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"Forme de dosage pour le traitement des maladies cardiovasculaires".
La présente invention est relative à une forme de dosage comprenant le médìcament bénéfique isradipine, intéressant pour le traitement des maladies cardiovasculaires.
II existe un besoin important pour la mise au point d'une forme de dosage utilisable pour le traitement des maladies cardiovasculaires. La forme de dosage doit être thérapeutiquement indiquée pour le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment pour l'angine de poitrine, I'hypertension et la décompensation cardiaque congestive, comme on peut le voir dans une étude sur des patients rapportée dans The American Journal of Cardiology, Volume 59, pages 70B-74B (1987). Le médicament a été administré au cours de cette étude à une dose à vitesse non contrôlée, en vrac, qui a été soumise aux modifications défavorables de l'environnement du tractus gastrointestinal.
Compte tenu de ce qui précède, les spécialistes versés dans la technique de distribution à laquelle la présente invention se réfère, noteront qu'il existe un besoin pressant pour la mise au point d'une forme de dosage à vitesse contrôlée, qui puisse distribuer le médicament intéressant isradipine à un patient nécessitant une thérapie cardiovasculaire. 11 est également urgent de mettre au point une forme de dosage orale qui puisse distribuer l'isradipine à une vitesse contrôlée en une dose constante par unité de temps sur une période de temps prolongée pour ses effets hémodynamiques bénéfiques, essentellement indépendamment de l'environnement variable du tractus gastro-intestinal.
Les spécialistes de la technique de distribution noteront en outre qu'une forme de dosage nouvelle et caractéristique de ce type, qui peut administrer de l'isradipine à une dose à vitesse contrôlée en fonction du temps, et constituer simultanément une thérapie cardiovasculaire, représenterait un progrès et une contribution intéressante à la technique.
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Par conséquent, compte tenu de ce qui précède, le but principal de la présente invention est'de prévoir une forme de dosage pour la distribution d'isradipine en une quantité à vitesse contrôlée, laquelle forme de dosage surmonte essentiellement les défauts associés à la technique antérieure.
Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage pour l'administration d'isradipine à une dose à vitesse contrôlée sur une période de temps prolongée pour la thérapie cardiovasculaire.
Un autre but de l'invention est de prévoir une forme de dosage pharmaceutique qui permet une activité thérapeutique d'isradipine prolongée et contrôlée.
Un autre but de 11 invention est de prévoir une nouvelle forme de dosage fabriquée sous la forme d'un dispositif osmotique, qui puisse administrer de l'isradipine à un site récepteur biologique pour produire les effets pharmaceutiques désirés.
Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage fabriquée sous la forme d'un dosage osmotique, qui réduit sensiblement et/ou élimine sensiblement les influences indésirables de l'environnement d'utilisation gastro-intestinal, tout en conférant une administration contrôlée d'isradipine en fonction du temps.
Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage adaptée pour l'administration orale d'isradipine, laquelle forme de dosage comprend une première composition et une seconde composition de mise en contact, qui agissent simultanément pour l'administration à vitesse contrôlée d'isradipine en fonction du temps.
Un autre but de la présente invention consiste à prévoir un régime pharmaceutique complet comprenant une composition comprenant de I'isradipine qui puisse être distribuée au départ d'un dispositif de distribution de médicament, dont l'utilisation ne requiert l'intervention que pour commencer et éventuellement pour terminer le régime.
Un autre but de l'invention consiste à prévoir un
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procédé de traitement des maladies cardiovasculaires par l'adminis- tration par voie orale d'isradipine à un dosage à vitesse contrôlée par unité de temps à un animal à sang chaud nécessitant une thérapie cardiovasculaire.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux aux spécialistes versés dans la technique de distribution, compte tenu de la description détaillée suivante, ainsi que des dessins et des revendications annexés.
Les dessins, qui ne sont pas dessinés à l'échelle mais qui illustrent différentes formes de réalisation de l'invention, désignent ce qui suit :
La figure 1 est une vue d'une forme de dosage conçue et façonnée pour l'administration orale d'isradipine à des récepteurs d'isradipine gastro-intestinaux. d'un animal à sang chaud.
La figure 2 est une vue, avec brisure partielle, de la forme de dosage de la figure 1, illustrant la structure intérieure de celle-ci.
La figure 3 est un graphique représentant la quantité de dosage d'isradipine libérée par heure sur une période de temps prolongée à partir d'une forme de dosage.
La figure 4 est un graphique représentant la quantité cumulative d'isradipine distribuée par une forme de dosage sur une période de temps prolongée allant jusqu'à 32 heures.
Sur les dessins et dans la description qui suit, les éléments identiques ou analogues sont désignés par les mêmes références. Les termes qui apparaissent dans le mémoire descriptif et dans la description des dessins, ainsi que des formes de réalisation, sont davantage détaillés dans la description par la suite.
Si l'on se réfère à présent plus en détail aux dessins annexés, qui sont des exemples de formes de dosage prévues par l'invention, ces exemples n'étant pas donnés a titre limitatif, on peut voir un exemple de forme de dosage sur la figure 1 et désignée par
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la référence numérique tO. Sur la figure 1, la forme de dosage 10 comprend un élément de corps 1 J comprenant une paroi 12 qui entoure et forme un compartiment intérieur, non représenté sur la figure
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1. La forme de dosage 10 comprend au moins un moyen de sortie
13 pour relier l'interieur de la forme de dosage 10 à l'environnement d'utilisation extérieur.
Sur la figure 2, la forme de dosage 10, réalisée sous Ja forme d'un dispositif. osmotique, est représentée avec une brisure partielle. Sur la figure 2, la forme de dosage 10 comprend un corps 11, une paroi 12, qui est sectionnée en 14, laquelle paroi
12 entoure et forme un compartiment intérieur 15. La paroi 12 comprend au moins un moyen de sortie 13 qui relie le compartiment 15 à l'extérieur de la forme de dosage 10. La forme de dosage 10 peut comprendre plus d'un moyen de sortie 13.
La paroi 12 de la forme de dosage est formée au moins partiellement d'une composition qui est perméable au passage d'un liquide extérieur présent dans l'environnement d'utilisation et qui est essentiellement imperméable au passage d'isradipine et aux autres ingrédients présents dans le compartiment 15. La composition est semi-perméable, elle est pratiquement inerte, et elle conserve son intégrité physique et chimique au cours de la distribution d'isradipine de la forme de dosage 10. L'expression"conserve son intégrité physique et chimique" signifie que la paroi 12 ne perd pas sa structure et qu'elle ne se modifie pas au cours de la durée de distribution de la forme de dosage 10. La paroi 12 comprend au moins en partie de 70 % en poids à 100 % en poids d'un polymère cellulosique.
Le polymère cellulosique comprend un membre du groupe comprenant l'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose le triacylate de cellulose, l'acétate de cellulose, Je diacétate de cellulose et le triacétate de cellulose. Suivant une autre forme de réalisation, la paroi 12 peut comprendre en outre de 0 % en poids à 30 % en poids d'un membre du groupe comprenant les éthers cellulosiques choisis parmi l'hydroxypropylcellulose et I'hydroxypropylméthy1ceHulose, et de 0 % en poids à 20 % en poids de polyéthylène glycol. La quantité totale de tous les composants constituant la paroi 12 est égale à 100 % en poids.
Le compartiment intérieur 15 comprend une première lamelle 16, laquelle peut également être définie éventuellement comme
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première composition 16, ainsi qu'une seconde lamelle 17, laquelle peut également être définie éventuellement comme seconde composition.
La première lamelle 16 et la seconde lamelle 17 sont initialelement en agencement laminaire et elles coopèrent mutuellement ainsi qu'avec la forme de dosage 10 pour la distribution efficace d'isradipine de la forme de dosage 10.
La première composition 16 comprend de 2 % en poids à 30 % en poids du médicament thérapeutiquement intéressant isradipine représenté par des points 18, de 30 % en poids à 95 % en poids d'oxyde de polyéthylène, représenté par des lignes en forme d'arc 19, lequel oxyde de polyéthylène, suivant une forme de réali- sation, est choisi parmi les oxydes de polyéthylène d'un poids moléculaire d'environ 100. 000, les oxydes de polyéthylène d'un poids moléculaire d'environ 200. 000 et les oxydes de polyéthylène d'un poids moléculaire d'environ 300. 000, et de 0 % en poids à 15 % en poids d'hydroxypropylméthy1ceilulose, représentée par des traits discontinus 20, d'un poids moléculaire moyen numérique d'environ 9. 000 à 15.
000, le pourcentage en poids total de tous les ingrédients étant égal à 100 % en poids. La première composition peut éventuellement comprendre de 0 % en poids à 3 % en poids d'un lubrifiant, tel que par exemple de 0 % en poids à 3 % en poids de stéarate de magnésium.
La premiere composition 16, suivant une autre forme de réalisation, comprend 2 % en poids à 30 % en poids d'isradipine, de 30 % en poids à 40 % en poids d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, de 45 % en poids à 55 % en poids d'oxyde de polyethylene d'un poids moléculaire d'environ 300. 000, de 0 % en poids à 15 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique d'environ 9. 000 à 15. 000, le pourcentage en poids total de tous les ingrédients étant egal à 100 % en poids. La première composition peut éventuellement comprendre de 0, 10 % en poids à 2, 0 % en poids d'un lubrifiant.
La seconde composition 17 comprend de 55 % en poids à 70 % en poids d'oxyde de polyéthylène, représenté par des lignes ondulées verticales 21, d'un poids moléculaire moyen d'environ 5. 000. 000 à 7. 800. 000, de 15 % en poids à 30 % en poids d'un soluté
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osmotiquement efficace, représenté par des lignes inclinées 22, et de 5 % en poids à 15 % en poids d'hydroxypropylmethylcellulose, représenté par des points 23, d'un poids moléculaire moyen numérique de 9. 000 à 20. 000. La seconde composition comprend éventuellement de 0, 10 à 3, 0 % en poids d'un lubrifiant et de 0, 20 % en poids à 2, 0 % en poids d'oxyde ferrique, le pourcentage en poids total de tous les ingrédients étant égal à 100 % en poids.
Dans la seconde composition 17, l'oxyde de polyméthylène ayant un poids moléculaire d'environ 7. 000. 000 à 7. 800. 000 montre une gamme de viscosité à 250C allant de 7. 500 à 10. 000 centipoises (cps) sous la forme d'une solution à 1 %. La présence de l'oxyde de polyéthylène avec le poids mo1écualire élevé et sa viscosité élevée particulière confèrent des avantages inattendus à la forme de dosage. Par exemple, le polymère de haute viscosité reste dans la seconde composition pratiquement sans migration dans la première composition.
La présence de l'oxyde de polyéthylène de haute viscosité dans-la seconde composition augmente l'efficacité fonctionnelle de la forme de dosage lorsque l'hydratation et le gonflage simultanés du polymère sont maintenus à un taux plus élevé sur une période de temps prolongée. Ces propriétés combinées permettent à la seconde composition de pousser la première composition a une vitesse plus constante et uniforme sur la période de temps prolongée. La poussée constante contre la première composition assure une vitesse de libération uniforme d'isradipine à partir de la forme de dosage et empêche essentiellement en même temps un déclin et une diminution de la vitesse de libération de médicament en fonction du temps.
L'oxyde de polyéthylène ayant
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un poids moléculaire de 7. 000. 000 à 7. 800. 000 est deliverable dans le commerce par Union Carbide Corporation, South Charleston, WV.
L'expression "moyen de sortie" 13, telle qututilisée dans le cas présent, comprend les moyens et les méthodes permettant la libération mesurée du médicament bénéfique isradipine du compartiment 15 de la forme de dosage 10. Le moyen 13 comprend au moins une voie de passage, un orifice ou element analogue, à travers la paroi 12 pour communiquer avec l'isradipine dans le compartiment 15. L'expression "au moins une voie de passage" comprend ouverture,
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orifice, trou, pore, élément poreux, par lesquels le médicament peut migrer, fibre creuse, tube capillaire, recouvrement poreux, insertion poreuse, etc. L'expression comprend également une matière qui s'érode ou qui est lessivée de la paroi 12 dans l'environnement d'utilisation liquide pour produire au moins une voie de passage dans la forme de dosage 10.
Des matières caractéristiques appropriées pour former au moins une voie de passage ou une multiplicité de voies de passage sont l'acide poly (glycolique) ou l'acide poly (lactique) érodable dans la paroi, les filaments gélatineux, l'alcool poly (vinylique), les matières lessivables, telles que les polysaccharides, sels ou oxydes formateurs de pores séparables dans les liquides, etc. Une voie de passage ou une série de voies de passage peuvent être formées en lessivant une matière, telle que du sorbitol de la paroi. La voie de passage peut avoir n'importe quelle forme, telle que ronde, triangulaire, carrée, elliptique, etc., pour faciliter la libération mesurée d'isradipine de la forme de dosage 10.
La forme de dosage 10 peut être réalisée avec une ou plusieurs voies de passage espacées ou plus d'une seule surface de forme de dosage.
Une voie de passage et un équipement pour former des voies de passage sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 3. 845. 770, 3. 916. 899, 4. 063. 064 et 4. 088. 864. Des voies de passage formées par lessivage sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérlque n"4. 200. 098 et 4. 285. 987.
Le dispositif osmotique de l'invention est fabriqué par des techniques standards. Par exemple, suivant une forme de réalisation on mélange le médicament bénéfique isradipine avec l'osmopolymère et on le comprime en une lamelle possédant des dimensions qui correspondent aux dimensions intérieures de l'espace compartimental adjacent à une voie de passage. Suivant une autre forme de réalisation, le médicament bénéfique isradipine et les autres ingrédients formateurs de première composition ainsi qu'un solvant sont mélangés sous la forme d'un solide ou d'un semi-solide par les méthodes conventionnelles, telles qu'un broyage à boulets, un calendrage, une agitation ou un broyage au rouleau, et ensuite comprimés en une forme formatrice de lamelle présélectionnée.
Ensuite, une lamelle d'une
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composition comprenant un osmopolymère et un agent osmotique sont placés en contact avec la lamelle comprenant le médicament bénéfique, et les deux lamelles comprenant le stratifié sont entourés d'une paroi semi-perméable. La stratification de la première compo- sition médicamenteuse bénéfique et de la seconde composition d'agent osmotique osmopolymère peut être réalisée en utilisant une technique de compression pour comprimés à deux couches conventionnelle.
La paroi peut être appliquée par moulage, pulverisation ou trempage des formes comprimées dans les matières formatrices de paroi. Une autre technique actuellement préférée que l'on peut utiliser pour appliquer Ja paroi est le processus d'enduction de mise en suspension dans l'air. Ce processus consiste à mettre en suspension et à agiter le stratifié à deux couches dans un courant d'air jusqutà ce que la composition formatrice de paroi entoure le stratifié. Ce processus de mise en suspension dans l'air est décri t dans le brevet des Etats-Unis dtAmérique n 2. 799. 241, J. Am. Pharm.
Assoc., Volume 48, pages 451-459 (1979) et dans ibid, Volume 49, pages 82-84 (1960). D'autres processus de fabrication standards sont décrits dans Modern Plastics Encyclopedia, Volume 46, pages 62-70 (1969) et dans Pharmaceutical Science, de Remington, 14ème Edition, pages 1626-1978 (1970), publié par Mack Publishing Co., Easton, PA.
Des exemples de solvants utilisables pour la fabri- cation de la paroi, des stratifiés et des lamelles sont les solvants inorganiques et organiques inertes qui ne modifient pas de façon défavorable les matières et la paroi finale ou la paroi stratifiée finale. Ces solvants sont d'une manière générale des membres du groupe comprenant les solvants aqueux, les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les solvants halogénés, les composés cycloaliphatiques, les composes aromatiques, les solvants hétérocycliques et leurs mélanges.
Des solvants caractéristiques sont J'acétone, l'alcool diacétonique, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, J'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la methyl isobutyl cétone, ia methyl propyl cétane, le n-hexane, le n-heptane, l'éther mono- éthylique d'éthylène glycol, l'acétate de monoéthyle d'éthylène glycol,
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le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le nitro- éthane, Je nitropropane, le tétrachloroéthane, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le cyclohexane, le cyclooctane, Je benzène, le toluène, le naphta, le 1, 4-dioxanne, le tétrahydrofuranne,
le diglyme, leurs mélanges aqueux et non aqueux, tels que l'acétone et l'eau, l'acétone et le méthanol, l'acétone et l'alcool éthylique, le dichlorure de méthy-
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lène et le méthanol ainsi que le dichlorure d'éthylène et le méthanol.
Les exemples donnés ci-après illustrent simplement la présente invention et ils ne doivent en aucun cas etre considérés comme limitant le cadre de l'invention ; ces exemples et les equivalents de ces exemples apparaîtront aux spécialistes versés dans ce domaine technique à la lumière de Ja présente description, des dessins et des revendications qui suivent.
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Exemple 1 On prepare, de la façon suivante, une forme de dosage adaptée, conçue et façonnée sous la forme d'un système de distribution de médicament osmotique : tout d'abord, on prépare la composition contenant le médicament en faisant traverser un tamis à ouvertures de 0, 419 mm 253, 5 g d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire d'environ 200. 000. Ensuite, on ajoute 15 g d'isradipine et 30 g d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 200 à l'oxyde de polyéthylène et on mélange les trois ingrédients pendant environ 10 minutes dans un mélangeur conventionnel. Tout en mélangeant les trois ingrédients, on ajoute lentement 300 mi d'ethartoi anhydre, dénaturé au mélangeur et on poursuit le mélange pendant 5 minutes supplémentaires.
On fait passer le granulé humide à travers un tamis à ouvertures de 0, 833 mm, on le sèche à Ja température ambiante pendant 16 heures et on le fait
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à nouveau passer à travers le tamis à ouvertures de 0, 833 mm. Finalement, on ajoute 1, 5 g de stéarate de magnésium à la granulation et on mélange tous les ingrédients dans un mélangeur à rouleaux pendant 1 à 3 minutes.
On prépare la seconde composition en mélangeant 194, 5 g d'oxyde de polyéthylène d'un poids moleculaire de 7. 500. 000
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avec 72 g de chlorure de sodium et on fait passer 1e mélange homogène à travers un tamis à ouvertures de 0, 419 mm. Ensuite, on malaxe le mélange qui vient d'être préparé avec 30 g d'hydroxypropyimethyl- cellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 200 et avec
3 g d'oxyde ferrique pendant 10 minutes dans un mélangeur. Ensuite, on ajoute lentement 300 ml d'ethanol anhydre, dénaturé au mélange ainsi obtenu, tous les ingrédients étant melanges pendant 5 minutes supplémentaires.
On fait passer Ie granulé humide frafchement préparé à travers un tamis à ouvertures de 0, 419 mm, on le laisse sécher ä la température ambiante pendant 16 heures et on le fait à nouveau passer à travers un écran à ouvertures de 0, 4 J 9 mm. On mélange le granulé tamisé avec 1, 5 g de stéarate de magnésium dans un broyeur à rouleaux pendant I minute.
On utilise une presse à trois couches pour former Je stratifié. Tout d'abord, 220 mg de la première composition comprenant le médicament sont ajoutés à la presse et tasses ; ensuite, on ajoute 1. 30 mg de la seconde composition formatrice de lamelle à la presse et on compnme les deux lamelles suivant un agencement stratifié de mise en contact.
Ensuite, on entoure le stratifié d'une paroi semiperméable. La composition formatrice de paroi comprend 97 % d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 % et 3 % de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire de 3. 350. La composition formatrice de paroi est dissoute dans un solvant formé d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10 poids/poids) pour obtenir une solution contenant 4 % de matières solides. On pulvérise la composition formatrice de paroi sur et autour du bistratifie dans un dispositif d'enduction de mise en suspension dans l'air Aromatic (marque déposée).
Finalement, on sèche les bistratifiés enrobés de paroi pendant 24 heures à la température ambiante. Ensuite, on perce au laser un orifice de sortie de 0, 635 mm du côté médicament du dispositif osmotique. On sépare le solvant résiduel par séchage du système osmotique pendant 48 heures ä 50 C et à une humidité relative de 50 %. Les systèmes osmotiques sont ensuite séchés pendant
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une heure à 500C pour séparer l'excès d'humidité.
Exemple 2
En suivant le procédé de l'Exemple 1, on fabrique un dispositif osmotique comprenant une première composition compre- nant 5 % en poids d'isradipine, 84, 75 % d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, 10 % en poids d'hydroxypropylméthyl- cellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 200 et 0, 25 % en poids de stéarate de magnésium, une seconde composition comprenant 64, 75 % en poids d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7. 500. 000, 24 % en poids de chlorure de sodium, 10 % en poids d'hydroxy- propylméthy1cellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11.
200, I % en poids d'oxyde ferrique et 0, 25 % en poids de stéarate de magnésium, ainsi qu'une paroi semi-perméable comprenant 97 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 % et 3 % en poids de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire de 4. 000. Le dispositif comprend un orifice de sortie de 0, 635 mm, contient 11 mg d'isradipine et présente une vitesse de libération moyenne de 0, 505 mgh/hre d'isradipine. La figure 3 annexée représente la vitesse de libération en fonction du temps et la figure 4 représente la quantité cumulative libérée sur une période de temps prolongée.
Exemple 3
On répète le procédé de l'Exemple 1 avec les étapes de fabrication telles que décrites précédemment, à l'exception que 1'on remplace le chlorure de sodium par le soluté osmotiquement efficace choisi dans le groupe comprenant le chlorure de potassium, le chlorure de magnésium, Je d-mannitol et le monohydrate de lactose.
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Exemples 4 à 8
On fabrique une série de formes de dosage osmotiques en suivant les processus précités pour obtenir des formes de dosage osmotiques qui libèrent de 0, 1 mg/heure à 1, 0 mg/heure d'isradipine.
Les formes de dosage sont les suivantes : (a) une forme de dosage comprenant une première lamelle comprenant 2, 20 mg (2, 5 % en poids) d'isradipine, 76, 78 mg (87, 25 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, 8, 80 mg (10, 00 % en poids) d'hydroxy-
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propylméthy1cellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de
11. 200 et 0, 22 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnesium et une seconde lamelle comprenant 33, 67 mg (64, 73 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7. 200. 000, 12, 48 mg (24 % en poids) de chlorure de sodium, 5, 2 mg (10 % en poids) d'hydroxy- propylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen de 11.
200, 0, 52 mg (1 % en poids) d'oxyde ferrique et 0, 13 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une paroi comprenant 97 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %, 3 % en poids de poly- éthylène glycol 3350, une seule voie de passage et une vitesse de distribution de 0, 1 mg/heure d'isradipine pendant 18 heures ou plus, (b) une forme de dosage comprenant une première composition, laquelle composition comprend 5, 5 mg (5 % en poids) d'isradipine, 93, 225 mg (84, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, 11 mg (10 % en poids) d'hydroxypropylméthyl- cellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11.
200, 0, 275 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une seconde composition comprenant 42, 08 mg (64, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène
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d'un poids moléculaire de 7. 200. 000, 15, 60 mg (24 % en poids) de chlorure de sodium, 6, 5 mg (10 % en poids) d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11.
200, 0, 65 mg (I % en poids) d'oxyde ferrique et 0, 162 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une paroi comprenant 97 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %, 3 % en poids de poly- éthylène glycol 3350, une seule voie de passage et une vitesse de distribution de 0, 30 mg/heure d'isradipine pendant 18 heures ou plus, (c) une forme de dosage comprenant une première lamelle comprenant 11 mg (5 % en poids) d'isradipine, 186, 45 mg (84, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, 22 mg (10 % en poids) d'hydroxypropylméthy1cellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 200, 0, 55 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une seconde lamelle comprenant 84, 175 mg (64, 75 % en pois) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7. 200.
000, 31, 20 mg (24 % en poids) de chlorure de sodium, 13 mg (10 % en poids) d'hydroxypropylmethylcellulose d'un poids moléculaire moyen
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numérique de li. 200, 1, 3 mg (1 % en poids) d'oxyde ferrique, 0, 325 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnesium, une paroi comprenant
97 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 % et 3 % en poids de polyéthylène glycol 3350, une seule voie de passage et une vitesse de distribution de 0, 75 mg/heure d'isradipine pendant
12 heures ou plus, (d) une forme de dosage comprenant une première lamelle comprenant 16, 5 mg (7, 5 % en poids) d'isradipine, 196, 45 mg (84, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200.
000, 16, 50 mg (7, 5 % en poids) d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 200 et 0, 55 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une seconde lamelle comprenant
84, 175 mg (64, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7. 200. 000, 31, 20 mg (24 % en poids) de chlorure de sodium, 13 mg (10 % en poids) d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11.
200, 1, 3 mg (l % en poids) d'oxyde ferrique et 0, 325 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une paroi comprenant 97 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 % et 3 % en poids de polyéthylène glycol 3350, une seule voie de passage et une vitesse de distribution de 0, 75 mg/heure sur une période prolongée de 22 heures ou plus, (e) une forme de dosage osmotique comprenant une première lamelle comprenant 22 mg (10 % en poids) d'isradipine, 186, 56 mg (84, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, 11 mg (5, 00 % en poids) d'hydroxypropylmethylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11.
200 et 0, 55 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une seconde lamelle comprenant 84, 175 mg (64, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7. 200. 000, 31, 2 mg (24 % en poids) de chlorure de sodium, 13 mg (10 % en poids) d'hydroxypropylmethylceilulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 200, 1, 3 mg (1 % en poids) d'oxyde ferrique et 0, 325 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnesium, ainsi qu'une paroi comprenant 97 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur cn acétyle de 39, 8 % et 3 % en poids de polyéthylène glycol 3350, cette forme de dosage comprenant une seule voie de passage et distribuant 1, 0 mg/heure d'isradipine sur une période de 20 heures ou plus.
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Exemples 9 et 10
On prépare une forme de dosage osmotique en suivant les Exemples précités. Dans cet exemple, la forme de dosage (f) comprend une première composition comprenant 22 mg (10 % en poids) d'isradipine, 76, 45 mg (34, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 300. 000, 110 mg (50 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, 11 mg (5 % en poids) d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 200 et 0, 55 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une seconde composition comprenant 84, 175 mg (64, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7. 200.
000, 31, 2 mg (24 % en poids) de chlorure de sodium, 13 mg (10 % en poids) d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 200, 1, 3 mg (l % en poids) d'oxyde ferrique et 0, 325 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une paroi comprenant 97 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 % et 3 % en poids de polyéthylène glycol 3350, ainsi qu'une seule voie de passage, et (g) une forme de dosage osmotique comprenant une première composition comprenant 16, 5 mg (7, 5 % en poids) d'isradipine, 66 mg (30 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 300. 000, 120, 45 mg (54, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200.
000, 11 mg (5 % en poids) d'hydroxy- propylméthylcellulose d'un poids moleculaire moyen numérique de 11. 200 et 0, 55 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésium, une seconde composition comprenant 84, 175 mg (64, 75 % en poids) d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7. 200. 000, 31, 2 mg (24 % en poids) de chlorure de sodium, 13 mg (10 % en poids) d'hydroxy- propylméthy1cellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11.
200, 1, 3 mg (1 % en poids) d'oxyde ferrique et 0, 325 mg (0, 25 % en poids) de stéarate de magnésíum, une paroi comprenant 97 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 % et 3 % en poids de polyéthylène glycol 3350 ainsi qu'une voie de passage osmotique.
EMI14.1
Exemple 11 On suit le procédé des Exemples précités pour obtenir une forme de dosage avec toutes les conditions telles que
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mentionnées ci-dessus, à l'exception que dans cet exemple la première composition comprend de 2 mg à 20 mg d'isradipine, et que la paroi. comprend 90 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %, 7 % en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 32 % et 3 % en poids de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire de 3350.
En résumé, on notera que la présente invention confère à la technique une forme de dosage originale qui présente une utilité pratique, qui peut administrer de l'isradipine à une vitesse de libération mesurée par unité de temps. Bien que l'invention ait été décrite et détaillée par rapport à des formes de réalisation effec- tives, les spécialistes de la technique noteront que divers changements, modifications, substitutions et omissions peuvent etre apportes sans sortir du cadre du présent brevet. H est entendu, par conséquent, que l'invention englobe ces équivalents dans le cadre des revendications qui suivent.