccateur à vide, on obtient 6, 0 g (95, 2%) de chlorhydrate
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de para-chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide, identique à celui obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 6
A une solution de 3, 5 g (0, 02 mole) de chlorure de para-chlorobenzoyle dans 10 ml d'acétonitrile on ajoute goutte-a-goutte, sous agitation et ä une température du mélange réactionnel allant jusqu'à 40OC, 2, 9 g (0, 02 mole) de N- (3-aminopropyl) morpholine dans 14 ml d'acétonitrile. On abandonne le melange réactionnel pendant une heure. On filtre le précipite formé, on le lave avec 5 ml d'isopropanol, on le seche dans un dessiccateur à vide, on obtient 6, 1 g (96, 8%) d chlorhydrate de
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para-chloro--N (3-morpholinopropyl) benzamide, - tAr-t-. t 1. < -. . t-tl . 1 tflt 1
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Exemple 7 On obtient le chlorhydrate de para-
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chloro-N- (3-morpholinopropyl) benzamide comme dans l'exemple 1.
Puis on traite 3, 19 g (0, 01 mole) de chlorhydrate de para-chloro-N- (3- -morpholinopropyl) benzamide avec 0, 6 g de NaOH dans 40 ml d'eau, on extrait le produit obtenu par le benzène, on sèche l'extrait benzénique avec le sulfate de Magnesium, on chasse le benzène, on obtient le para-chloro-N (3-morpholinopropyl) benzamide, qui est une substance cris-
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talline blanche, soluble dans 1'acétone, l'alcool éthylique, le chloroforme, difficilement soluble dans l'eau, à point de fusion de 87-88 C, Rf = 0,77 (chromatographie sur couches minces sur plaques de Silufol, isopropanol-éther éthylique-ammoniac aqueux ä 25% en rapport de 5 : 2 : 1).
Le spectre IR dans l'huile de vaseline est de : 1632 cm (\) c=O), 3334 cm-1
EMI33.3
NH'cambine ; dans 1e chloroforme 1661 cm (@ c=O, 3272 cm NHP combien6), 3453 cm NH's)'