CH637927A5 - Derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides et leurs procedes de preparation. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de 4-amino 5-alkylsulfonyl orthoanisamides de formule générale:
CONH -
(i)
OCH,
R2o2s
(dans laquelle R2 est défini comme précédemment) ou l'un de ses dérivés réactifs, tels qu'halogénure d'acide, ester d'alkyle, ester réactif comme par exemple ester méthoxyméthylique ou ester cyano-méthylique, ester aromatique, N-hydroxyimide ester, anhydride symétrique ou anhydride mixte formé par exemple à partir d'un ester d'acide carbonique ou d'un ester haloformique, azide, hydra-zide, azolide, isothiocyanate d'acide, trichloroacétophénone, dérivé de triphénylphosphine, par une amine de formule:
h2N -
CH,
N
R
(dans laquelle R, est défini comme précédemment) ou l'un de ses dérivés réactifs, par exemple un dérivé obtenu par réaction de l'amine avec un chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, un dialkyl-, diaryl- ou orthophénylènechlorophosphite, un alkyl- ou aryldichlorophosphite, isothiocyanate de l'amine, sulfamide ou urée substituée.
L'invention n'est pas limitée aux dérivés de l'acide et de l'amine cités ci-dessus.
La réaction d'amidification peut être réalisée in situ ou après isolement du dérivé réactif intermédiaire.
11 est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que le tétrachlorure de silicium, de trichlorophénylsilane, l'anhydride phospho-rique, un carbodiimide ou un alcoxyacétylène.
Les composés de formule I peuvent également être préparés par réaction de l'acide de formule II, ou de l'un de ses dérivés réactifs définis comme précédemment, avec une dihaloalkylamine de formule:
dans laquelle Rt représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopro-pyle, ainsi que leurs oxydes, leurs sels d'ammonium quaternaire,
leurs sels d'acides pharmacologiquement acceptables, leurs isomères dextrogyres et lévogyres, ainsi que les méthodes de préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent en tant que principe actif.
Le procédé de l'invention consiste à traiter l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-mercaptobenzoïque par un sulfate d'alkyle, à oxyder l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-alkylthiobenzoïque par l'eau oxygénée, puis à traiter l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-alkylsulfonylbenzoïque obtenu, de formule:
cooa
(ii)
35
40
H2N -
CH'
(IV)
Hai Hai
(dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome), puis par réaction du composé obtenu, de formule:
CONHCH
r2O2S
avec une amine de formule:
(V)
30
(VI)
(III)
H2N - R,
dans laquelle R! est défini comme précédemment.
La réaction d'amidification peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant.
Les systèmes utilisés comme solvants, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, cétones, benzène, toluène, dioxanne, chloroforme, diméthyléther du diéthyl-èneglycol. 11 est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employée comme matière première. Il peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant l'amidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités ci-dessus.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfoni-que, pour donner des sels d'addition d'acide.
Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire.
Il peut aussi être oxydé, d'une manière connue en soi, par exemple au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse,
pour donner le N-oxyde correspondant.
Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits.
55 Exemple I:
N-( l-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
Acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthyithiohenzoïque 60 Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 159 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-mercaptobenzoïque, 355 cm3 d'eau et 160 cm3 de lessive de soude. Le mélange a été chauffé jusqu'à dissolution, puis 123 g de sulfate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé jusqu'au reflux, traité par 10 cm3 de lessive de soude à 65 30% puis chauffé au reflux pendant 1 h. Après refroidissement et addition de 800 cm3 d'eau, la solution a été filtrée. Le précipité obtenu par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré en présence d'éther a été essoré, lavé à l'eau et séché.
637 927
4
162 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylthiobenzoïque ont été obtenus (rendement = 88%).
Acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoïque
123 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylthiobenzoïque ont été dissous à chaud dans 542 cm3 d'acide acétique. La solution obtenue a été refroidie à 35 C, puis 185 cm3 d'eau oxygénée à 131 vol. ont été ajoutés par petites quantités en laissant monter la température jusqu'à 80 C.
Après avoir laissé la température redescendre à 40° C, le mélange a été maintenu à cette température pendant quelques heures puis refroidi à 10 C.
Le précipité formé a été essoré, lavé à l'acide acétique et séché, puis dissous dans 600 cm3 d'eau et 100 cm3 d'ammoniaque à 20%.
Le précipité formé par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique concentré a été refroidi, essoré, lavé à l'eau et séché.
61,5 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-êthylsulfonylbenzoïque hydraté ont été obtenus (rendement = 42%; P.F. = 95-100° C).
N-f 1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome ont été introduits 81 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-êthylsulfonylbenzoïque et 297 cm3 d'acétone, puis 33 g de triéthyl-amine. La solution a été refroidie à 0°C, puis 30 g de chloroformiate d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte, entre 0 et 5°C.
Après agitation du mélange, 51 g de 1-éthyl 2-aminométhyl-pyrrolidine ont été ajoutés goutte à goutte, entre 5 et 10° C. Le mélange a été agité à 10 C puis à la température ambiante. Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine a été essoré, puis l'acétone a été distillée. Le résidu a été repris par 680 cm3 d'eau, en présence de lessive de soude. La base cristallisée après amorçage a été essorée, lavée à l'eau et séchée.
Après purification par passage au chlorhydrate et recristallisation dans l'acétone, 66 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 61%; P.F. = 126-127 C).
Exemple II:
N-t 1-Méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthyl-
sulfonyl benzamide
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome ont été introduits 144 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoïque, 440 cm3 d'acétone et 44,5 g de triéthylamine. La solution a été refroidie à 0°C, puis 48 g de chloroformiate d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte, entre 0 et 15°C.
Le mélange a été agité 30 min entre 0 et 5: C, puis 67 g de 1-mêthyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés goutte à goutte, entre 5 et 10 C. Le mélange a ensuite été agité à 10 C puis à la température ambiante. Le produit obtenu a été essoré, lavé à l'acétone, traité par 500 cm3 d'eau puis essoré, lavé à l'eau et séché.
Le produit obtenu a été recristallisé dans l'alcool absolu et purifié par passage au chlorhydrate. Après une nouvelle recristallisation dans l'alcool absolu, 101 g de N-(l -méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide (rendement = 65% ; P.F. = 157-158 C) ont été obtenus.
Exemple III:
N-(1-Allyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome ont été introduits 132 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoïque, 510 cm3 d'acétone et 51,5 g de triéthylamine. La solution obtenue a été refroidie à 0' C, puis 55,5 g de chloroformiate d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte, entre 0 et 5 C.
Le mélange a été agité pendant 30 min à 5°C, puis 96 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés goutte à goutte, entre 5 et 10°C. Le mélange a été agité à 10°C puis à la température ambiante.
Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine a été essoré et lavé à l'acétone, puis l'acétone a été distillée. Le résidu a été dissous dans l'eau et 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis la solution obtenue a été filtrée et traitée par de la lessive de soude à 30%. L'huile formée a été extraite au chlorure de méthylène, puis la solution organique a été séchée sur carbonate de potassium et le chlorure de méthylène a été distillé.
Après purification, 131 g de N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-mêthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 67%; P.F. = 111-112°C).
Exemple IV:
Tartrate dextrogyre du N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
N-( 1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre
Suivant le procédé de l'exemple I, 95 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-êthylsulfonylbenzoïque dissous dans 370 ml d'acétone, en présence de 37 g de triéthylamine, ont été traités par 40 g de chloroformiate d'éthyle puis par 57 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine dextrogyre.
115 g de N-(l-êthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre ont été obtenus (rendement = 84%).
Tartrate dextrogyre du N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
133 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre ont été dissous dans 500 ml d'alcool méthylique, puis 54 g d'acide tartrique dextrogyre en solution dans 80 ml d'alcool méthylique ont été ajoutés. Les cristaux formés après amorçage ont été essorés, lavés à l'alcool méthylique puis séchés.
Après recristallisation dans l'alcool méthylique, 106 g de tartrate dextrogyre du N-(l-êthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-mêthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 56% ; P.F. = 98-108" C; [a] 20 C en solution aqueuse à 5% = +7°,5).
Exemple V:
Tartrate lévogyre du N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy
4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
N-( 1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide lévogyre
Suivant le procédé de l'exemple I, 104 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoïque dissous dans 380 ml d'acétone, en présence de 38 g de triéthylamine, ont été traités par 41 g de chloroformiate d'éthyle puis par 58 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine lévogyre.
140 g de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide lévogyre ont été obtenus (rendement = 100%).
Tartrate lévogyre du N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
136 g de N-(l-êthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-mêthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide lévogyre ont été dissous dans 500 ml d'alcool méthylique, puis 58 g d'acide tartrique lévogyre en solution dans 70 ml d'alcool méthylique ont été ajoutés. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'alcool méthylique et séchés.
Après recristallisation dans l'alcool méthylique, 103 g de tartrate lévogyre du N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 54%; P.F. = 100 C;[a]20 C en solution aqueuse à 5% = — 6 ,3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
637 927
Exemple VI:
N-( 1-Méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre
Suivant le procédé de l'exemple 1,117 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoïque dissous dans 450 ml d'acétone en présence de 46 g de triéthylamine ont été traités par 49 g de chloroformiate d'éthyle, puis par 69 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine dextrogyre.
69 g de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre ont été obtenus (rendement = 44%; P.F. = 125-126:C; [a] 20e C dans une solution de diméthyl-formamideà5% = +35,3;).
Exemple VII:
N-( 1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-propyl-sulfonyl benzamide
Acide 2-méthoxy 4-amino 5-propylthiobenzoïque
Suivant le procédé de l'exemple I, à partir de l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-mercaptobenzoïque, l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-propylthiobenzoïque a été obtenu (P.F. = 104-105'C).
Acide 2-méthoxy 4-amino 5-propylsulfonylbenzoïque
Suivant le procédé de l'exemple 1,137 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-propylthiobenzoïque dissous dans 570 ml d'acide acétique ont été traités par 233 ml d'eau oxygénée à 110 vol.
108 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-propylsulfonylbenzoïque ont été obtenus (rendement = 69%; P.F. = 165-166eC).
N-l l-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-propylsulfonyl-benzamide
Suivant le procédé de l'exemple I, 160 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-propylsulfonyl benzamide dissous dans 590 ml d'acétone, en présence de 59 g de triéthylamine, ont été traités par 64 g de chloroformiate d'éthyle puis par 101 g de 1-éthyl 2-aminométhyl-pyrrolidine.
Après purification, 151 g de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-propylsulfonyl benzamide (rendement = 67% ; P.F. = 105-106 C).
Exemple VIII:
N-f I-Méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzamide
Acide 2-méthoxy 4-amino 5-méthylthiobenzoïque
Suivant le procédé de l'exemple I, à partir de l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-mercaptobenzoïque, l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-méthylthiobenzoïque a été obtenu (P.F. = 151-152 C).
Acide 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonylbenzoïque
Suivant le procédé de l'exemple I, 158 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-méthylthiobenzoïque dissous dans 742 ml d'acide acétique ont été traités par 310 ml d'eau oxygénée à 110 vol.
114,5 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonylbenzoïque ont été obtenus (rendement = 63%; P.F. = 178-180 C).
N-l I-Méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthyl-sulfonyl benzamide
Suivant le procédé de l'exemple I, 131 g d'acide 2-mêthoxy 4-amino 5-méthylsulfonylbenzoïque dissous dans 538 ml d'acétone, en présence de 54 g de triéthylamine, ont été traités par 58,5 g de chloroformiate d'éthyle puis par 73 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine.
Après purification du produit formé, 114 g de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 62%; P.F. = 190-191 C).
Exemple IX:
N-l 1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthyl-
sulfonyl benzamide
Suivant le procédé de l'exemple I, 129 g d'acide 2-mêthoxy 4-amino 5-méthylsulfonylbenzoïque dissous dans 526 ml d'acétone, en présence de 53 g de triéthylamine, ont été traités par 57 g de chloroformiate d'éthyle puis par 81 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine.
Après purification du produit formé, 96 g de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 52%; P.F. = 151-151,5 C).
Exemple X:
N-Oxyde de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino
5-éthylsulfonyl benzamide
Dans un ballon de 2 1 muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 258,3 g de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide et 875 ml d'éthanol absolu puis, sous agitation, 142 ml d'eau oxygénée à 110 vol ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à 45 C pendant quelques heures puis refroidi à 40" C, et 2 g de bioxyde de manganèse ont été ajoutés par fractions.
Après addition de noir végétal et filtration, le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu obtenu a été dissous dans 200 ml d'éthanol et 150 ml d'acétone, puis la solution a été filtrée et le filtrat versé dans 21 ml d'éther sulfurique. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'éther et séchés.
140 g de N-oxyde de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 52%; P.F. = 190 C avec décomposition).
Exemple XI:
N-Oxyde de N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino
5-éthylsulfonyl benzamide
Dans un ballon de 2 1 muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 248,5 g de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide et 875 ml d'éthanol absolu puis, sous agitation, 142 ml d'eau oxygénée à 110 vol ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à 45 C pendant quelques heures puis refroidi à 40' C, et 2 g de bioxyde de manganèse ont été ajoutés par fractions.
La solution a été filtrée puis le solvant éliminé sous vide et le résidu repris par 500 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été essorés et séchés puis dissous à chaud dans 1 1 d'éthanol.
Après addition de 20 g de noir végétal, la solution a été refroidie puis versée dans 1 1 d'éther sulfurique. Les cristaux formés ont été essorés, lavés et séchés.
190 g de N-oxyde de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 73%; P.F. = 200-210'C avec décomposition).
Exemple XII:
N-( 1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
Anhydride mixte de Véthylbicarbonate et de l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoïque
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome ont été introduits 77,7 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoïque, 500 ml de dioxanne anhydre et, goutte à goutte, 30,3 g de triéthylamine. Le mélange a été refroidi à 20' C, puis 32,5 g de chloroformiate d'éthyle ont été versés goutte à goutte en maintenant la température à 20 C.
Après agitation du mélange et filtration, le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans 500 ml de tétrachlorure de carbone, puis la cristallisation a été amorcée.
Les cristaux formés après refroidissement du mélange ont été filtrés, lavés puis séchés.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637 927
6
74 g d'anhydride ont été obtenus (rendement = 74,5% ; P.F. = 77 C).
N-f2,5-Dichloropentyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ont été introduits 4,33 g de chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine, 65 ml de diméthylformamide, 2,27 g de triéthylamine puis 7,47 g d'anhydride mixte de l'éthylbicarbonate et de l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-êthylsulfonylbenzoïque. Le mélange a été agité 1 h à la température ambiante, puis 100 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique ont été ajoutés.
La suspension obtenue a été évaporée à sec sous vide, puis le résidu a été repris dans 100 ml d'eau.
Les cristaux formés ont été filtrés, lavés à l'eau, puis séchés à l'étuve à 50 C.
6,5 g de N-(2,5-dichloropentyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthyl-sulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 73%; P.F. = 109 C).
N-f 1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
Dans un ballon muni d'un agitateur ont été introduits 5,95 g de N-(2,5-dichloropentyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide et 22 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 56%.
Après agitation du mélange jusqu'à dissolution totale, la solution a été chauffée à l'étuve à 40-45 C jusqu'à la fin de la réaction.
Le solvant a ensuite été évaporé, puis le résidu a été traité par 100 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude.
Après deux extractions au chlorure de méthylène, la phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis le solvant a été évaporé sous vide.
Le résidu a été dissous à l'ébullition dans 10 ml d'acétone, puis les cristaux formés après refroidissement ont été filtrés et séchés à l'étuve à 50 C.
3 g de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (rendement = 54%; P.F. = 125 C).
Les produits selon l'invention sont utilisés sous forme de capsules, comprimés, pilules, granulés, solution injectable, dont la préparation est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes vis-à-vis des composés de l'invention, telles la lévilite, les laurylsulfates de métal alcalin, le saccharose, et les véhicules usuels dans les préparations médicinales.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux doses de 50 à 750 mg/d en une ou plusieurs prises, les doses préférentielles étant de 150 à 200 mg/d.
Les exemples suivants concernent des préparations pharmaceutiques réalisées de façon conventionnelle, à partir des composés de l'invention.
Exemple XIII— comprimés:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino
5-éthylsulfonyl benzamide 100 mg fécule désséchée 20 mg lactose 100 mg méthylcellulose 1500 cPo 1,5 mg lévilite 9,5 mg stéarate de magnésium 4 mg pour 1 comprimé
Exemple XIV— comprimés:
N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino
5-éthylsulfonyl benzamide 50 mg lactose 50 mg fécule désséchée 10 mg méthylcellulose 1500 cPo 0,687 mg 3% eau lévilite 6,803 mg stéarate de magnésium 2,51 mg pour 1 comprimé
Exemple XV — soluté injectable:
N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino
5-éthylsulfonyl benzamide 100 mg acide chlorhydrique IN 0,26 ml chlorure de sodium 8 mg eau pour préparations injectables q.s. 2 ml
Pour préparer des comprimés, on mélange le composé choisi avec la fécule et le lactose, par la méthode des dilutions successives; le mélange est granulé avec de la méthylcellulose. La lévilite, le stéarate de magnésium et le talc sont ajoutés aux granulés avant de procéder à la compression.
Il est possible de remplacer la méthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple l'éthylcel-lulose, la polyvinylpyrrolidone, l'empois d'amidon.
Le stéarate de magnésium peut être remplacé par l'acide stéari-que. Pour préparer des solutions injectables, il est possible de dissoudre le composé de l'invention dans les acides suivants: acide chlorhydrique, acide lévulinique, acide gluconique ou acide glucoheptoni-que.
La solution préparée de façon stérile est rendue isotonique par un chlorure de métal alcalin tel que le chlorure de sodium, puis des substances de conservation sont ajoutées. Il est également possible de préparer la même solution sans ajouter de substances de conservation: l'ampoule est remplie sous azote et stérilisée lA h à 100°C.
La toxicité aiguë des composés de l'invention a été étudiée chez la souris. Les doses létales 50 sont rassemblées dans le tableau suivant:
DLS0 déterminée chez la souris mâle (exprimée en mg/kg)
Composé
Voie i.v.
Voie i.p.
Voie s.-c.
Voie orale
1
56-60
175-180
224-250
1024-1054
2
56-57
210-217
280
1326-1330
3
106-107
216-217
312-330
2232-2375
4
39,8
188
254-263
1564-1621
5
44,8
122-128
137-149
1109-1160
6
62-64
304-322
380-396
1186-1260
7
43-46,8
160-165
140-144
570-629
8
46,5-50
234-238
208-225
625-660
9
54
200-216
202,5
996-1056
1 : N-(l-Ethyl-2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
2: N-(l-Méthyl-2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-êthylsulfonyl benzamide.
3: N-(l-Allyl-2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
4: Tartrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidylmêthyl) 2-mêthoxy 4-amino 5-êthylsulfonyl benzamide dextrogyre.
5: Tartrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide lévogyre.
6: N-(1-Méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
637 927
7: N-(1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-
propylsulfonyl benzamide.
8: N-( 1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-
méthylsulfonyl benzamide.
9: N-(l-Méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfonyl benzamide.
L'étude de l'activité cataleptique a été réalisée de la façon suivante.
Les benzamides ont été administrés par voie sous-cutanée à des rats mâles. Le critère de l'état cataleptique a été l'immobilité pendant 30 s de l'animal dont les membres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur, mettant ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable.
L'activité cataleptique a été mesurée au maximum de l'effet, c'est-à-dire 5 à 7 h après l'administration du produit.
Il a été trouvé qu'à la dose de 200 mg/kg, par voie sous-cutanée, les benzamides 1 à 4 et 6 à 8 étaient totalement dépourvus d'activité cataleptique et que le composé 5 ne provoquait un état cataleptique que chez 30% des animaux, au bout de 7 h.
Les composés de l'invention ont été soumis à d'autres tests phar-macodynamiques, en particulier à la mesure du pouvoir antiéméti-que vis-à-vis de l'apomorphine.
Ce test a été réalisé chez le chien suivant la méthode de Chen et Ensor.
Les composés de l'invention ont été administrés par voie sous-cutanée, 30 min avant l'apomorphine, administrée par voie sous-cutanée, à la dose de 100 ng/kg.
Les résultats suivants ont été obtenus:
DE50 antiapomorphine chez le chien (exprimée en |ig/kg, s.-c.)
Composé
1
2
3
4
5
6
7
8
9
DES0
0,29
0,8
0,65
12
0,28
8
1,6
2,7
7
Les résultats de ce test, prouvant un antagonisme à l'apomorphine 5 à 20 fois supérieur à celui des composés connus de la même série, ont conduit à penser que les composés de l'invention étaient dotés de puissantes activités sur le système nerveux central.
L'étude pharmacodynamique des composés de l'invention a été complétée par des tests antisérotonine, entre autres vis-à-vis de l'ulcération de l'estomac chez le rat et vis-à-vis du bronchospasme chez le cobaye.
L'activité antisérotonine vis-à-vis de l'ulcération de l'estomac a été étudiée chez le rat dans les conditions suivantes.
Des rats femelles ont reçu par voie sous-cutanée 30 mg/kg de sé-rotonine, administrés en 2 fois, à 16 h d'intervalle. Le produit étudié a été administré par voie sous-cutanée en même temps que la séroto-nine, en 2 fois, à des doses croissantes.
Un lot de 30 animaux a été utilisé pour chaque dose et un lot de 60 animaux a été utilisé comme lot témoin.
Les animaux ont été sacrifiés 22 h après la première injection de sérotonine et leur estomac a été prélevé et examiné. Le pourcentage de protection pour chaque dose étudiée a été déterminée, puis la DE50, dose protégeant 50% des animaux contre une ulcération gastrique, a été mesurée graphiquement.
Les résultats suivants ont été obtenus:
DES0 antisérotonine vis-à-vis de l'ulcération de l'estomac
chez le rat (exprimée en mg/kg, s.-c.)
Composé
1
2
3
4
6
7
8
9
DE50
1
0,4
0,65
0,46
0,34-0,44
3,2
3
1,14
L'activité antisérotonine vis-à-vis du bronchospasme a été étudiée chez le cobaye, dans les conditions suivantes.
Le bronchospasme a été enregistré suivant la méthode de Konzett et Rossler qui consiste à mettre la trachée du cobaye en relation avec une pompe à respiration artificielle qui envoie dans les bronches, à un rythme physiologique, un volume d'air constant et légèrement supérieur à la capacité respiratoire de l'animal. L'excès d'air, variable en fonction du diamètre des bronches, est rejeté vers un dispositif manométrique spécial qui en mesure le volume à chaque inspiration.
La sérotonine a été administrée à la dose de 20 |ig/kg, par voie intraveineuse, aux cobayes préalablement anesthésiês au carbamate d'éthyle, ce qui provoque un spasme bronchique.
Le produit à étudier a ensuite été administré par voie intraveineuse, puis on a répété l'administration de sérotonine 1 min après. Le pourcentage d'inhibition du bronchospasme a été mesuré pour chaque dose du produit à étudier, puis la DES0 antisérotonine vis-à-vis du bronchospasme du cobaye a été déterminée.
Les résultats suivants ont été obtenus:
de50 antisérotonine vis-
à-vis du bronchospasme du cobaye
(exprimée en ng/kg, i.
v.)
Composé
1
4
de50
74
106
Ces propriétés antisérotonine distinguent remarquablement les composés de l'invention du Sulpiride, dont la DES0 antisérotonine vis-à-vis de l'ulcération de l'estomac du rat est de 110 mg/kg.
La faible toxicité des composés de l'invention et l'absence d'effets secondaires indésirables, tels que catalepsie, accompagnant ordinairement ce type de produit, a permis de procéder aux essais cliniques. Ces derniers ont révélé les puissantes propriétés psychotropes des composés de l'invention (dont l'originalité est à rapprocher de la combinaison des propriétés antiapomorphine et antisérotonine, surprenante à ce degré dans la série des benzamides) :
— effet dêsinhibiteur, qui en fait en particulier le traitement de choix de l'autisme,
— thérapeutique des bouffées délirantes,
— activité antimigraineuse.
En outre, ces dérivés se révèlent précieux dans le sevrage des toxicomanes.
Grâce à leurs qualités psychostimulantes, ils diminuent, pendant la période déficitaire postsevrage, les risques de rechute. Ils ne créent pas d'assuétude.
Enfin, l'effet sédatif est nul : ces dérivés ne sont pas indiqués dans les psychoses aiguës avec agitation.
Les études cliniques effectuées sur plusieurs centaines de malades, à des doses quotidiennes de 50 à 750 mg, ont mis en évidence les propriétés thérapeutiques des composés de l'invention et leur excellente tolérance.
Ainsi, par exemple, on a administré par voie orale ou intramusculaire 200 mg/d du composé 1 à 30 malades alcooliques ou héroïnomanes. Dans 28 cas, le produit a agi rapidement et a été réclamé par les toxicomanes. Son effet est différent de celui des opiacés et des antalgiques majeurs. Les malades n'ont pas souffert de syndrome de dépendance à l'arrêt brutal du traitement. Aucun effet secondaire de type neurologique n'a été observé.
41 malades souffrant de bouffées délirantes ont été traités par 350 mg/d du composé 2, administré par voie orale ou intramusculaire. Dans 38 cas, on a observé une très bonne action antipsychotique dans les bouffées délirantes; une action antidépressive et une excellente tolérance dans tous les cas.
21 malades atteints d'hébêphréno-catatonie ont été traités par le composé 1, à la dose quotidienne de 100 à 300 mg par voie orale ou s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637 927
8
intramusculaire. Dans 13 cas, il a été observé une action désinhibi-trice avec parfois inversion de l'humeur, permettant une entrée en contact avec le malade.
Le composé 1 a été administré, à raison de 3 comprimés par jour (300 mg), à une malade souffrant de migraines fréquentes l'obligeant à interrompre toute activité professionnelle trois ou quatre jours par mois. Les migraines diminuent à partir du premier mois et disparaissent complètement à partir du deuxième mois avec une prise continue d'un seul comprimé par jour (100 mg).
Le composé 1 a été administré à raison de 300 mg/d, en trois prises, à deux frères jumeaux souffrant chaque mois de crises de migraine accompagnées de vomissements. La disparition des migraines est immédiate pour l'un des jumeaux. Pour l'autre, il y a disparition des douleurs à partir du deuxième mois avec simple persistance de quelques accès nauséeux.
Le composé 2 a été administré de façon continue, à raison de 2 comprimés par jour (200 mg), à une malade souffrant depuis 5 quatre ans d'accès migraineux inaccessibles à un traitement curatif (ergotamine 4- caféine) ou préventif. Les crises deviennent rares (une ou deux par mois au lieu de dix à quinze), leur intensité diminue et elles cèdent régulièrement à la prise de 2 comprimés d'er-gotamine + caféine.
io Le composé 2 a été administré, à raison de 3 comprimés par jour (300 mg), à une malade souffrant de céphalées occipitales quasi permanentes et, plusieurs fois par semaine, de crises de migraine avec hémicrânie droite, photophobie et état nauséeux. A partir de la troisième semaine, les accès migraineux disparaissent totalement.
R
Claims (18)
- 637 9272REVENDICATIONS1. Dérivés de 4-amino 5-alkylsulfonyl orthoanisamides, de formule:CONH-CH,NOCH„
- R.COOHR2 °2 S-&OCH.(dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1), ou l'un de ses dérivés réactifs, par une amine de formule:H2N - CH2(III)(I)(dans laquelle R( est défini comme dans la revendication 1) ou l'un de ses dérivés réactifs.
- 16. Procédé de préparation des composés selon les revendica-15 tions 1 à 12, consistant à traiter l'acide de formule:COOHdans laquelle R, représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou allyle et R2 représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopro-pyle, leurs sels d'addition avec les acides pharmacologiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs oxydes et leurs isomères lévogyres et dextrogyres.
- 2. N-(1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthyl-sulfonyl benzamide selon la revendication 1.
- 3. N-(1-Méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide selon la revendication 1.
- 4. N-f 1-AllyI 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthyl-sulfonyl benzamide selon la revendication 1.
- 5. Tartrate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyI benzamide dextrogyre selon la revendication 1.
- 6. Tartrate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide lévogyre selon la revendication 1.
- 7. N-( 1-Mêthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide dextrogyre selon la revendication 1.
- 8. N-(1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-propyl-sulfonyl benzamide selon la revendication 1.
- 9. N-(1-Ethyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthyl-sulfonyl benzamide selon la revendication 1.
- 10. N-(1-Méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthvlsulfonyl benzamide selon la revendication 1.
- 11. N-Oxyde de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide selon la revendication 1.
- 12. N-Oxyde de N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide selon la revendication 1.
- 13. Médicament à activité antiapomorphine et antisérotonine utilisable dans le domaine psychiatrique, caractérisé en ce qu'il comporte comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 12, seul ou en mélange avec des excipients pharmaceuti-quement acceptables.
- 14. Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comporte additionnellement d'autres principes actifs.
- 15. Procédé de préparation des composés selon les revendications 1 à 12, consistant à traiter l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-mercaptobenzoïque par un sulfate d'alkyle, à oxyder l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-alkylthiobenzoïque obtenu, puis à traiter l'acide 2-méthoxy 4-amino 5-alkylsulfonylbenzoïque obtenu, de formule:ROCH 2 (II)2 2NH„ou l'un de ses dérivés réactifs, par une dihaloalkylamine de formule:30H2N - CH2(IV)Iîal Hai(dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome), puis 35 à traiter le composé obtenu, de formule:CONHCH.40R202Spar une amine de formule:(V)Hai HaiOCH.H2N - Ri(VI)
- 17. Acides 2-méthoxy 4-amino 5-alkylsuIfonyIbenzoïques de formule:COOHR9 O2 S(II)OCH.(II)65 (dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1) pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 15.NH,3637 927
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