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"Forme de dosage pour distribuer un agent bénéfique".
La présente invention est relative à une forme de dosage nouvelle et intéressante pour distribuer un agent bénéfique à un environnement d'utilisation. D'une manière plus particulière, t'invention est relative à une forme de dosage comprenant une paroi qui entoure un compartiment. Le compartiment comprend une première lamelle comprenant un agent bénéfique qui est distribué en une courte période de temps, et une seconde lamelle comprenant un agent bénéfique qui est distribue en une période de temps prolongée. Au moins une voie de passage à travers la paroi permet une distribution de la première lamelle comprenant son agent bénéfique et une distribution de la seconde lamelle comprenant son agent bénéfique à un environnement d'utilisation.
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Depuis le commencement de l'antiquité, les spe- cialistes en matière de pharmacie et de médecine ont pensé à une forme de dosage concue sous la forme d'un système de distribution pour l'administration contrôlée d'un agent bénéfique à un environnement d'utilisation. La première référence écrite à un système de distribution, une forme de dosage, est le papyrus d'Eber écrit aux environs de 1552 avant J. C.. Le papyrus d'Eber mentionne l'utilisation de formes de dosage, telles que des supositoires anaux, des pessaires vaginaux, des pommades, des formulations de pilules orales et d'autres préparations de dosage. Environ 2500 ans passèrent sans que l'on n'ait fait aucun progrès dans la mise au point de formes posologiques, jusqu'au moment où le médecin arabe Rhazes,-865-925 aprs J. C., inventa la pilule enrobée.
Environ un siècle plus tard, le perse Avicenna, 980-1037 après J. C. enroba des pilules avec de l'or ou de l'argent pour accroÎtre l'acceptabilité du patient et pour améliorer l'efficacité du médicament. Aux alentours de cette epoque, le premier comprimé tut décrit dans des manuscrits arabes écrits par AI-Zahrawi, 936-
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1009 après J. C.. Les manuscrits décrivaient un comprimé formé à partir des empreintes creuses dans deux moules à comprimé se faisant face, correspondants. On attendit en pharmacie et en médecine environ 800 ans pour la suivante innovation en matière de formes de dosage, lorsque Mothes inventa en 1883 la capsule pour l'administration de médicament.
L'étape importante suivante en matière de formes de dosage vint en 1972 avec l'invention du dispositif de distribution osmotique de Theeuwes et Higuchi. Ce dispositif de distribution osmotique caractéristique est fabrique en une seule forme de réalisation pour l'utilisation orale. Dans cette forme de réalisation, il a l'aspect d'un comprimé comprenant un noyau de médicament intérieur et une structure de distribution. Après une période de démarrage, il distribue du médicament à une vitesse contrôlée sur une période de temps prolongée. C'est la première forme de dosage orale qui distribue un médicament dans le tractus gastro-intestinal entier sous la forme d'une dose contrôlée par unité de temps.
Bien que le système osmotique décrit ci-dessus comprenant un seul noyau de médicament représente un progès remarquable et créateur dans la technique de distribution osmotique, et bien que le système osmotique soit intéressant pour distribuer d'innombrable médicaments à l'environnement d'utilisation, on a à présent constaté que ces systèmes osmotiques pouvaient davantage être améliorés en accroissant la cinétique de distribution et l'utilité des systèmes osmotiques. C'est ainsi que l'on a constaté à présent, de façon inattendue, que l'on pouvait obtenir une nouvelle forme de dosage fabriquée sous la forme d'un dispositif osmotique de manière
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à distribuer un biomédicament à une vitesse rapide et à distribuer un biomédicament à une vitesse lente en une dose sensiblement constante sur une période de temps prolongée.
En obtenant une vitesse de distribution rapide, la forme de dosage permet l'utilisation de medicament tot dans la période de distribution et élimine essentiellement le temps de démarrage associé aux formes de dosage osmotiques de la technique antérieure. La forme de dosage en réalisant une vitesse de distribution lente permet également une distribution de médicament à une vitesse contrôlée et constante sur une période de temps prolongée.
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La forme de dosage préparée suivant la présente invention permet, d'une façon caractéristique, une distribution à deux vitesses différentes, en fonctionnant ainsi suivant un programme de présentation médicamenteuse, optimal, constructif, présélectionné.
Par conséquent, compte tenu de la présentation précitée, un but immédiat de la présente invention est de prévoir une forme de dosage améliorée, fabriquée sous la forme d'un dispositif de distribution osmotique, pour la distribution contrôlée d'un médicament à une vitesse rapide et à une vitesse prolongée, lente et constante à un hôte receveur de médicament pour la production d'un
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effet thérapeutique.
Un autre but de l'invention consiste à prévoir une forme de dosage osmotique qui comprend un moyen pour la distribution instantanée d'un agent bénéfique, en surmontant ainsi le temps de démarrage connu de la technique antérieure.
Un autre but de l'invention est de prévoir une forme de dosage osmotique, qui comprend un moyen pour la distribution instantanée d'un agent bénéfique suivie de la distribution d'un agent bénéfique sur une période de temps prolongée.
Un autre but de l'invention consiste à prévoir une forme de dosage osmotique comprenant un moyen pour la distribution concourante et instantanée d'un agent bénéfique et pour la distribution d'un agent bénéfique à une vitesse lente sur une période de temps prolongée.
Un autre but de l'invention consiste à prévoir une forme de dosage osmotique comprenant une paroi qui entoure un compartiment, lequel compartiment comprend un moyen pour amener un médicament bénéfique à une vitesse de distribution rapide et un moyen pour distribuer un médicament bénéfique a une vitesse lente en fonction du temps.
Un autre but de 11 invention consiste à prévoir une forme de dosage osmotique comprenant une paroi qui entoure un compartiment, lequel compartiment contient un medicament qui est disponible pour une distribution immédiate en éliminant essentiellement le temps de démarrage associé précédemment aux formes de dosage
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osmotiques.
Un autre but de l'invention consiste à prévoir une forme de dosage osmotique comprenant une première lamelle comprenant un médicament et un liant libérable, laquelle lamelle distribue immédiatement du médicament pour accroître la période de distribution d'un médicament disponible pour réaliser ses effets bénéfiques.
Un autre but de l' invention consiste à prévoir une forme de dosage osmotique comprenant une première lamelle de distribution qui contient un médicament et un liant libérable qui distribue immédiatement du médicament, et une seconde lamelle de distribution lente qui contient un médicament et, de préférence, un liant distribuable différent qui distribue le médicament à une vitesse plus lente sur une période de temps prolongée.
Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage comprenant un médicament bénéfique qui peut
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être insoluble à très soluble dans un liquide aqueux, lequel médicament peut être distribué par la forme de dosage à deux vitesses de distribution du médicament différentes
Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage qui peut être administrée à un hôte à sang chaud suivant un régime pharmaceutique complet, comprenant des médi- caments faiblement solubles jusqu'à des médicaments très solubles, qui sont rendus disponibles immédiatement et également à une vitesse contrôlée et continue pendant une période de temps particulière, prolongée, dont l'utilisation ne requiert d'intervention que pour amorcer et éventuellement terminer le régime thérapeutique.
Un autre but de la présente invention consiste à prévoir une forme de dosage pour distribuer un médicament dans le tractus gastro-intestinal qui évite essentiellement une rupture prématurée et dont la vitesse de distribution du médicament subit une modification, allant d'une vitesse de distribution de médicament rapide à une vitesse plus lente sur une période de temps prolongée d'au moins huit heures.
Un autre but de l'invention consiste à prévoir un stratifié comprenant une lamelle de libération de médicament rapide
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en agencement laminaire avec une lamelle de libération de médicament lente, lesquelles lamelles comprennent une composition soluble dans l'eau pour libérer un médicament dans les lamelles en présence d'eau ou dans un liquide biologique qui entre dans les lamelles.
Un autre but de l'invention consiste à prévoir un dispositif osmotique, oral, qui distribue un médicament à une vitesse rapide suivie d'une libération de médicament à une vitesse lente, lesquelles vitesses dans chaque cas sont contrôlées par le dispositif osmotique.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description donnée ci-après, à titre d'exemple non limitatif et avec référence aux dessins annexés.
Dans les dessins annexés, qui ne sont pas dessinés à l'échelle mais qui illustrent différentes formes de réalisation de l'invention, les figures sont les suivantes.
La figure 1 est une vue en elevation, latérale d'une forme de dosage de la présente invention, concue et façonnée pour l'administration orale au tractus gastro-intestinal d'un animal, la forme de dosage comprenant deux lamelles distinctes comprenant un médicament bénéfique dans chaque lamelle.
La figure 2 est une vue, avec brisure partielle, de la forme de dosage de la figure 1, pour illustrer la structure intérieure de la forme de dosage.
La figure 3 est un graphique représentant la quantité d'agent bénéfique distribuée dans différents environnements de réception d'agent.
La figure 4 est un graphique représentant la quantité d'agent bénéfique distribuée dans différents environnements de réception d'agent, la forme de dosage comprenant différents moyens de sortie.
La figure 5 est un graphique représentant la quantité totale d'agent bénéfique distribuée sur une période de temps prolongée.
La figure 6 est un graphique représentant la quantité d'agent bénéfique distribuée par des moyens de sortie de différentes dimensions.
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La figure 7 est un graphique représentant l'effet du poids de 1a paroi sur la quantité d'agent bénéfique distribuée à partir de formes de dosage.
Dans les dessins et dans la description, les éléments identiques sur les figures apparentées sont désignés par les memes références. Les expressions apparaissant au début dans la description et dans les dessins, ainsi que leurs formes de réalisation, sont en outre décrites par ailleurs dans la description.
Si l'on se réfère à présent en détail aux dessins, qui sont des exemples de formes de dosage prévues par l'invention, ces exemples n'étant pas donnés à titre limitatif, on peut voir un exemple de forme de dosage sur la figure 1, désigné par la référence numérique 10. Sur la figure l, la forme de dosage 10 est fabriquée sous la forme d'un dispositif oral comprenant un corps 11. La forme de dosage 10 comprenant le corps 11 peut être façonnée, dimensionnée, adaptée et structurée pour un placement aisé et une fixation prolongée dans un environnement d'utilisation biologique pour la distribution contrôlée d'un agent bénéfique à celui-ci. La forme de dosage 10 comprend une paroi 12 avec une voie de passage 13 pour relier l'inté- rieur de la forme de dosage 10 à l'extérieur de celle-ci.
On a représenté, sur la figure 2, la forme de dosage 10 en coupe avec brisure partielle. Sur la figure 2, la forme de dosage 10 comprend un corps 11 comportant une paroi 12. La paroi 12 entoure et forme un compartiment intérieur. La paroi 12 est ouverte en 14 pour illustrer un compartiment intérieur 15. La paroi 12 se compose au moins partiellement d'une composition semi-perméable, qui est perméable au passage d'un liquide extérieur présent dans l'environ- nement d'utilisation, et elle est essentiellement imperméable au passage d'un agent bénéfique et d'autres ingrédients qui peuvent être présents dans le compartiment 15.
La paroi 12 de la forme de dosage 10 est essentiellement inerte, c'est-à-dire qu'elle conserve son intégrité physique et mécanique pendant la distribution d'un agent bénéfique et qu'elle est formée d'une composition non toxique. La forme de dosage 10, teile qu'elle est représentée par la figure 1 et la figure 2, peut être d'une forme géométrique conventionnelle quelconque,
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teile qu'un ellipsoïde, ou en forme d'haricot, de forme circulaire, de forme rectangulaire, en forme de capsule, etc.
A la figure 2, la forme de dosage 10 comprend dans le compartiment 15 une première lamelle 16 et une seconde lamelle 17. La première lamelle 16 et la seconde lamelle 17 sont en agencement de contact et elles servent ensemble à réaliser un programme de distribution bénéfique complet. La première lamelle
16 comprend un agencement bénéfique 18, et de préférence un médi- cament bénéfique, et la seconde lamelle 17 comprend un agent béné- fique 19, tel qu'un médicament.
La première lamelle 16 comprenant un agent bene- fique 18 est une lamelle de libération rapide. L'expression "lamelle de libération rapide" telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention, signifie d'une manière générale que lorsque la forme de dosage 10 est utilisée dans l'environnement d'utilisation, la lamelle de libération rapide 16 est libérée de la forme de dosage 10 au cours des premières heures d'utilisation. La lamelle de libération rapide
16 est distribuée, par exemple en allant en solution ou en formant presque immédiatement un support semi-visqueux distribuable et elle distribue l'agent bénéfique 18 presque immédiatement dans un environnement d'utilisation biologique, liquide.
La libération de la lamelle à dissolution rapide 16 avec l'agent bénéfique 18 permet de surmonter un temps de démarrage conférant un certain retard dans la distribution de l'agent, de sorte que lorsque l'agent bénéfique 18 est un médicament, il soit disponible pour produire des concentrations plasmatiques rapides de médicament dans un programme thérapeutique chez un animal à sang chaud, notamment chez l'être humain.
Suivant une forme de réalisation actuellement préférée, la lamelle de libération rapide 16 comprend une hydroxypropylcellulose et d'autres composants formateurs de lamelle 16, tels que de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la polyvinyl pyrrolidone, un agent effervescent, tel que du bicarbonate de sodium, du bicarbonate de potassium, etc., un agent tampon, tel que de l'acétate de sodium, de l'acétate de potassium, etc., un agent bénéfique, etc.
L'hydroxy-
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propylcellulose utilisée dans le cadre de la présente invention est un éther non ionique avec une gamme de pH neutre et une teneur en hydroxypropyle de 7 % à 16 %. Des hydroxypropylcelluloses plus spécifiques comprenant une teneur en hydroxypropyle de 7 % à 10 %, une teneur en hydroxypropyle de 10 % à 13 % et une teneur en hydroxy- propyle de 13 % à 16 % peuvent également être utilisées. Dans les formes de réalisation où la lamelle 16 comprend une hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropyléthylcellulose comprend de préférence une teneur en hydroxypropyle de 4 % à 12 % et une teneur en méthyl- oxy de 19 % à 24 %.
Des exemples d'hydroxypropylmethylcelluloses que 1'01'1 peut utiliser pour former la lamelle 16 comprennent un membre du groupe comprenant (a) les hydroxypropylmethylcelluloses ayant un degré de polymérisation (DP) d'environ 50, une viscosité d'environ 3 centipoises mesurée sous la forme d'une solution à 2 % dans l'eau et un poids moléculaire moyen numérique d'environ 9. 200, (b) les hydroxypropylméthy1celluloses ayant une viscosité d'environ 3 centipoises, un degré de polymérisation d'environ 51 et un poids moléculaire moyen numérique d'environ 9.600, (c) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant une viscosité de 5, un degré de polymérisation de 56 et un poids moléculaire moyen numérique de 11.
300, (d) les hydroxypropyl- méthylcelluloses ayant une viscosité de 15, un degré de poiymeri- sation de 79 et un poids moléculaire moyen numérique de 15. 900 et (e) les hydroxypropylméthy1celluloses ayant une viscosité de 35, un degré de polymérisation de 102 et un poids moléculaire moyen numérique de 19. 600.
D'une manière générale, une hydroxypropylméthycellulose utilisée pour former la lamelle de libération rapide 16 aura un poids moléculaire moyen numérique d'environ 9.000 à 25. 000. La lamelle de libération rapide 16 comprend, d'une manière générale, environ 5 % à 50 % d'hydroxypropylcellulose et 2 % à 15 % d'hydroxypropylméthylcellulose. Suivant une autre forme de réalisation préférée, la lamelle de libération rapide 16 peut comprendre un liant, tel que de la polyvinylpyrrolidone, de la polyvinylpyrrolidone légèrement réticulée, etc.
L'expression "lamelle de libération lente 17"teile qu'utilisée dans le cas présent, signifie que la lamelle 17 est libérée
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par la voie de passage 13 à une vitesse contrôlée continue de 1 1/2 heure à 14 heures ou plus. La periode de temps, dans certaines formes de réalisation préférées, se si tue généralement entre 2 heures et
12 heures. La lamelle de libération lente 17 comprenant un agent bénéfique 19 libère l'agent bénéfique 19 sur une période de temps correspondante dans l'environnement d'utilisation.
Suivant un procédé de préparation actuellement préféré, la lamelle 17 comprend un hydrogel, un polymère cellulosique et un agent bénéfique. Un exemple d'hydrogel est un oxyde de poly- a1kylène. L'oxyde de polyalkylene peut comprendre un homopolymère d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et d'oxyde de butylène, ainsi que des copolymères d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et d'oxyde de butylène. Les oxydes de polyalkylene utilisés dans le cas présent ont d'une manière générale un poids moléculaire moyen d'environ 10. 000 à 5. 000. 000 et, suivant une forme de réalisation actuellement préférée, un poids moléculaire moyen de 10. 000 à 900. 000.
Le degré de polymérisation est d'environ 200 à 115. 000. L'oxyde de polyalkylène actuellement préféré est l'oxyde de polyethylene ayant un poids moleculaire moyen numérique de 10. 000 à 200. 000. Des oxydes de polyalkylène sont connus dans la technique de par les brevets américains n 3. 963. 805 et 4. 211. 681.
Suivant une forme de réalisation actuellement pré-
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férée, le polymère cellulosique utilisé pour la fabrication de la lamelle 17 comprend une hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire moyen numérique de 9. 000 à 250. 000. L'hydroxypropylméthylcellulose présente dans la lamelle de libération lente 17 peut être la meme que l'hydroxypropylmethylcellulose présente dans la lamelle de libération rapide 16, ou différente de celle-ci. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la lamelle 17 diffère de la lamelle 16, la lamelle 16 comprenant de l'hydroxypropylcellulose.
Des exemples de polymères d'hydroxypropylméthyl- cellulose utilisables pour la fabrication de la lamelle de libération lente 17 sont (a) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant une viscosité de 3, un degré de polymérisation de 48 et un poids moléculaire moyen numérique de 9. 200, (b) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant une
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viscosité de 35, un degré de polymérisation de 102 et un poids mo- léculaire moyen numérique de 19. 600, (c) les hydroxypropylméthyl- celluloses ayant une viscosité de 100, un degré de polymérisation de 145 et un poids moléculaire moyen numérique de 27. 800, (d) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant une viscosité de 4.
000, un degré de polymérisation de 460 et un poids moléculaire moyen numérique de 88. 300, (e) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant une viscosité de 15. 000, un degré de polymérisation de 690 et un poids moléculaire moyen numérique de 132.500, (f) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant une viscosité de 100. 000, un degré de polymérisation de 1. 260 et un poids moléculaire moyen numérique de 241. 900, etc. Suivant une autre forme de réalisation, la lamelle 17 comprend comme poly- mère ceiiuiosique de) a carboxymethyfceiiulose, teile que de la carboxy- méthylcellulose de sodium.
La paroi 12 de la forme de dosage 10 se compose en tout, ou du moins en partie, d'une composition formatrice de paroi semi-perméable qui n'affecte pas de façon défavorable Pagent béné- fique, un höte animal et d'autres composants constituant la forme de dosage 10. La paroi 12 est perméable au passage d'un liquide extérieur présent dans l'environnement d'utilisation, tel que l'eau ei les liquides biologiques, et la paroi 12 est essentiellement imperméable au passage d'agents bénéfiques et d'autres composants constituant la forme de dosage 10. Les matières sélectivement semi-perméables utilisées pour la fabrication de la paroi 12 sont, suivant une forme de réalisation actuellement préférée, non érodables et elles sont insolubles dans les liquides.
Des matières polymères caractéristiques pour former la paroi 12 comprennent un élément du groupe comprenant les esters cellulosiques, les éthers cellulosiques et les esters-éthers cellulosiques. Les polymères cellulosiques ont un degré de Substitution (D. S.) sur leur unité d'anhydroglucose supérieur à 0 et pouvant atteindre 3. Par degré de substitution, on veut dire le nombre moyen de groupes hydroxyle initialement présents sur l'unité d'anhydroglucose comprenant le polymère cellulosique qui sont remplacés par un groupe de substitution.
Des matières polymères caractéristiques comprennent un élément du groupe comprenant l'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose,
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le triacylate de cellulose, l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, les alcanylates de mono-, diet tricellulose, les aroylates de mono-, di- et tricellulose, etc. Des exemples de polymères sont l'acétate de cellulose ayant un D. S. pouvant atteindre l et une teneur en acétyle pouvant atteindre 21 %, l'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 32 à 39, 8 %, le diacétate de cellulose ayant un D. S. de I à 2 et une teneur en acétyle de 21 % à 35 %, le triacetate de cellulose ayant un D. S. de 2 à 3 et une teneur en acétyle de 35 % à 44,85 %, etc.
Des exemples de polymères cellulosiques plus spécifiques sont le propionate de cellulose ayant un D. S. de 1, 8, une teneur en prpionyle de 39, 2 % à 45 % et une teneur en hydroxyle lue 2,8 % à 5, 4 %, l'acétobutyrate de cellulose ayant un D. S. de 1, 8, une teneur en acétyle de 13 % à 15 % et une teneur en butyryle de 34 % à 39 %,) 1acétobutyrate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2 % à 29 %, une teneur en butyryle de 17 %
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à 53 % et une teneur en hydroxyle de 0, 5 % ä 4, 7 %, les triacylates de cellulose ayant un D. S. de 2, 9 à 3, tels que le trivalérate de cellulose, le trilaurate de cellulose, le tripalmitate de cellulose, le trisuccinate de cellulose et le trioctanoate de cellulose, les diacylates de cellulose ayant un D.
S. de 2, 2 à 2, 6, tels que le disuccinate de cellulose, le dipalmitate de cellulose, le dioctanoate de cellulose, le dipentate de cellulose, etc. D'autres polymères semi-perméables que l'on peut utiliser pour fabriquer la paroi 12 sont le dimethyl acétate d'acétal- déhyde, l'acétoéthy1carbamate de cellulose, l'acétophtalate de cellulose destiné à être utilisé dans les environnements ayant un faible pH, l'acétométhylcarbamate de cellulose, l'acétodiméthylaminoacétate
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de cellulose, les polyamides semi-perméables, les polyuréthannes semi-perméables, les polystyrènes sulfonés semi-perméables, les polymères semi-perméables sélectifs réticulés formes par la coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation,
tels que décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.173.876, 3.l276.586, 3.541.005, 3.541.006 et 3.546.142, les polymères semi-perméables tels que décrits par Loeb et Sourirajan dans le brevet américain n 3.133.132, les dérivés de polystyrène plastifiés, légèrement réticulés, le poly (styrène sulfonate de sodium) réticulé, le poiy (chiorure de vinyibenzyttrimethyi ammonium)
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réticulé, les polymères semi-perméables montrant une perméabilité aux fluides de 10 à 10-1 (0,001 cm3/cm2 hre.atm) exprimée par atmosphère de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semi-perméable.
Les polymères sont décrits dans la technique antérieure dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique no 3.845 770, 3. 916. 889 et 4. 160. 020, ainsi que dans Handbook of Common Polymers de Scott, J. R. et Roff W. J. (1971), pubiie par CRC Press, Cleveland, Ohio.
La forme de dosage 10 comprend un agent bénéfique 18 dans la lamelle de libération rapide 16 et un agent bénéfique 19 dans la lamelle de libération lente 17. L'agent bénéfique peut être le même dans les deux lamelles, ou bien l'agent bénéfique peut etre différent dans les deux lamelles. L'expression "agent bénéfique" telle qu'utilisée dans le cas présent, suivant une forme de réalisation préférée, signifie un médicament.
Dans la description et les revendications présentes, le terme "médicament" comprend une substance physiologiquement ou pharmacologiquement active quelconque qui produit un effet local général chez les animaux, notamment les mammifères
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à sang chaud, les etres humains et les primates, les oiseaux, les animaux domestiques, de sport et de ferme, les animaux de laboratoire, les poissons, les reptiles et les animaux de zoo. Le terme "physiologi- quement" tel qu'utilisé dans le cas present, signifie l'administration d'un médicament pour produire des fonctions et des niveaux genera- lement normaux chez un animal à sang chaud.
Le terme"pharmaco- logiquement" signifie généralement des variations en réponse a la quantité de médicament administrée à l'hôte. Voir Stedman's Medical Dictionary (1966), publié par Williams et Wilkins, Baltimore, MD.
Le médicament bénéfique qui peut être distribué par la forme de dosage comprend des composes inorganiques et organiques sans limitation, notamment des médicaments qui agissent sur le nerf périphérique, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs cholinergiques, le système nerveux, les muscles squelettiques, le Systeme cardiovasculaire, les muscles lisses, le système circulatoire sanguin, les sites synaptiques, les sites de jonction neuroeffecteurs, le système endocrinien, les systèmes hormonaux, le système immunologique,
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les systèmes d'organes, le système reproducteur, le système squelettique, les systèmes autocoydes, les systèmes alimentaire et excréteur, les inhibiteurs d'autocoides et les systèmes histaminiques.
Les médi- caments therapeutiques qui peuvent être distribués pour agir sur ces recep- teurs sont les anticonvuisivants, ies anaigesiques, Ies antiparkinsoniens, les anti-inflammatoires, les anesthésiques, les antimicrobiens, les
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antimalariens, les agents antiparasitaires, les antihypertensifs, I'inhibiteur d'enzyme de conversion d'angiotensine, les antihistamines, les antipyrétiques, l'agnoiste alpha-adrénergique, les alpha-bloquants, les biocides, les bactéricides, les dilatateurs bronchiques, les stimulateurs bêta-adrénergiques, les médicaments de blocage bêta-adrénergiques, les contraceptifs, les médicaments cardiovasculaires, les inhiblteurs de canaux de calcium, les déprimants, les agents de diagnostic, les diurétiques, les électrolytes, les hypnotiques, les hormones,
les agents hyperglycémiques, les agents de contraction des muscles, les agents de relaxation des muscles, les agents ophtalmiques, les stimulants psychiques, les parasympathomimétiques, les sédatifs, les sympathomimétiques, les tranquillisants, les médicaments des voies urinaires, les médicaments vaginaux, les vitamines, les agents de blocage des canaux de calcium, etc.
Des exemples de médicaments qui peuvent être distribués par la lamelle de libération de médicament rapide 16 et par la lamelle de libération de médicament lente 17. de la forme de dosage 10, sont des médicaments qui sont très solubles dans les liquides aqueux, tels que l'édisylate de prochlorperazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique, le chlorure de potassium, le chlorhydrate de mécamylamine, le chlorhydrate de procainamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d'isoprotéronol, le chlorhydrate de méthamphétamme, le chlorhydrate de phenmétrazine, le chlorure de bethanechoi, le chlorure de méthacholine, le chlorhydrate de pilocarpine,
le sulfate d'atropine, le bromure de scopolamine, l'isopropamide iodé, Je chlorure de tridihéxéthyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlorhydrate de méthylphénidate, le chlorhydrate de cimétidine, le cholinate de théophylline, le chlorhydrate de céphalexine, etc.
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Des exemples de médicaments qui peuvent être distribués par la lamelle de libération de médicament rapide 16 et par la lamelle de libération de médicament lente 17 de la forme de dosage 10 sont des médicaments qui sont faiblement solubles dans les liquides aqueux, tels que le diphénidol, le chlorhydrate de méclizine, le maléate de prochlorpérazine, la phénoxybenzamine, le maléate de triéthylpérazine, l'anisindone, la diphénadione, le tétranitrate d'érythrityle, la dioxine, l'isoflurophate, l'acetazoiamide, le méthazolamide, le bendrofluméthiazide, le chlorpropamide, le totazamide, l'acétate de chlormadinone, le phenagiycodol, l'allopurinol, l'aspirine d'aluminium, le méthotrexate, le sulfisoxazole d'acétyle, t'erythromycine, les progestines, les corticostéroïdes progestationels, estérogènes, l'hydrocortisone, I'acétate d'hydrocorticostérone,
I'acétate de cortisone, la triamcinolone, la méthyl testérone, le 17 -bêta-oestradiol, I'oestradiol d'éthinyle, le chlorhydrate de prazosine, l'éther 3-méthylique d'éthinyl oestradiol, la pednisolone, I'acétate de 17-alpha-hydrocyprogestérone, la 19-nor-progestérone, le norgestrel, la noréthindrone, la progestérone, la norgestérone, le noréthynodrel, etc.
Des exemples d'autres médicaments qui peuvent être distribués par la lamelle 16 et la lamelle 17 de la forme de dosage 10 sont l'aspirine, l'indométhacine, le naproxène, le fénoprofène, le sulindac, l'indoprofène, la nitroglycérine, le propanolol, le timolol, l'aténolol, l'alprénolol, la cimétidine, la clonidine, l'imipramine, le lévodopa, la chlorpromazine, le méthyldopa, la dihydroxyphénylalanine, l'ester pivaloyloxyéthylique d'alpha-methyldopa, la théophylline, le gluconate de calcium, le cétoprofène, l'ibuprofène, la céphalexine, l'érythromycine, l'halopéridol, le zomépirac, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam, le captopril, la phénoxybenzamine, la nifédipine, le diltiazem, le vérapamil, la milrinone, le madol, le quanbez, l'hydrochlorothiazide, tec.
Les medicaments bénéfiques sont connus en pratique dans Pharmaceutical Sciences, 14ère Edition, édité par Remington (1979), publié par Mack Publishing Co., Easton, PA., The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, de Falconer et coM. (I974-1976) pubiie par Sunder Co., Philadelphie, PA, Medicinal Chemistry, 3ème Edition, Vol. 1 et 2, de Burger, publié par Wiley-
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Interscience, New York ainsi que dans Physicians'Desk Reference, 38ème Edition (1984), publié par Medical Economics Co., Oradell, NJ.
Le médicament dans la forme de dosage 10 dans la lamelle 16 et dans la lamelle 17 peut être sous diverses formes, telles que des molécules non chargées, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables, tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, laurate, palmitat, phosphate, nitrite, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate. Pour les médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exemple d'ammonium quaternaire.
On peut utiliser des dérivés de médicaments, tels que des esters, éthers et amides.
De même, on peut utiliser un médicament qui est insoluble dans l'eau sous une forme qui est un dérivé de celui-ci soluble dans I'eau de manière à servir de soluté, qui, lors de sa libération du dispositif, est converti par des enzymes, hydrolysé par le pH corporel ou d'autres processus métaboliques en la forme biologiquement active d'origine.
La solubilité d'un agent bénéfique comprenant un médicament peut etre déterminée par des techniques connues. Une méthode pour déterminer la solubilité d'un agent consiste a préparer une solution saturée comprenant le liquide plus l'agent tel que determiné en analysant la quantité d'agent présente dans une quantité définie du liquide. A cet égard, un simple appareil se compose d'un tube d'essai de dimension moyenne, fixé verticalement dans un bain d'eau maintenu à une température et une pression constantes, dans lequel le liquide et l'agent sont placés et agités par un serpentin en verre rotatif. Après une période d'agitation donnée, on analyse un poids du liquide et on poursuit l'agitation pendant une période de temps additionnelle.
Si l'analyse ne montre aucune augmentation d'agent dissous après des périodes d'agitation successives, en présence d'un excès d'agent solide dans le liquide, la solution est saturée et les résultats sont considérés comme étant la solubilité du produit dans le liquide. Si l'agent est soluble, il peut ne pas s'avérer nécessaire d'ajouter un composé osmotiquement efficace ; si l'agent a une solubilité limitée dans le liquide, alors on peut incorporer dans le dispositif un composé osmotiquement efficace. Un grand nombre
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d'autres méthodes sont disponibles pour déterminer la solubilité d'un agent dans un liquide. Des méthodes caractéristiques utilisées pour la mesure de la solubilité sont la conductivité chimique et électrique.
Des détails de diverses méthodes pour déterminer les solubilités sont décrites dans l'United States Public Health Service Bulletin, n 67 du Laboratoire d'Hygiène, l'Encyclopedia of Science and Technology,
Vol. 12, pages 542-556 (1971), publié par McGraw-Hill, Inc. et dans l'Encyclopedia Dictionary of Physics, Vol. 6, pages 547-557 (1962), publié par Pergamon Press, Inc.
Un médicament peut être présent dans la lamelle
16 et dans la lamelle 17 à l'état pur ou, suivant une forme de réalsation éventuelle préférée, avec un liant, un agent mouillant, un Jubri- fiant, un colorant et d'autres composants formateurs de lamelle.
Des exempies de liants sont la polyvinyl pyrrolidone, la polyvinyl pyrrolidone légèrement réticulée, etc., des exemples de lubrifiants sont le stéarate de magnésium, etc., des exemples d'agents mouillants sont les amines grasses, les sels d'ammonium quaternaire gras, les esters de sorbitol, etc.
L'expression"formulation médicamenteuse"signifie que le médicament est présent dans la lamelle 16 et dans la lamelle 17 à l'état pur, ou accompagné d'un liant, etc. La lamelle 16 et la lamelle 17 comprennent une quantité unitaire de dosage de médicament pour réaliser un programme thérapeutique, c'est-à-dire pour produire un effet thérapeutique. La quantité de médicament dans la lamelle 16 ou dans la lamelle 17 est généralement de l'ordre d'environ 0, 05 ng à 5 g ou plus, chaque lamelle individuelle comprenant, par exemple,
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25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 750 mg, 1, 0 g, 1, 2 g, 1, 5 g, etc. Suivant une forme de réalisation actuellement préférée, la lamelle de libération lente 17 comprend plus de médicament que la lamelle de libération rapide 16.
D'une manière générale, la quantité de medicament dans Ja lamelle 16 par rapport à la lamelle 17 sera comprise dans le rapport de 1/1 à 1/15. La forme de dosage peut être administrée en une, deux ou trois fois par jour.
L'expression "voie de passage 13" teILe qu'utilisée dans le cas présent signifie un moyen de sortie dans la paroi 12,
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qui relie 1'extérieur de la forme de dosage 10 au compartiment ínté- rieur 15. La voie de passage de sortie 13 est un moyen pour libérer la lamelle rapide 16 et la lamelle lente 17 vers l'environnement d'utilisation. La forme de dosage 10, suivant un procédé de fabrication, comprend une seule voie de passage de sortie. Suivant ce procédé de fabrication, la lamelle rapide 16 est évacuée de la forme de dosage suivie de la lamelle lente 17 par la même voie de passage de la forme de dosage. Suivant un autre procédé de fabrication, la forme de dosage
10 comprend deux voies de passage, I'une faisant face à la lamelle rapide 16 et l'autre faisant face à la lamelle lente 17.
Suivant ce procédé de fabrication, la lamelle 16 et la lamelle 17 sont évacuées par leurs voies de passage respectives. Le moyen de sortie 13 distribue la lamelle de libération rapide 16 en une période de temps allant de plus d'une minute à deux heures. La voie de passage de sortie
13 est façonnée et dimensionnée pour distribuer la lamelle 16 en une courte période de temps. La voie de passage de sortie 13 peut avoir n'importe quelle forme de libération rapide, teile que celle d'un quadrilatère, d'uh rectancle, d'un Parallelogramme, d'un carre, d'un pentagone, d'un hexagone, etc. Suivant une forme de réalisation, la voie de passage de sortie 13 peut comprendre une fente d'une longueur de 0, 25 cm à 2, 0 cm et une largeur de 0,20 cm à 1,25 cm, etc.
Le moyen de sortie 13 peut être formé par un perçage mécanique, un perçage au laser, une découpe de la paroi, etc. Les dimensions de Ja voie de passage de sortie 13 pour libérer la lamelle rapide 16 en une periode de temps donnée peuvent etre déterminées en réalisant la forme de dosage 10 suivant le mode et la manière de l'invention et en mesurant la libération de celle-ci en fonction du temps par des techniques de détermination conventionnelles. La libération lente de la lamelle 17 est effectuée en contrôlant la masse par unité de volume de lamelle 17, par exemple en utilisant des hydrogels de poids moléculaires accrus.
Des processus pour déterminer les vitesses de libération sont donnés dans Pharmaceutical Sciences, de Remington (1970), Partie V, Chapitre 36,"Testing and Analysis", Chapitre 37,
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"Analysis of Medicinal", Chapitre 38,"Biological Testing", Chapitre 39,"Clinical Analysis", Chapitre 40,"Chromatograph"et Chapitre
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41, "Instrumental Methods of Analysis", publié par Mack Publishing
Company, Easton, PA.
La forme de dosage 10, suivant un procédé de fabri- cation actuellement préféré, est réalisée en fabriquant d'abord indé- pendamment la lamelle 16 ou la lamelle 17, lesquelles lamelles sont faites au départ d'une composition bien mélangée d'éléments formateurs de lamelles. Par exemple, on réalise une lamelle caractéristique de la façon suivante : tout d'abord, les ingrédients constituant une lamelle sont chacun tamisés indépendamment et ensuite mélangés ensemble, à l'exception du lubrifiant. Ensuite, le mélange homogène est granulé par voie humide en ajoutant un solvant, tel que de l'éthanol anhydre, et les ingrédients humides sont mélangés jusqu'à ce que l'on obtienne un mélange uniforme par ce processus.
Ensuite, on fait passer le melange humide à travers un tamis et on le sèche pour évaporer le solvant. Les granules résultante sont à nouveau passés à travers un tamis. Ensuite, on ajoute une petite quantité d'un lubrifiant finement divisé aux granules secs et on mélange le lubrifiant et les granules pour obtenir un mélange uniforme. Ensuite, on répète le processus décrit ci-dessus pour l'autre lamelle.
Ensuite, les deux compositions formatrices de lamelle sont amenées indépendamment dans des trémies séparées d'une machine à compression. La machine comprime légèrement une lamelle et. ajoute ensuite le granulé formateur de seconde lamelle en agencement de lamination par rapport à la première lamelle et comprime alors Jes deux lameiies ensembte. D'une maniere caracteristique, environ deux tonnes de pression sont appliquées pour stratifier les lamelles et donner la forme de dosage finale.
Suivant un autre procédé de fabrication, la forme de dosage 10 peut etre obtenue par un processus de fabrication du type a granulation sèche. Le processus sec comprend d'abord le mélange, pour une lamelle particulière, de tous les ingrédients formateurs de lamelles, à l'exception du lubrifiant, le passage des ingrédients mélangés dans un dispositif de broyage jusqu'à l'obtention de fines particules, et ensuite le transfert de la poudre dimensionnée dans un dispositif de compaction sec. Le dispositif de compaction densifie
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la poudre, laquelle poudre dense est ensuite amenée dans un dispositif de broyage calibré pour rebroyer la composition. La composition est broyée à une petite taille, d'une manière caractéristique 0, 833 mm ou plus petit.
Finalement, on ajoute un lubrifiant sec et on mé1ange les ingrédients pour obtenir la composition formatrice de lamelle finale. La seconde lamelle est faite d'une manière similaire. Ensuite, chaque composition est amenée indépendamment dans la presse de compaction et comprimée en la forme de dosage comprenant des lamelles parallèles.
D'autres processus de fabrication standards peuvent etre utilisés pour former les lamelles et la forme de dosage stratifiée.
Par exemple, les divers ingrédients peuvent être mélangés avec un solvant par un broyage à boulets, un calandrage, une agitation ou un broyage à rouleaux, et ensuite etre comprimes en une lamelle dimensionnée et façonnée, présélectionnée. Une seconde lamelle faite suivant un processus similaire comprenant une forme et une dimension correspondant à la première lamelle est ensuite stratifiée avec pression sur la première lamelle pour donner cette structure de la forme de dosage.
La paroi 12 peut être appliquée autour de la lamelle de libération lente et de la lamelle de libération rapide par moulage, pulverisation ou trempage des lamelles comprimées dans la composition formatrice de paroi. Une autre technique actuellement préférée que 1'0n peut utiliser pour appliquer la paroi est le procédé d'enduction par suspension dans l'air. Ce procédé consiste à mettre en suspension et à agiter les compositions comprimées dans un courant d'air et d'une composition de formation de paroi jusqu'à ce que la paroi enveloppe et recouvre les deux lamelles comprimées. Le procédé de mise en suspension dans l'air s'adapte bien pour former indépendamment la paroi. Le procédé de suspension dans l'air est décrit
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dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2. 799. 241, dans J. Am.
Pharm. Assoc., Volume 48, pages 451-459 (1959) et dans ibid, Volume 49, pages 82-84 (1960). Un système de formation de dosage peut être enduit également d'une composition de formation de paroi par un dispositif d'enduction par suspension dans l'air Wurster (marque
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déposée) en utilisant des solvants organiques, tels qu'un cosolvant de dichlorure de méthylène/méthanol (80/20 poids/poids), utilisant 2, 5 % à 4 % de matières solides. Le dispositif d'enduction par mise en suspension dans l'air Aeromatic (marque déposée) utilisant un co- solvant dichlorure de méthylène/méthanol (80/13 % en poids/poids) peut également être utilisé pour appliquer la paroi de la lamelle.
D'autres techniques de formation de paroi, telles qu'une enduction à la cuve peuvent être utilisées pour appliquer la paroi. Dans le Systeme d'enduction à la cuve, une composition formatrice de paroi est déposée par une pulvérisation successive des compositions sur le médicament accompagnée d'une agitation du stratifié de libération rapide et lente comprimé dans une cuve rotative. On utilise un dispositif d'enduction à la cuve, suivant un processus de fabrication, pour produire une paroi plus épaisse. On peut utiliser un volume de méthanol plus grand dans un cosolvant pour produire une paroi plus mince. Finalement, les lamelles enduites de paroi ou de lamelle sont séchées dans un four à air pulsé à 50 C pendant 1 à 7 jours pour libérer la forme de dosage de solvant.
D'une manière générale, la paroi formée par ces techniques aura une épaisseur de 0, 05 à 0, 50 mm, une épaisseur actuellement préférée étant de 0, 10 à 0, 25 mm.
Des exemples de solvants appropriés pour fabriquer la lamelle sont des solvants inorganiques et organiques qui n'affectent pas de façon défavorable la lamelle, les ingrédients formateurs de lamelle et la forme de dosage finale. Les solvants comprennent d'une manière générale un élément du groupe comprenant les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les solvants halogénés, les solvants cycloaliphatiques, les solvants aromatiques, les solvants hétérocycliques et leurs mélanges.
Des solvants caractéristiques sont l'acétone, la diacétone, le méthanol, l'éthanol,
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l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, I'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl isobutyl cétone, la méthyl propyl cétone, le n-hexane, le n-heptane, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, l'éther éthylique, des mélanges, tels que l'acétone et l'éthanol, l'acétone et l'eau, l'acétone et le méthanol, le dichlorure de méthylène et
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le méthanol, le dichlorure d'éthylène et le méthanol, etc.
Les exemples suivants illustrent des moyens et des procédés pour réaliser la présente invention. Ces exemples sont simplement donnés à titre illustratif et ils ne doivent en aucun cas
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etre considérés comme limitant le cadre de l'invention, car ces exemples et d'autres équivalents de ceux-ci apparaîtront mieux aux spécialistes versés dans la technique de distribution pharmaceutique à la lumière de la présente description, des dessins et des revendications qui suivent.
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Exemple l Une forme de dosage pour la distribution contrôlée d'aeétaminophène comme médicament bénéfique est réalisée de la façon suivante : tout d'abord, on prépare une lamelle de libération lente d'acétaminophène en mélangeant 19, 375 g d'acetaminophene,
1, 625 g d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 9. 200, 2, 875 g de carboxyméthylcellulose de sodium légèrement réticulée et 1 g de polyvinylpyrrolidone dans un mélangeur en V pendant 20 à 25 minutes. Ensuite, on transfère le mélange homogène dans un becher et on ajoute 10 ml d'éthanol absolu au mélange et 1'0n poursuit le melange pendant 10 minutes supplémentaires.
On fait passer le mélange humide à travers un tamis à ouvertures de 0, 833 mm pour obtenir des granules humides. Les granules sont séchés à la température ambiante pendant 16 heures et ensuite amenés à travers un tamis à ouvertures de 0, 833 mm. Ensuite, on lubrifie les granules avec 0, 12. 5 g de stéarate de magnésium dans un mélangeur en V pendant 3 minutes.
Ensuite, on prépare une lamelle d'acétamìnophène de libération rapide en mélangeant intimement 18, 125 g d'acétaminophène, 6, 25 g d'hydroxypropylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxy de 10 % à 13 % et 0,. 5 g de polyvinylpyrrolidone pendant 20 minutes et on tranfère ensuite le tout dans un becher. Ensuite, on ajoute 10 ml d'alcool absolu au mélange et on poursuit le mélange pendant environ 10 minutes. On fait passer alors le mélange humide à travers un tamis à ouvertures de 0, 833 mm et on le laisse sécher pendant 16 heures à la température ambiante.
On tamise à nouveau le melange sec à travers un tamis à ouvertures de 0, 833 mm. Les
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granules secs sont placés dans un mélangeur en V et mélangés avec
0, 125 g de stéarate de magnesium pendant 3 minutes.
Ensuite, on comprime 451, 6 mg de la formulation de libération de medicament lente sous une forme ovale de 0, 18 mm/
0, 25 mm sur une presse à couche Manesty (marque déposée) et l'on comprime 206, 9 mg de la couche de médicament de libération rapide sur la partie supérieure de la couche de libération lente pour former un noyau de médicament à deux couches.
Ensuite, on entoure les deux lamelles d'une paroi semi-perméable. La composition formatrice de paroi semi-perméable comprend 80 % d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %, 10 % d'hydroxypropylméthy1cellulose d'un poids moléculaire de 11. 300 (HPMC E-5) et 10 % de polyéthylène glycol. La paroi semiperméable est appliquée dans un dispositif d'enduction par mise en suspension dans l'air Aeromatic (marque déposée). Une solution d'enduction comprenant l'acétate de cellulose, l'hydroxypropylmgthyl- cellulose et le polyéthylène glycol dissous dans du chlorure de méthylène-méthanol (90/10 % en poids) pour donner 4 % de matières solides, est pulvérisée autour des deux lamelles pour former la paroi.
Ensuite, les formes de dosage courvertes de paroi semi-perméable sont séchées dans un four à air pulsé pendant 16 heures à 50 C pour évaporer les solvants.
Ensuite, les formes de dosage séchées sont divisées en deux groupes. Dans l'un des groupes, on réalise un orifice de 50 mm sur les deux faces de la forme de dosage. Dans l'autre groupe, on réalise une fente de 0, 5 mm de large sur 5, 0 mm de long. Ensuite, deux groupes de formes de dosage sont placés dans un liquide gastrique artificiel et un liquide intestinal artificieJ à 37DC et on détermine la vitesse de libération dans un appareil d'essai de vitesse de libération USP. Les vitesses de libération pour les formes de dosage avec les deux orifices est représentée par la figure 3. Sur la figure 3, la forme de dosage 10 comprend deux voies de passage de 1, 27 mm.
La courbe de vitesse de libération avec les carrés de connexion désigne les mesures réalisées dans un liquide intestinal artificiel et la courbe de vitesse de libération reliée par les signes plus désigne les mesures
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réalisées dans un liquide gastrique artificiel. Sur la figure 4, la forme de dosage comprend deux fentes de 0, 5 cm. Sur la figure 4, la courbe de vitesse de libération avec les carrés de liaison signifie les mesures effectuées dans un liquide intestinal artificiel, et la courbe de vitesse de libération reliée par les signes plus signifie la vitesse de libération mesurée dans un liquide gastrique artificiei.
Exemple 2
Une forme de dosage pour distribuer un médicament bénéfique à un environnement d'utilisation est préparée de la façon suivante : une lamelle de libération de médicament lente est granulée dans un lit fluide dans un dispositif d'enduction Vector Freund Flo- Coater. La lamelle de libération de médicament lente est préparée de la façon suivante : tout d'abord, 22, 25 kg dlacétaminophène et 6, 0 kg d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000 sont placés dans la cuvette du dispositif de granulation à lit fluide.
Ensuite, tout en mélangeant les poudres, 30 kg d'une solution d'hydroxy- propylméthylcellulose à 5 % d'un poids moléculaire de 11. 300 dans de l'eau distillée sont pulvérisés sur les ingrédients pour former une granulation. Ensuite, on ajoute 150 g de stéarate de magnesium a la granulation dans un dispositif de mélange Rotocone (marque déposée) et t'on poursuit le mélange pendant 5 minutes. La composition finale de granulation comprend 74, 5 % dlacétaminophène, 20% d'oxyde de polyéthylène, 5 % d'hydroxypropylméthy1cellulose et 0, 5 % de stéarate de magnésium.
Ensuite, on prépare une couche de libération de médicament rapide de la façon suivante. 23, 25 kg d'acétaminophène, 2, 1 kg d'hydroxypropylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxy de 10 % à 13 %, 3 kg de bicarbonate de sodium et 0, 09 kg d'oxyde ferrique sont placés dans une cuve de granulateur d'un Vector-Freud Flocoater. Tout en mélangeant les ingrédients- dans le granulateur, 30 kg d'une hydroxypropylméthy1cellulose à 5 %, d'un poids moléculaire moyen de 11. 300-E5, dans de l'eau sont pulvérisés sur les poudres pour former des granules. Les granules sont ensuite lubrifiés avec 154, 7 g de stéarate de magnésium pendant 5 minutes dans un mélangeur Rotocone.
La composition finale préparée par la granulation comprend
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77, 3 % d'acetaminophene, 10 % de bicarbonate de sodium, 7 % d'hydroxypropylcellulose, 5 % d'hydroxypropylméthy1cellulose, 0, 5 % de stéarate de magnésium et 0, 3 % d'oxyde ferrique.
Les deux compositions formatrices de lamelle sont comprimées en un produit à deux lamelles en utilisant une presse
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Manesty (marque déposée). Tout d'abord, on ajoute 469, 8 mg de la formulation lente à la presse Manesty et on comprime pour former une lamelle. Ensuite, on ajoute 194, 1 mg de la formulation rapide à la presse Manesty et on comprime pour former une lamelle de libre- ration rapide en contact avec la lamelle de libération lente.
Ensuite, le bistratifié est enduit d'une paroi semi- perméable. La paroi semi-perméable pèse 35, 2 mg et comprend 70 % d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %, 15 % de polyéthylène glycol 3350 et 15 % d'hydroxypropylméthyicellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 11. 300. La parol semiperméable est appliquée dans un dispositif d'enduction ouvert rotatif AccelaCota (marque déposée). La solution d'enduction est formée de l'acétate de cellulose, du polyéthylène glycol et de l'hydroxypropylméthylcellulose dissous dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10 % en poids) pour obtenir une solution à "4 %.
Après séchage, on forme une voie de passage en forme de fente dans la paroi en utilisant un générateur de laser.
Tout d'abord, on perce au laser une fente à travers la paroi pour relier la lamelle de libération rapide à l'extérieur de la forme de dosage. Ensuite, on retourne la forme de dosage et on perce au laser une voie de passage en forme de fente à travers la paroi jusqu'à la lamelle de libération lente.
La libération de médicament de la forme de dosage est mesurée dans un liquide gastrique artificiel. La vitesse de libération cumulative est représentée par la figure 5.
Exemple 3
On suit le procédé de l'exemple 2 dans la préparation de cet exemple. La forme de dosage préparée dans cet exemple comprend (i) une lamelle de dissolution rapide comprenant 77, 5 % d'acétaminophène, 10 % de bicarbonate de sodium, 7 % d'hydroxy-
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propylcellulose, 5 % d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids mo- léculaire de 11. 300 et 0, 5 % de stéarate de magnésium, (2) une lamelle de libération lente comprenant 74, 5 % d'acétaminophène, 20 % d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200. 000, 5 % d'hydroxypropyl- méthylcellulose d'un poids moléculaire de 11.
300 et 0, 5 % de stéarate de magnésium, et (3) une paroi comprenant 70 % d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %, 15 % d'hydroxypropylméthyleellulose d'un poids moléculaire de 11. 300 et 15 % de polyéthylène glycol 3350.
Dans cet exemple, les vitesses de libération cumulatives sont mesurées pour des formes de dosage avec différentes voies de passage en forme de fente et représentées par la figure 6, la ligne reliée par des carrés représentant la quantité cumulative libérée pour une forme de dosage comprenant deux voies de passage en forme de fente mesurant 1, 25 cm x 0, 0007 cm, la ligne reliée par des signes plus représentant une forme de dosage comprenant deux fentes de 1, 25 cm x 0, 03 cm, la ligne reliée par des losanges représentant une forme de dosage avec une fente de 1 cm x 0, 07 cm et la ligne reliée par des triangles représentant'une forme de dosage avec une seule voie de passage en forme de fente de 1, 5 cm x 0, 04 cm. Suivant une forme de réalisation préférée, la voie de passage montre une aire de 0, 20
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à 0, 40 cm'.
Exemple 4
Cet exemple illustre l'effet du poids de la paroi sur la quantité cumulative libérée d'une forme de dosage. Sur la figure 7 annexée, les quantités cumulatives d'acétaminophène libéré d'une forme de dosage comprenant une seule voie de passage, une lamelle de libération lente et une lamelle de libération rapide sont illustrées de la façon suivante : la ligne reliée par des carrés représente la quantité libérée d'une forme de dosage avec une paroi pesant 13, 1 mg, les lignes reliées par des signes plus représentent la quantité libérée lorsque la paroi pèse 77 mg, la ligne avec des triangles représente la quantité libérée lorsque la paroi pèse 25 mg et la ligne avec des X représente la quantité cumulative libérée lorsque la paroi pèse 31 mg.
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Exemple 5
Cet exemple illustre la vitesse de libération de formes de dosage dans lesquelles la lamelle de libération lente comprend différents composants. La lamelle de libération rapide de Ja forme de dosage comprend 80, 0 % de chlorhydrate de phénylpropanol (PPA + Ci), 10 % d'hydroxypropylcellulose, 5 % de bicarbonate de sodium,
4, 75 % d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 11. 300 et 0, 25 % de stéarate de magnésium. On utilise la lamelle de libération rapide dans deux formes de dosage comprenant différentes lamelles de libération lente.
Les lamelles de libération lente sont (a) une lamelle de libération lente comprenant 10 % d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 9. 200, 4 % d'hydroxypropylmethyiceiiulose d'un poids moléculaire de 241. 900, 3 % d'hydroxypropylcellulose,
2 % d'hydroxypropylméthyicellulose d'un poids moléculaire de 11. 300, 80, 5 % de PPAHCI et 0, 5 % de stéarate de magnésium, et (b) une lamelle de libération lente comprenant 4 % d'hydroxypropylméthyl- cellulose d'un poids moléculaire de 241. 900, 3 % d'hydroxypropylcellulose, 12 % d'hydroxypropylmethylceiiuiose d'un poids moléculaire de 11. 300, 80, 5 % de PPAHCI et 0, 5 % de stéarate de magnésium.
Le poids des lamelles de libération lente est de 62, 11 mg et le poids de la lamelle de liberation rapide est de 31, 25 mg. Le bistra tifíé de libération rapide et lente est entouré d'une paroi avec une voie de passage en forme de fente sur chaque face. La lamelle de libération rapide libère 25 mg de PPAHCI en une courte période et la lamelle de libération lente libère 50 mg de PPAHCI sur une période prolongée.
Une forme de réalisation de l'invention consiste à administrer un agent bénéfique à un animal, tel qu'un être humain.
La méthode d'administration d'un médicament bénéfique à une vitesse contrôlée comprend les étapes suivantes : (A) l'admission chez un animal d'une forme de dosage comprenant (1) une paroi comprenant au moins en partie une composition polymère semi-perméable perméable au passage de liquide et essentiellement imperméable au passage de médicament, la paroi entourant (2) un orifice Interieur, (3) une lamelle de dissolution rapide dans l'orifice qui est évacuée de la forme de dosage en une periode allant de une minute à deux heures, (4)
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une lamelle de libération lente dans 1'orifice qui est évacuée de la forme de dosage en une période allant de I 1/2 heure à 24 heures, (5) un médicament dans la lamelle de libération rapide, (6) un médi- cament dans la lamelle de libération lente,
ce médicament étant le meme que le médicament dans la lamelle de libération rapide ou different de celui-ci, (7) un moyen de sortie dans la paroi reliant la lamelle de libération rapide à llextérieur de la forme de dosage, ce moyen de sortie étant dimensionné pour évacuer la lamelle de libération rapide de la forme de dosage en une période allant de 1 minute à 2 heures, (B) l'imbibition de liquide par la paroi semi-perméable dans chaque lamelle ä une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semi-perméable et le gradient de pression osmotique à travers la paroi pour modifier de façon continue la lamelle en une formulation distribuable et 1'évacuation de la lamelle sous une pression hydrostatique de la forme de dosage vers l'animal pour administrer le médicament et produire un résultat thérapeutique.
La nouvelle forme de dosage de la présente invention comprend des moyens pour obtenir une vitesse de libération précise dans l'environnement d'utilisation tout en conférant simultanément une thérapie bénéfique à un receveur. Bien que 1'on ait décrit et mis en évidence les caractéristiques de l'invention telles qu'appliquées à des formes de réalisation actuellement préférées, les spécialistes de la technique de distribution noteront que des modifications, des changements, des additions et des omissions d'ordre divers dans la forme de dosage illustrée et décrite peuvent être apportées sans sortir du cadre de la présente invention.