CH676794A5

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Info

Publication number: CH676794A5
Application number: CH3300/88A
Authority: CH
Inventors: Maureen L Jordan; Atul Devdatt Ayer; Paul R Magruder; David Emil Edgren
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-09-03
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1991-03-15
Also published as: KR950006216B1; ATA214488A; KR890004684A; FI884056A7; FI884056L; LU87326A1; NO883837L; NL8802180A; GB8820460D0; FR2620025A1; GB2209280A; US4814181A; GB2209280B; PT88404A; NO176902B; AU2152688A; AU612397B2; CA1288016C; IE61845B1; IE882641L

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine sowohl neue als auch zweckmäßige Dosierungsform zur Abgabe eines Wirkstoffs an ein Anwendungsmilieu, die in dem Patentanspruch! definiert ist

Seit Beginn des Altertums suchten mit Pharmazie und Medizin befaßte Kreise eine Dosierungsform, die als Abgabesystem für die geregelte Verabreichung eines Wirkstoffs an ein Anwendungsmilieu ausgebildet war. Die erste schriftliche Erwähnung eines Abgabesystems einer Dosierungsform befindet sich im Eber Papyrus, das etwa 1552 v.Chr. geschrieben wurde. Das Eber Papyrus erwähnt Dosierungsformen, wie beispielsweise Analsupposito-rien, Vaginaipessarien, Salben, orale Pillenformulierungen und andere Dosierungspräparate. Etwa 2500 Jahre vergingen, ohne irgendeinen Fortschritt in der Entwicklung der Dosierungsform, bis der arabische Arzt Rhazes 865-925 v.Chr. die überzogene Pille erfand. Etwa ein Jahrhundert' später überzog der Perser Avicenna 980-1037 v.Chr. Pillen mit Gold oder Silber, um die Eignung für den Patienten zu erhöhen und die Wirksamkeit des Arzneimittels zu steigern. Auch wurde um diese Zeit die erste Tablette in von Al-Zahrawi 936-1009 v.Chr. geschriebenen arabischen Manuskripten beschrieben. Die Manuskripte beschrieben eine Tablette, die aus den Hohleindrücken in zwei passenden gegenüberliegenden Tablettenformen geformt wurden. Pharmazie und Medizin warteten etwa 800 Jahre auf die nächste Innovation hinsichtlich Dosierungsformen, bis 1883 Mothes die Kapsel zur Verabreichung eines Arzneimittels erfand. Der nächste große und tief reichende Sprung hinsichtlich der Dosierungsformen trat 1972 mit der Erfindung der von Theeuwes und Higuchi erfundenen osmotischen Abgabevorrichtung auf. Diese einzigartige osmotische Abgabeeinrichtung wird in einer Ausführungsform zur oralen Anwendung hergestellt. Diese Ausführungsform umfaßt das Auftreten einer Tablette, die einen inneren Arzneimittelkern und eine Abgabeöffnung aufweist. Nach einem Anfangszeitraum gibt sie Arzneimittel in einer geregelten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum ab. Sie ist die erste orale Dosierungsform, welche ein Arzneimittel über den gesamten Magen-Darm-Trakt in einer geregelten Dosierung je Zeiteinheit abgibt.

Während das vorstehend beschriebene, einen einzigen Arzneimittelkern aufweisende osmotische System einen hervorragenden und bahnbrechenden Fortschritt auf dem Gebiet der osmotischen Abgabe darstellt, und während das osmotische System zur Abgabe zahlloser Arzneimittel an das Anwendungsmilieu geeignet ist, wurde nun festgestellt, daß diese osmotischen Systeme weiter verbessert werden können, um die Abgabekinetik und die Brauchbarkeit der osmotischen Systeme zu erhöhen. Das heißt, es wurde nun überraschend festgestellt, daß eine neue als eine osmotische Vorrichtung hergestellte Dosierungsform zur Verfügung gestellt werden kann, um ein biologisch wirksames Arzneimittel mit einer großen Geschwindigkeit und ein biologisch wirksames Arzneimittel bei einer geringen Geschwindigkeit in praktisch konstanter Dosierung über einen längeren Zeitraum äbzugeben. Durch die Herbeiführung einer Abgabe mit rascher Geschwindigkeit stellt die Dosierungs- oder Verabreichungsform ein Arzneimittel zu einem frühen Zeitpunkt während des Abgabezeitraums zur Verfügung und beseitigt die mit den osmotischen Dosierungsformen nach dem Stand der Technik verbundene Anfangs- oder Anlaufzeit. Durch Bereitstellung einer Abgabe mit geringer Geschwindigkeit ermöglicht die Dosierungsform auch eine Arzneimittelabgabe mit einer geregelten und konstanten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum. Die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellte Dosierungsform verwirklicht in einzigartiger Weise die Abgabe bei zwei verschiedenen Geschwindigkeiten und wirkt somit gemäß einem vorher gewählten eingebauten optimalen Programm der Arzneimittelverabreichung.

Im Hinblick auf die obige Darlegung besteht somit die Aufgabe der Erfindung in einer als eine osmotische Abgabeeinrichtung hergestellten verbesserten Dosierungsform zur geregelten Abgabe eines Arzneimittels bei einer raschen Geschwindigkeit und bei einer langsamen, vorzugsweise konstanten verlängerten Geschwindigkeit an einen Arzneimittelrezeptor zur Erzeugung eines therapeutischen Effektes.

Eine solche osmotische Dosierungsform umfaßt z.B. Mittel zur augenblicklichen Abgabe eines Wirkstoffs, wodurch die bekannte Anlaufzeit beseitigt wird.

Ferner kann eine solche osmotische Dosierungsform Mittel zur augenblicklichen Freigabe eines Wirkstoffs mit anschließender Freigabe eines Wirkstoffs über einen verlängerten Zeitraum umfaßen.

Eine solche osmotische Dosierungsform kann auch zur gleichzeitigen und augenblicklichen Abgabe eines Wirkstoffs und zur Abgabe eines Wirkstoffs bei einer niedrigen Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum umfaßt.

Die erfindungsgemäße osmotische Dosierungsform weist u.a. eine Wand auf, welche eine Kammer umgibt, die Mittet zur Bereitstellung eines wirksamen Arzneimittels bei einer raschen Abgabegeschwindigkeit und Mittel zur Abgabe eines wirksamen Arzneimittels bei einer langsamen Geschwindigkeit über die Zeit aufweist»

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht in einer osmotischen Dosierungsform, die eine Wand aufweist, welche eine Kammer umgibt, die ein Arzneimittel enthält, das zur augenblicklichen Abgabe praktisch unter Ausschaltung der mit bisherigen osmotischen Dosierungsformen verbundenen Anlaufzeit zur Verfügung steht.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht in einer osmotischen Dosierungsform, die eine erste Schicht aufweist, welche ein Arzneimittel und ein freigebbares Bindemittel enthält, wobei die Schicht unmittelbar Arzneimittel abgibt, um den Zeitraum, da das Arzneimittel zur Ausübung seiner günstigen Wirkung verfügbar ist, zu erhöhen.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht in einer osmotischen Dosierungsform, die eine erste Abgabeschicht, welche ein Arzneimittel und einen freigebbaren Binder enthält, die unmittelbar

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Arzneimittel abgibt, und eine zweite Schicht mit langsamer Abgabe aufweist, wobei die zweite Schicht ein Arzneimittel und vorzugsweise ein unterschiedliches freigebbares Bindemittel enthält, welches das Arzneimittel in einem langsameren Ausmaß über einen verlängerten Zeitraum abgibt.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht in einer Dosierungsform, die ein wirksames Arzneimittel umfaßt, das unlöslich bis sehr löslich in einer wässrigen Flüssigkeit sein kann und das durch die Dosierungsform bei zwei unterschiedlichen Arzneimittelabgabegeschwindigkeiten abgegeben werden kann.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht in einer Dosierungsform, die an einen warmblütigen Wirt eine vollständige pharmazeutische Rezeptur verabreichen kann, die schwach lösliche Arzneimittel bis sehr lösliche Arzneimittel umfaßt, die sofort zur Verfügung gestellt werden und auch bei einer geregelten und kontinuierlichen Geschwindigkeit über einen speziellen verlängerten Zeitraum, wobei deren Verwendung lediglich ein Eingreifen hinsichtlich des Beginns und der möglichen Beendigung der therapeutischen Rezeptur erfordert.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht in einer Dosierungsform zur Abgabe eines Arzneimittels an den Magen-Darm-Trakt, die ein vorzeitiges Aufbrechen praktisch vermeidet, und eine Veränderung ihrer Arzneimittelabgabegeschwindigkeit von einer raschen zu einer langsameren Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe über einen verlängerten Zeitraum von wenigstens 8 Stunden eingeht.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfaßt einen Schichtaufbau, der eine Schicht mit rascher Arzneimittelfreigabe in Laminaranordnung mit einer Schicht einer langsamen Arzneimittelfreigabe umfaßt, wobei der Schichtaufbau eine wasserlösliche Zusammensetzung zur Freigabe eines Arzneimittels in dem Schichtaufbau in Gegenwart von Wasser oder in einer biologischen Flüssigkeit, die in den Schichtaufbau eintritt, enthält.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht in einer oralen osmotischen Einrichtung, die ein Arzneimittel bei einer raschen Geschwindigkeit abgibt mit anschließender Arzneimittelfreigabe bei einer langsamen Geschwindigkeit, wobei die Geschwindigkeiten in jedem Fall durch die osmotische Einrichtung geregelt werden.

Andere Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung ergeben sich den Fachleuten auf dem Abgabegebiet aus der folgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den Zeichnungsfiguren und den beigefügten Ansprüchen.

Nachfolgend werden die Zeichnungen kurz beschrieben.

In den Zeichnungsfiguren, die nicht im Maßstab gezeichnet sind, jedoch zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen, geben

Fig. 1 eine Seitansicht einer erfindungsgemäßen Dosierungsform, die zur oralen Verabreichung an den Magen-Darm-Trakt eines Lebewesens ausgebildet und geformt ist, wobei die Dosierungsform zwei unterschiedliche Schichten aufweist, die in jeder Schicht ein wirksames Arzneimittel enthalten,

Fig. 2 eine geöffnete Ansicht der Dosierungsform gemäß Figur 1 zur Erläuterung der Innenstruktur der Dosierungsform,

Fig. 3 eine graphische Darstellung, welche die Menge des in verschiedenen Wirkstoffaufnahmemilieus abgegebenen Wirkstoffs wiedergibt,

Fig. 4 eine graphische Darstellung, welche die Wirkstoffmenge wiedergibt, die in verschiedenen Wirkstoffaufnahmemilieus abgegeben wird, wobei die Dosierungsform verschiedene Auslaßeinrichtungen aufweist,

Fig. 5 eine graphische Darstellung, welche die Gesamtmenge des über einen längeren Zeitraum abgegebenen Wirkstoffs wiedergibt,

Fig. 6 eine graphische Darstellung, welche die Wirkstoffmenge, die durch Auslaßeinrichtungen verschiedener Dimensionen abgegeben wird, zeigt, und

Fig. 7 eine graphische Darstellung, welche den Einfluß des Gewichts der Wand auf die Menge des aus den Dosierungsformen abgegebenen Wirkstoffs zeigt, wieder.

In den Zeichnungen und in der Beschreibung sind gleiche Teile in entsprechenden Figuren durch gleiche Bezugszeichen gekennnzeichnet. Die an früherer Stelle in der Beschreibung und den Zeichnungen auftretenden Ausdrücke sowie deren Ausführungsformen sind anderswo in dieser Beschreibung näher beschrieben.

Im folgenden wird auf die Zeichnungsfiguren im einzelnen Bezug genommen, die ein Beispiel für Dosierungsformen gemäß der Erfindung darstellen, wobei die Beispiele nicht begrenzend sind. Ein Beispiel dieser Dosierungsform ist in Figur 1 erläutert und wird mit dem Bezugszeichen 10 bezeichnet. In Figur 1 ist die Dosierungsform 10 als orale Vorrichtung mit einem Körper 11 hergestellt. Die den Körper 11 umfassende Dosierungsform 10 kann zur einfachen Unterbringung und verlängerter Beibehaltung in einem biologischen Anwendungsmilieu zur geregelten Abgabe eines Wirkstoffs an dieses Milieu gestaltet, geformt, angepaßt und aufgebaut sein. Die Dosierungsform 10 umfaßt eine Wand 12 mit einem Durchgang 13 zur Verbindung der Innenseite der Dosierungsform 10 mit dem Äußeren der Dosierungsform.

In Figur 2 ist die Dosierungsform 10 in geöffnetem Schnitt ersichtlich. In Figur 2 umfaßt die Dosierungsform 10 den Körper 11 mit einer Wand 12. Die Wand 12 umgibt und formt eine innere Abteilung oder Kammer. Die Wand 12 ist bei 14 zur Erläuterung der inneren Kammer 15 geöffnet. Die Wand 12 umfaßt in wenigstens einem Teil eine semipermeable Zusammensetzung, die gegenüber dem Durchgang einer in dem Anwendungsmilieu vorliegenden äusseren Flüssigkeit permeabel ist und gegenüber dem Durchgang eines Wirkstoffs und anderen Bestandteilen, die in der Kammer 15 vorliegen können, praktisch undurchlässig ist. Die Wand 12 der Dosierungsform 10 ist praktisch inert, d.h. sie behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit während der Abgabe eines Wirkstoffs bei und sie ist

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aus einer nicht toxischen Masse gebildet. Die aus den Figuren 1 und 2 ersichtliche Dosierungsform 10 kann aus irgendeiner üblichen geometrischen Form gebildet sein, wie beispielsweise ein Ellipsoid oder Bohnenform, Kreisform, rechtwinklige Form, Kapselform und dergleichen.

In Figur 2 umfaßt die Dosierungsform 10 in der Kammer 15 eine erste Schicht 16 und eine zweite Schicht 17, Die erste Schicht 16 und die zweite Schicht 17 befinden sich in Berührungsanordnung und sie funktionieren gemeinsam unter Lieferung eines vollständigen günstigen Abgabeprogramms. Die erste Schicht 16 umfaßt einen Wirkstoff 18, vorzugsweise ein nützliches Arzneimittel, und die zweite Schicht 17 umfaßt einen Wirkstoff 19, wie beispielsweise ein Arzneimittel.

Die einen Wirkstoff 18 aufweisende erste Schicht 16 ist eine schnell freigebende Schicht. Der für die Zwecke der Erfindung verwendete Ausdruck «schnell freigebende Schicht» bezeichnet allgemein, daß, wenn die Dosierungsform 10 in dem An-wendungsmilieu in Betrieb ist, die rasch freigebende Schicht 16 aus der Dosierungsform 10 während der ersten Betriebsstunde abgegeben wird. Die rasch freigebende Schicht 16 wird beispielsweise dadurch abgegeben, daß sie in Lösung geht oder fast unmittelbar einen abgebbaren semiviskosen Träger bildet, und sie gibt den Wirkstoff 18 praktisch augenblicklich an ein flüssiges biologisches Anwendungsmilieu ab. Die Freigabe der sich rasch lösenden Schicht 16 mit dem Wirkstoff 18 beseitigt eine verzögerte Start- oder Anlaufzeit hinsichtlich der Wirkstoffabgabe, wodurch, wenn der Wirkstoff 18 ein Arzneimittel ist, dieses unter Erzeugung früher Plasmakonzentrationen des Arzneimittels in einem therapeutischen Programm eines warmblütigen Lebewesens einschließlich Menschen zur Verfügung steht.

In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform umfaßt die rasch freigebende Schicht 16 eine Hydroxypropylcellulose und andere, die Schicht 16 bildende Komponenten, wie beispielsweise Hy-droxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, ein Brause- oder Schäumungsmittel, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen, ein Puffermittel, wie beispielsweise Na-triumacetat, Kaliumacetat und dergleichen, einen Wirkstoff und dergleichen. Die für den Zweck der Erfindung verwendete Hydroxypropylcellulose ist ein nicht ionischer Ether mit einem neutralen pH-Bereich und einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 16%. Spezieller umfassen die Hydroxypropylcellulosen einen Hydroxypropylgehalt von 7 bis 10%, einen Hydroxypropylgehalt von 10 bis 13% und einen Hydroxypropylgehalt von 13 bis 16%. In den Ausführungsformen, in denen die Schicht 16 eine Hy-droxypropylmethyicellulose enthält, umfaßt die Hydroxypropylmethyleellulose vorzugsweise einen Hydroxypropylgehalt von 4 bis 12% und einen Me-thyloxygehalt von 19 bis 24%. Beispiele für Hy-droxypropylmethylcellulosen, die zur Bildung der Schicht 16 verwendet werden können, umfassen ein Glied aus der Gruppe von (a) einer Hydroxypropyl-methyicellulose mit einem Polymerisationsgrad (DP) von etwa 50, einer Viskosität von etwa 3 Centi-

poisen, gemessen als 2%ige Lösung in Wasser» und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von etwa 9200; (b) einer Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von etwa 3 Centipoisen, einem Poly-5 merisationsgrad von etwa 51 und einem Zahlungsmittel-Molekulargewicht von etwa 9600; (c) einer Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von 5, einem Polymerisationsgrad von 56 und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 300; (d) einer Hy-10 droxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 15, einem Polymerisationsgrad von 79 und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 15 900; und (e) einer Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von 35, einem Polymerisationsgrad von 102 15 und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 19 600. Im allgemeinen weist eine Hydroxypropylmethyleellulose, die zur Bildung der rasch freigebenden Schicht 16 verwendet wird, ein Zahlenmittel-Molekulargewicht von etwa 9000 bis 25 000 auf. 20 Die rasch freigebende Schicht 16 umfaßt im allgemeinen 5 bis 50% Hydroxypropylcellulose und 2 bis 15% Hydroxypropylmethyleellulose. Die rasch freigebende Schicht 16 kann in einer anderen bevorzugten Ausführungsform ein Bindemittel, wie beispiels-25 weise Polyvinylpyrrolidon, schwach vernetztes Polyvinylpyrrolidon und ähnliche Verbindungen enthalten.

Der hier verwendete Ausdruck «langsam freigebende Schicht 17» gibt an, daß die Schicht 17 durch 30 den Durchgang 13 mit einer geregelten und kontinuierlichen Geschwindigkeit von 1 1/2 Stunden bis 14 Stunden oder länger freigegeben wird. In einigen bevorzugten Ausführungsformen liegt der Zeitraum im allgemeinen bei 2 bis 12 Stunden. Die den 35 Wirkstoff 19 enthaltende langsam freigebende Schicht 17 gibt den Wirkstoff 19 über einen entsprechenden Zeitraum an das Anwendungsmilieu ab.

Die Schicht 17 umfaßt in einer derzeit bevorzugten Herstellungsform ein Hydrogel, ein Cellülosepo-40 lymeres und einen Wirkstoff, Ein als Beispiel aufgeführtes Hydrogel umfaßt ein Polyalkylenoxid. Das Polyalkylenoxid kann ein Homopolymeres von Ethy-lenoxid, Propylenoxid und Butylenoxid und Gopoly-mere von Ethylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxid 45 enthalten. Die hier verwendeten Polyalkylenoxide haben im allgemeinen ein mittleres Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 5 000 000 und in einer derzeit bevorzugten Ausführungsform ein mittleres Molekulargewicht von 10 000 bis 900 000. Der Polymeri-50 sationsgrad liegt bei etwa 200 bis 115 000. Das derzeit bevorzugte Polyalkylenoxid ist Polyethylenoxid mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 10 000 bis 200 000. Polyalkylenoxide sind aus der US-PS 3 963 805 und 4 211 681 bekannt.

55 In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform umfaßt das zur Herstellung der Schicht 17 verwendete Cellulosepolymere eine Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 9000 bis 250 Q00. Die in der langsam freigeben-60 den Schicht 17 vorliegende Hydroxypropylmethyleellulose kann die gleiche sein wie die in der rasch freigebenden Schicht 16 vorliegende Hydroxypropylmethyleellulose oder eine davon abweichende. In einer derzeit bevorzugten Form unterscheidet sich 65 die Schicht 17 von der Schicht 16, wobei die Schicht

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16 Hydroxypropylcellulose aufweist.

Zu Beispielen für Hydroxypropylmethylcellulose-polymere, die sich zur Herstellung der langsam freigebenden Schicht 17 eignen, gehören (a) Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von 3, einem Poiymerisationsgrad von 48 und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 9200; (b) eine Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von 35, einem Polymerisationsgrad von 102 und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 19 600; (c) eine Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von 100, einem Polymerisationsgrad von 145 und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 27 800; (d) eine Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von 4 000, einem Polymerisations-grad von 460 und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 88 300; (e) eine Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von 15 000, einem Polymerisationsgrad von 690 und einem Zahlenmit-tel-Molekulargewicht von 132 500; (f) eine Hydroxypropylmethyleellulose mit einer Viskosität von 100 000, einem Polymerisationsgrad von 1260 und einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 241 900 und dergleichen. Die Schicht 17 weist in einer anderen Ausführungsform das Cellulosepolymere Car-boxymethylcellulose auf, wie beispielsweise Na-trium-Carboxymethylcellulose.

Die Wand 12 der Dosierungsform 10 umfaßt unverdünnt oder wenigstens teilweise eine eine semipermeable Wand bildende Masse, welche den Wirkstoff, ein Lebewesen als Wirt und andere in der Dosierungsform 10 enthaltene Komponenten nicht nachteilig beeinflußt. Die Wand 12 ist gegenüber dem Durchgang einer in dem Anwendungsmilieu vorliegenden äußeren Flüssigkeit, wie beispielsweise Wasser und biologische Flüssigkeiten, permeabel und die Wand 12 ist gegenüber dem Durchgang von Wirkstoffen und anderen in der Dosierungsform 10 enthaltenen Komponenten praktisch undurchlässig. Die zur Herstellung der Wand 12 geeigneten selektiv semipermeablen Materialien sind in einer derzeit bevorzugten Ausführungsform nicht auswaschbar und sie sind unlöslich in Flüssigkeiten, Typische Polymermaterialien zur Bildung der Wand 12 umfassen ein Glied der Gruppe aus Celluloseestern, Cellulo-seethern und Celluloseesterethern. Die Cellulose-polymeren haben einen Substitutionsgrad D.S. an ihrer Anhydroglucoseeinheit von über 0 bis zu 3 einschließlich. Unter Substitutionsgrad wird die mittlere Anzahl von Hydroxylgruppen verstanden, die ursprünglich an der das Cellulosepolymere ausmachenden Anhydroglucoseeinheit vorlagen, die durch eine Substitutionsgruppe ersetzt sind. Zu typischen Beispielen polymerer Materialien gehören ein Glied aus der Gruppe von Celluloseacylat, Cel-luiosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di-und Tricellulosealkanoylaten, Mono-, Di- und Tricel-luiosearoylaten und dergleichen. Zu Beispielen für Polymere gehören Celluloseacetat mit einem D.S. bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21%; Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8%; Cellulosediacetat mit einem D.S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetat mit einem D.S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,85% und dergleichen. Zu Beispielen spezifischer Cellulosepolymerer gehören Cellulose-propionat mit einem D.S. von 1,8 und einem Pro-pionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxyl-gehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetat-butyrat mit einem D.S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von

2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulose-triacylate mit einem D.S. von 2,9 bis 3, wie beispielsweise Cellulosetrivaierat, Cellulosetrilaurat, Cellu-losetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulose-trioctanoat; Cellulosedlacylate mit einem D.S. von 2,2 bis 2,6, wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulose-dipenanotat und dergleichen. Weitere semiperme-able Polymere, die zur Herstellung der Wand 12 verwendet werden können, umfassen Gelluloseacetat-ethylcarbamat, Celluloseacetatphthälat zur Verwendung in Milieus mit einem niedrigen pH-Wert, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatdi-methylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, hergestellt durch die gleichzeitige Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations gemäß der US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005,

3 541 006 und 3 546 142; semipermeable Polymere gemäß der Veröffentlichung von Loeb und Souri-rajan in der US-PS 3 133 132; schwach vernetzte plastifizierte Polystyrolderivate; vernetztes Poly-(natriumstyrolsulfonat); vernetztes Poly(vinylben-zyltrimethylammoniumchlorid); semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitspermeabilität von 10-5 bis 10-1 (cc . mil/cm2hr.atm) ergeben, ausgedrückt pro Atmosphäre hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Die Polymeren sind aus dem Stand der Technik gemäß den US-PS 3 845 770, 3 916 889 und 4 160 020 und dem Handbook of Common Polymers von Scott J.R. und Roff W.ü. (1971) veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, OH bekannt.

Die Dosierungsform 10 enthält einen Wirkstoff 18 in der rasch freigebenden Schicht 16 und einen Wirkstoff 19 in der langsam freigebenden Schicht 17. Der Wirkstoff kann in beiden Schichten der gleiche sein oder der Wirkstoff kann in beiden Schichten verschieden sein. Der hier verwendete Ausdruck «Wirkstoff» bezeichnet in einer bevorzugten Ausführungsform ein Arzneimittel. In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck «Arzneimittel» jede beliebige physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung in Lebewesen einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haus-, Sport-und Landwirtschaftstieren; Laboratoriumstieren; Fischen, Reptilien und Zootieren erzeugt. Der hier verwendete Ausdruck «physiologisch» bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzeugung allgemein normaler Werte und Funktionen in warmblütigen Lebewesen. Der Ausdruck «pharmakologisch» bezeichnet im allgemeinen Veränderungen in Erwiderung auf die Menge des an den Wirt

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verabreichten Arzneimittels. Vgl. Stedman's Medicai Dîctionary, (1966), veröffentlicht von Williams und Wilkins, Baltimore, MD.

Zu den durch die Dosierungsform zu verabreichenden wirksamen Arzneimitteln gehören anorga- 5 nische und organische Verbindungen ohne Begrenzung einschließlich Arzneimittel, die auf das periphere Nervensystem, adrenergische Rezeptoren, cholinergische Rezeptoren, Nervensystem, Skelettmuskeln, cardiovaskuläre System, weiche Mus- 10 kein, Blutzirkutationssystem, synaptische Stellen, Neuroeffektor-Verbindungsstellen, endokrine System, Hormonsysteme, immunologische System, organische Systeme, reproduktive System, Skelettsystem, Autocoidsysteme, Ernährungs- und Aus- 15 scheidungssysteme, Inhibitoren von Autocoiden und Histaminsysteme wirken. Zu den therapeutischen Arzneimitteln, die zur Einwirkung auf diese Reciplenten abgegeben werden können, gehören Anticonvulsantien, analgetische Mittel, Anti-Par- 20 kinson-Mittel, Antientzündungsmittel, Anästhesiemittel, Antimikrobenmittel, Antimalariamittel, Mittel gegen Parasiten, Antihypertensivmittel, Angiotensin umwandelnde Enzyminhibitoren, Antihistamine, Antipyretika, alphaadrenergische Agonisten, AI- 25 phablocker, Biocide, Bactericide, Bronchialdilato-ren, betaadrenergische Simulatoren, betaadrener-gische Blockierungsarzneimittel, Kontraceptiva, cardiovaskuläre Arzneimittel, Calcium-Kanalinhibi-toren, Depressantien, diagnostische Mittel, Diureti- 30 ca, Elektrolyte, Hypnotica, Hormonmittel, hypergly-kämische Mittel, Muskelkontraktionsmittel, Muskel-relaxantien, ophthalmische Mittel, psychische Erregungsmittel, Parasympathicomimetica, Sedativa, Symphathicomimetica, Tranquillantien, Arznei- 35 mittel des Harntrakts, Vaginalarzneimittel, Vitamine, Calcium-Antagonisten und dergleichen.

Zu Beispielen für Arzneimittel, die durch die rasch freigebende Schicht 16 und durch die langsam freigebende Schicht 17 der Dosierungsform 10 frei- 40 gegeben werden können, gehören Arzneimittel, die in wässrigen Flüssigkeiten sehr löslich sind, wie beispielsweise Prochlorperazinedisylat, Eisen(ll)-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mec-amylamin-hydrochlorid, Procainamid-hydrochlorid, 45 Amphetaminsulfat, Benzphetamin-hydrochlorid, Iso-proteronolsutfat, Methamphetamin-hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethachenolchlorid, Methacholinchlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atro-plnsulfat, Scopoiaminbromid, Isopropamid-jod, Tridi- 50 hexethylchlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methyl-phenidat-hydrochlorid, Gimetidin-hydrochlorid, Theophyllincholinat, Cephalexin-hydrochlorid und dergleichen.

Zu Beispielen für Arzneimittel, die durch die 55 rasch freigebende Schicht 16 und durch die langsam freigebende Schicht 17 der Dosierungsform 10 abgegeben werden können, gehören Arzneimittel, die schlecht löslich in wässrigen Flüssigkeiten sind, wie beispielsweise Diphenidol, Meclicin-hydrochlorid, 60 Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Triethyl-perazinmaleat, Anisidon, Diphenadion, Erythritylte-tranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenagiycodol, AI- 65

lopurinol, Aluminiumaspîrin, Methotrexat, Acetylsul-fisoxazol, Erythromycin, Progestine, esterogeni-sche Mittel, Progestational, Corticostereoide, Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Corti-sonacetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17-ß-Estradiol, Ethinylestradiol, Prazosin-hydrochlorid, EthinyIestradiol-3-methyIether, Prednisolon, 17-a-Hydroxyprogesteronacetat, 19-Nor-progesteron, Norgestrel, Norethindron, Progesteron, Norge-steron, Norethynodrel und dergleichen.

Zu Beispielen anderer Arzneimittel, die durch die Schicht 16 und die Schicht 17 der Dosierungsform 10 abgegeben werden können, gehören Aspirin, Indo-methacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indo-profen, Nitroglycerin, Propranolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Methyldopa, Dîhydroxy-phenylalanin, Pivaloyloxyethylester von «-Methyldopa, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisen(ll)-Iactat, Vincamin, Diazepam, Captopril, Phenoxybenzamin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Milrinon, Madol, Quanbenz, Hydroch-lorthiazid und dergleichen. Die wirksamen Arzneimittel sind auf dem Fachgebiet aus Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, herausgegeben von Rem-ington (1979), veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, including Current Drug Handbook von Falco-ner et al., (1974-1976), veröffentlicht von Sunder Co., Philadelphia PA; Médicinal Chemistry, 3, Ausgabe, Band 1 und 2 von Burger, veröffentlicht von Wiiey-Interscience, New York und aus Physicians' Desk Reference 38. Ausgabe (1984), veröffentlicht von Médical Economies Go., Oradell, NJ. bekannt.

Das Arzneimittel in der Dosierungsform 10 in Schicht 16 und in Schicht 17 kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie beispielsweise als ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch annehmbare Salze, wie beispielsweise Hydrochlo-rid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleal und Saiicylat. Für saure Arzneimittel können Salze von Metallen, Aminen oder organische Kationen, beispielsweise quaternäres Ammonium, verwendet werden. Arzneimittelderivate, wie beispielsweise Ester, Ether und Amide können verwendet werden. Es kann auch ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form verwendet werden, die ein wasserlösliches Derivat davon darstellt, um als Gelöstes zu dienen, und nach seiner Freigabe von der Vorrichtung wird es durch Enzyme umgewandelt, durch den Körper-pH-Wert hydrolysiert oder durch andere Stoffwechselprozesse in die ursprüngliche biologisch aktive Form überführt.

Die Löslichkeit eines Wirkstoffs einschließlich eines Arzneimittels kann nach bekannten Techniken bestimmt werden. Eine Methode zur Bestimmung der Löslichkeit eines Mittels besteht in der Herstellung einer gesättigten Lösung, welche die Flüssigkeit plus Mittel enthält, ermittelt durch Analysierung der in einer definierten Menge der Flüssigkeit vorliegenden Menge des Mittels. Eine einfache Apparatur für diesen Zweck besteht in einem Reagenzglas

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mittlerer Größe, das aufrecht in einem bei konstanter Temperatur und Druck gehaltenen Wasserbad befestigt ist und in das die Flüssigkeit und das Mittel eingebracht werden und durch eine rotierende Glasspirale gerührt werden. Nach einem gegebenen Rührzeitraum wird ein Gewicht der Flüssigkeit analysiert und das Rühren wird während eines zusätzlichen Zeitraums fortgesetzt. Wenn die Analyse keine Steigerung an gelöstem Mittel nach aufeinanderfolgenden Rührzeiträumen in Gegenwart von überschüssigem festem Mittel in der Flüssigkeit zeigt, ist die Lösung gesättigt und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit genommen. Wenn das Mittel löslich ist, mag gegebenenfalls eine zugesetzte osmotisch wirksame Verbindung nicht notwendig sein; falls das Mittel eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit aufweist, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung eingebracht werden. Zahlreiche andere Methoden stehen zur Bestimmung der Löslichkeit eines Mittels in einer Fliüssigkeit zur Verfügung. Typische, zur Messung der Löslichkeit verwendete Methoden sind chemische Methoden und solche, die auf elektrischer Leitfähigkeit beruhen. Einzelheiten verschiedener Methoden zur Bestimmung der Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 des Hygenic Labora-tory; Encyclopedia of Science and Technology, Band 12, Seiten 542-556 (1971), veröffentlicht von McGraw-Hill, Inc.; und Encyclopedia Dictionary of Physics, Band 6, Seiten 547-557 (1962), veröffentlicht von Pergamon Press, Inc., beschrieben.

Ein Arzneimittel kann in der Schicht 16 und in der Schicht 17 unvermischt oder in einer bevorzugten fakultativen Ausführungsform zusammen mit einem Binder, Benetzungsmittel, Gleitmittel, Farbstoff oder anderen schichtbildenden Komponenten vorliegen. Zu Beispielen für Binder gehören Polyvinylpyrrolidon, schwach vernetztes Polyvinylpyrrolidon und dergleichen; Zu Gleitmitteln gehören Magnesi-umstearat und dergleichen; zu Benetzungsmitteln gehören Fettsäureamine, quaternäre Ammoniumsal-ze von Fettsäuren, Sorbitester und dergleichen.

Der Ausdruck «Arzneimittelformulierung» besagt, daß das Arzneimittel in Schicht 16 und in Schicht 17 unvermischt oder zusammen mit einem Binder und dergleichen vorliegt. Schicht 16 und Schicht 17 umfassen eine Dosierungseinheitsmenge des Arzneimittels zur Durchführung eines therapeutischen Programms, d.h. zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung. Die Menge des Arzneimittels in Schicht 16 oder in Schicht 17 liegt im allgemeinen bei etwa 0,05 ng bis 5 g oder mehr, wobei eine einzelne Schicht zum Beispiel 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g und dergleichen aufweist. In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform enthält die langsam freigebende Schicht 17 mehr Arzneimittel als die rasch freigebende Schicht. 16. Im allgemeinen liegt die Arzneimittelmenge in Schicht 16 zu Schicht 17 im Verhältnis von 1:1 bis 1:15. Die Dosierungsform kann auf einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden.

Der hier verwendete Ausdruck «Durchgang 13» bezeichnet eine Auslaßeinrichtung in der Wand 12,

welche das Äußere der Dosierungsform 10 mit der inneren Kammer oder Abteilung 15 verbindet. Der Auslaßdurchgang 13 ist ein Mittel zur Freigabe der rasch freigebenden Schicht 16 und langsam freigebenden Schicht 17 an das Anwendungsmilieu. Gemäß einer Herstellung umfaßt die Dosierungsform 10 einen einzigen Auslaßdurchgang. Bei dieser Herstellung wird die rasch freigebende Schicht 16 von der Dosierungsform abgegeben, woran sich die Abgabe der langsam freigebenden Schicht 17 durch den gleichen Durchgang aus der Dosierungsform anschließt. Bei einer anderen Herstellung umfaßt die Dosierungsform 10 zwei Durchgänge, wobei einer der rasch freigebenden Schicht 16 und ein anderer der langsam freigebenden Schicht 17 gegenübersteht. Bei dieser Herstellung werden Schicht 16 und Schicht 17 durch ihre entsprechenden Durchgänge abgegeben. Die Auslaßeinrichtung 13 gibt die rasch freigebende Schicht 16 während eines Zeitraums von mehr als einer Minute bis 2 Stunden ab. Der Auslaßdurchgang 13 ist hinsichtlich Form und Größe zur Abgabe der Schicht 16 innerhalb eines kurzen Zeitraums gestaltet. Der Auslaßdurchgang 13 kann jede beliebige rasch freigebende Gestalt umfassen, wie beispielsweise eine viereckige, rechteckige, Parallelogramm-, Quadrat-, pentagonale, hexagonale, und ähnliche Form. Gemäß einer Ausführungsform kann der Auslaßdurchgang 13 einen Schlitz von 0,25 cm bis 2,0 cm Länge und 0,2 cm bis 1,25 cm Breite und ähnliche Ausmaße aufweisen. Die Auslaßeinrichtung 13 kann durch mechanische Bohrung, Laserbohrung, Durchschneiden der Wand und dergleichen hergestellt werden. Die Dimensionen für den Auslaßdurchgang 13 zur Freigabe der rasch freigebenden Schicht 16 in einem gegebenen Zeitraum können ermittelt werden, indem die Dosierungsform 10 gemäß der Art und Weise der Erfindung hergestellt wird, und deren Freigabe über die Zeit durch übliche Untersuchungstechniken gemessen wird.

Die langsame Freigabe der Schicht 17 wird dadurch bewirkt, daß die Masse je Volumen der Schicht 17 beispielsweise unter Verwendung von Hydrogelen mit zunehmenden Molekulargewichten geregelt wird. Verfahren zur Bestimmung der Freigabegeschwindigkeit ergeben sich aus Pharmaceutical Sciences von Remington (1970), Teil V, Kapitel 36, «Testing and Analysis»; Kapitel 37 «Analysis of Medicinals»; Kapitel 38 «Biologica! Testing»; Kapitel 39 «Clinical Analysis»; Kapitel 40 «Chromatograph» und Kapitel 41 «Instrumental Methods of Analysis», veröffentlicht von Mack Publishing Company, Easton PA.

Gemäß einer derzeit bevorzugten Herstellung wird die Dosierungsform 10 dadurch hergestellt, daß zunächst unabhängig die Schicht 16 oder Schicht 17 gefertigt wird, wobei die Schichten aus einer gut bekannten Zusammensetzung schichtbildender Bestandteile gefertigt werden. Beispielsweise wird eine spezielle Schicht wie folgt hergestellt: zunächst wird jeder der eine Schicht ausmachenden Bestandteile unabhängig gesiebt und dann miteinander vermischt mit Ausnahme des Gleitmittels. Dann wird das homogene Gemisch naßgranuliert, indem ein Lösungsmittel, wie beispielsweise wasserfreies

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Ethanol, zugegeben wird, und die feuchten Bestandteile werden gemischt, bis eine gleichmäßige Mischung nach diesem Verfahren erhalten wird. Dann wird das Naßgemisch durch ein Sieb passiert und zur Verdampfung des Lösungsmittels getrocknet. Die sich ergebenden Körner werden wiederum durch ein Sieb passiert. Dann wird eine kleine Menge eines fein zerteilten Gleit- oder Schmiermittels zu den trockenen Körnern gegeben und das Gleitmittel und die Körner unter Bildung eines gleichmäßigen Gemischs vermischt. Anschließend wird das oben beschriebene Verfahren für die andere Schicht wiederholt.

Dann werden die beiden schichtbildenden Massen unabhängig in getrennte Fülltrichter einer Presse gegeben.

Die Maschine preßt leicht eine Schicht und fügt dann die zweite schichtbildende Granulierung in Laminationsanordnung zu der ersten Schicht hinzu und preßt die beiden Schichten zusammen. In typischer Weise werden etwa 2 Tonnen Druck zur Lamination der Schichten aufgegeben und dadurch die endgültige Dosierungsform erhalten.

Gemäß einer anderen Herstellung kann die Dosierungsform 10 durch ein trockenes Granulations-hersteliungsverfahren hergestellt werden. Das Trockenverfahren umfaßt zunächst das Vermischen für eine spezielle Schicht sämtlicher schichtbildender Bestandteile mit Ausnahme des Gleitmittels, Durchpassieren der gemischten Bestandteile durch ein Mahlwerk unter Erhalt einer kleinen Siebkorngröße und dann die Übertragung des gesiebten Pulvers in eine Trockenkompaktiervorrichtung. Die Kompaktiervorrichtung verdichtet das Pulver, das dann durch eine Siebmühle (sizing mill) geführt wird, um die Masse erneut zu vermählen. Die Masse wird auf eine kleine Größe, in typischer Weise 20 mesh oder weniger, vermählen. Schließlich wird ein trockenes Gleitmittel zugefügt und die Bestandteile unter Erzeugung der endgültigen schichtbildenden Masse vermischt. Die zweite Schicht wird in ähnlicher Weise hergestellt. Dann wird jede Masse unabhängig einer Kompaktierpresse zugeführt und zu der parallele Schichten aufweisenden Dosierungs-form verdichtet.

Andere Standardherstellungsverfahren können zur Bildung der Schichten und der laminierten Dosierungsform angewendet werden. Beispielsweise können die verschiedenen Bestandteile mit einem Lösungsmittel durch Kugelvermahlen, Kalandrieren, Rühren oder Walzenvermahlen vermischt werden und dann zu einer hinsichtlich Größe und Form vorgewählten Schicht verpreßt werden. Eine zweite Schicht, die in einem ähnlichen Verfahren hergestellt wird und eine Gestalt und Größe entsprechend der ersten Schicht aufweist, wird dann unter Druck mit der ersten Schicht unter Erhalt dieses Aufbaus der Dosierungsform laminiert.

Wand 12 kann rund um die langsam freigebende Schicht und die rasch freigebende Schicht durch Formung, Sprühen oder Tauchen der gepreßten Schichten in die wandbildende Masse aufgebracht werden. Eine andere und derzeit bevorzugte Technik, die zur Aufbringung der Wand verwendet werden kann, besteht in dem Luftsuspensionsverfahren. Dieses Verfahren besteht im Suspendieren und Umwälzen der gepreßten Kompositionen in einem Strom von Luft und einer wandbildenden Masse, bis die Wand die beiden zusammengepreßten Schichten umgibt und überzieht. Das Luftsuspensionsverfahren ist zur unabhängigen Bildung der Wand sehr geeignet. Das Luftsuspensionsverfahren ist in der US-PS 2 799 241 ; in J. Am. Pharm. As-soc., Band 48, Seiten 451-459 (1959) und ibid, Band 49, Seiten 82-84 (1960) beschrieben. Ein die Dosierungsform bildendes System kann auch mit einer wandbildenden Masse mit einer Wurster-Luftsus-pensionsüberzugseinrichtung unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Methylendichlorid/Methanol-Golösungsmittel 80/20 Gew./Gew., unter Verwendung von 2,5% bis 4% Feststoffen, überzogen werden. Die Aero-matic-Luftsuspensionsüberzugsvorrichtung unter Verwendung eines Methylendichlorid/Methanol-Colösungsmittels 87/13 Gew./Gew. kann auch zur Aufbringung der Wand auf die Schicht eingesetzt werden. Andere wandbildende Techniken, wie beispielsweise das Pfannenüberziehen können zur Aufbringung der Wand verwendet werden. Bei dem Pfannenüberzugssystem wird eine wandbildende Masse durch aufeinanderfolgendes Aufsprühen der Massen auf das Arzneimittel zusammen mit Umwälzen des rasch und langsam freigebenden Laminats in einer Rotierpfanne abgeschieden.

Eine Pfannenüberzugseinrichtung wird gemäß einer Herstellung zur Erzeugung einer dickeren Wand verwendet. Ein größeres Volumen Methanol kann in einem Colösungsmittel zur Erzeugung einer dünneren Wand verwendet werden. Schließlich wird die Wand oder der schichtüberzogene Schichtaufbau in einem Druckluftofen bei 50°C während 1 bis 7 Tagen getrocknet, um das Lösungsmittel aus der Dosierungsform freizugeben, im allgemeinen besitzt die durch diese Techniken gebildete Wand eine Dicke von 2 bis 20 mils bei einer derzeit bevorzugten Dicke von 4 bis 10 mils.

Zu Beispielen geeigneter Lösungsmittel zur Herstellung der Schicht gehören anorganische und organische Lösungsmittel, welche die Schicht, die schichtbildenden Bestandteile und die endgültige Dosierungsform nicht nachteilig beeinflussen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein Alkohole, Ke-tone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, hete-rocyclische Lösungsmittel und deren Gemische. Zu typischen Lösungsmitteln gehören Aceton, Diace-ton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalko-hol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylke-ton, n-Hexan, n-Heptan, Methylendichlorid, Ethy-lendichlorid, PropylendiGhlorid, Ethylether, Gemische, wie beispielsweise Aceton und Ethanol, Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und dergleichen.

Die folgenden Beispiele erläutern Mittel und Verfahren zur Durchführung der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele dienen lediglich .zur Erläuterung und sollen nicht als Begrenzung des Rahmens der

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Erfindung angesehen werden, da diese Beispiele und andere Äquivalente den Fachleuten auf dem pharmazeutischen Verabreichungsgebiet angesichts der vorliegenden Angaben, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche erkennbar sind.

Beispiel 1

Eine Dosierungsform zur geregelten Abgabe des wirksamen Arzneimittels Acetaminophen wird wie folgt hergestellt: Zunächst wird eine Acetaminophen langsam freigebende Schicht hergestellt, indem 19,375 g Acetaminophen, 1,625 g Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 9 200, 2,875 g schwach vernetzte Natriumcarboxymethyieellulose und 1 g Polyvinylpyrrolidon in einem V-Mischer während 20 bis 25 Minuten vermischt werden. Dann wird das homogene Gemisch in einen Becher überführt und 10 ml absolutes Ethanol zu dem Gemisch zugegeben und das Mischen wird weitere 10 Minuten fortgesetzt. Das feuchte Gemisch wird durch ein 20 mesh Sieb unter Erhalt feuchter Granulate passiert. Die Granulate werden bei Raumtemperatur während 16 Stunden getrocknet und dann durch ein 20 mesh Sieb passiert. Dann werden die Granulate mit 0,125 g Magnesium-stearat in einem V-Mischer während 3 Minuten geschmiert.

Dann wird eine Acetaminophen rasch freigebende Schicht hergestellt, indem 18,125 g Acetaminophen, 6,25 g Hydroxypropylcellulose mit einem Hy-droxypropoxygehalt von 10% bis 13% und 0,5 g Polyvinylpyrrolidon während 20 Minuten innig vermischt werden und dann in einen Becher überführt werden. Dann werden 10 ml absoluter Alkohol zu dem Gemisch zugesetzt und das Vermischen während etwa 10 Minuten fortgesetzt. Das feuchte Gemisch wird dann durch ein 20 mesh Sieb passiert und während 16 Stunden bei Raumtemperatur trocknen gelassen. Das trockene Gemisch wird wieder durch ein 20 mesh Sieb gesiebt. Die trockenen Granulate werden in einen V-Mischer gegeben und mit 0,125 g Magnesiumstearat während 3 Minuten gemischt.

Dann werden 451,6 mg der das Arzneimittel langsam freigebenden Formulierung zu einer ovalen Form von 7/10 Zoll auf einer Manesty®-Schicht-presse gepreßt und 206,9 mg der das Arzneimittel rasch freigebenden Schicht werden oben auf die langsam freigebende Schicht gepreßt, wobei ein zweischichtiger Arzneimittelkern gebildet wird.

Anschließend wird die bilaminare Struktur mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die die semipermeable Wand bildende Masse umfaßt 80% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 (HPMC E-5) und 10% Polyethy-lenglykol. Die semipermeable Wand wird in einer Aeromatic®-Luftsuspensionsüberzugseinrichtung aufgebracht. Eine Überzugslösung, welche das Celluloseacetat, Hydroxypropylmethyleellulose und das Polyethylenglykol, gelöst in Methylenchlorid-Methanol, 90:10 Gew.-%, unter Erhalt von 4% Feststoffen umfaßt, wird unter Ausbildung der Wand rund um die bilaminare Struktur gesprüht. Anschließend werden die mit der semipermeablen Wand überzogenen Dosierungsformen in einem Druckluftofen während 16 Stunden bei 50°C unter Verdampfung der Lösungsmittel getrocknet.

Anschließend werden die Dosierungsformen in zwei Gruppen unterteilt. Eine Gruppe wird mit einer 50 mm Öffnung an beiden Stirnseiten der Dosierungsform durchbohrt. Die andere Gruppe wird mit einem Schlitz von 20 mil Breite x 197 mil Länge auf jeder Fläche durchbohrt. Dann werden beide Gruppen der Dosierungsformen in künstliche Magenflüssigkeit und künstliche Darmflüssigkeit bei 37°C gebracht und die Freigabegeschwindigkeit wird in einem USP-Freigabegeschwindigkeitstestgerät ermittelt. Die Freigabegeschwindigkeiten für die Dosierungsformen mit den beiden Offnungen sind in Figur

3 ersichtlich. In Figur 3 umfaßt die .Dosierungsform 10 zwei Durchgänge von 50 mil. Die Freigabegeschwindigkeitskurve mit verbundenen Quadraten bezeichnet Messungen, die in künstlicher Darmflüssigkeit vorgenommen wurden und die Freigabegeschwindigkeitskurve, verbunden mit Plusmarkierungen, bezeichnet Messungen, die in künstlicher Magenflüssigkeit erfolgten. In Figur 4 umfaßt die Dosierungsform zwei Schlitze von 0,5 cm. In Figur

4 bezeichnet die Freigabegeschwindigkeitskurve mit verbundenen Quadraten Messungen, die in künstlicher Darmflüssigkeit erfolgten, und die Freigabegeschwindigkeitskurve mit verbundenen Plus-Zeichen bezeichnet die in künstlicher Magenflüssigkeit gemessene Freigabegeschwindigkeit.

Beispiel 2

Eine Dosierungsform zur Abgabe eines wirksamen Arzneimittels an ein Anwendungsmilieu wird wie folgt hergestellt: Eine ein Arzneimittel langsam freigebende Schicht wird in einem Vector Freund-Flo-Uberzugsgerät im Fließbett granuliert. Die das Arzneimittel langsam freigebende Schicht wird wie folgt hergestellt: Zunächst werden 22,25 kg Acetaminophen und 6,0 kg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000 in die Kugel des Fließbett-granulators eingebracht Dann werden, während die Pulver gemischt werden, 30 kg einer Lösung aus 5% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 in destilliertem Wasser auf die Bestandteile unter Bildung einer Granulation gesprüht. Dann werden 150 g Magnesiumstearat zu der Granulation in einer Rotocone®-Mischvorrich-tung zugegeben und das Vermischen wird während

5 Minuten fortgesetzt. Die endgültige Zusammensetzung der Granulation umfaßt 74,5% Acetaminophen, 20% Polyethylenoxid, 5% Hydroxypropylmethyleellulose und 0,5% Magnesiumstearat.

Dann wird eine das Arzneimittel rasch freigebende Schicht wie folgt hergestellt: 23,25 kg Acetaminophen, 2,1 kg Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropoxygehalt von 10% bis 13%, 3 kg Natri-umbicarbonat und 0,09 kg Eisen(III)-oxid werden in eine Granulatorkugel eines Vector-Freund-Flocoa-ters eingebracht. Während die Bestandteile in dem Granulator gemischt werden, werden 30 kg 5%îger

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Hydroxypropylmethyleellulose mît einem mittleren Molekulargewicht von 11 300-E5 in Wasser auf die Pulver unter Bildung von Granulaten gesprüht. Die Granulate werden dann mit 154,7 g Magnesiumstearat während 5 Minuten in einem Rotocone-Misehge-rät geschmiert. Die durch die Granulation hergestellte endgültige Zusammensetzung umfaßt 77,3% Acetaminophen, 10% Natriumbicarbonat, 7% Hydroxypropylcellulose, 5% Hydroxypropylmethyleellulose, 0,5% Magnesiumstearat und 0,3% Eisen(lll)-oxid.

Die beiden schichtbildenden Massen werden zu einer Bilaminatstruktur unter Verwendung einer Manesty®-Presse gepreßt. Zunächst werden 469,8 mg der langsam freigebenden Formulierung in die Manesty-Presse gegeben und unter Bildung einer Schicht gepreßt. Dann werden 194,1 mg der rasch freigebenden Formulierung in die Manesty-Presse gegeben und unter Bildung einer rasch freigebenden Schicht in Verbindung mit der langsam freigebenden Schicht gepreßt.

Anschließend wird die Bilaminatstruktur mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die semipermeable Wand wiegt 35,2 mg und umfaßt 70% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 15% Po-lyethylenglykol 3350 und 15% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Zahlenmittel-Molekulargewicht von 11 300. Die semipermeable Wand wird in einem AccelaCota® rotierenden offenen Überzugsgerät aufgebracht. Die Überzugslösung besteht aus dem Celluloseacetat, dem Polyethylenglykol und der Hydroxypropylmethyleellulose, gelöst in Methylenchlo-rid:Methanol (90:10 Gew.-%) unter Erhalt einer 4%igen Lösung.

Nach Trocknung wird ein Schlitzdurchgang in der Wand unter Verwendung eines Lasergenerators ausgebildet. Zunächst wird ein Schlitz mit Laser durch die Wand gebohrt, um die rasch freigebende Schicht mit dem Äußeren der Dosierungsform zu verbinden. Dann wird die Dosierungsform umgedreht und ein Laserschlitzdurchgang durch die Wand zu der langsam freigebenden Schicht gebohrt.

Die Freigabe der Dosierungsform wird in künstlicher Magenflüssigkeit gemessen. Die kumulative Freigabegeschwindigkeit ist in Figur 5 wiedergegeben.

Beispiels

Das Verfahren von Beispiel 2 wird bei der Herstellung dieses Beispiels wiederholt. Die in diesem Beispiel hergestellte Dosierungsform umfaßt (1) eine sich rasch auflösende Schicht, die 77,5% Acetaminophen, 10% Natriumbicarbonat, 7% Hydroxypropylcellulose, 5% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 und 0,5% Magnesiumstearat enthält, (2) eine langsam freigebende Schicht, die 74,5% Acetaminophen, 20% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 5% Hydroxypropylmethylceilulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 und 0,5% Magnesiumstearat umfaßt, und (3) eine Wand, welche 70% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 15% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 und 15% Polyethy- ienglykol 3350 aufweist. In diesem Beispiel werden die kumulativen Freigabegeschwindigkeiten für Dosierungsformen mit verschiedenen Schlitzdurehgängen gemessen und in Figur 6 graphisch dargestellt, wobei die durch Quadrate verbundene Linie die kumulative freigesetzte Menge für eine Dosierungsform angibt, welche zwei Schlitzdurchgänge von 1,25 cm x 0,0007 cm aufweist; die durch Plus-Zeichen verbundene Linie eine Dosierungsform kennzeichnet, welche zwei Schlitze von 1,25 cm x 0,03 cm aufweist; die durch Rhomben verbundene Linie eine Dosierungsform mit einem Schlitz von 1 cm x 0,07 cm angibt, und die durch Dreiecke verbundene Linie eine Dosierungsform mit einem einzigen Schlitzdurchgang von 1,5 cm x 0,04 cm angibt. In einer bevorzugten Ausführungsform ergibt der Durchgang eine Fläche von 0,20 bis 0,40 cm2.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert den Einfluß des Gewichts der Wand auf die aus einer Dosierungsform freigesetzte kumulative Menge. In der beigefügten Figur 7 wird die aus einer Dosierungsform mit einem einzigen Durchgang einer langsam freigebenden Schicht und einer rasch freigebenden Schicht freigesetzte kumulative Menge an Acetaminophen wie folgt erläutert: Die mit Quadraten verbundene Linie bezeichnet die aus einer Dosierungsform mit einer Wand im Gewicht von 13,1 mg freigesetzte Menge, die durch Plus-Zeichen verbundene Linie bezeichnet die freigesetzte Menge, wenn die Wand 77 mg wiegt, die Linie mit Dreiecken bezeichnet die freigesetzte Menge, wenn die Wand 25 mg wiegt, und die durch X verbundene Linie bezeichnet die kumulative Menge bei einem Wandgewicht von 31 mg.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert die Freigabegeschwindigkeit von Dosierungsformen, worin die langsam freigebende Schicht unterschiedliche Komponenten aufweist. Die rasch freigebende Schicht der Dosierungsform umfaßt 80,0% Phenylpropanol-hydro-chlorid (PPA + CI), 10% Hydroxypropylcellulose, 5% Natriumbicarbonat und 4,75% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 und 0,25% Magnesiumstearat. Die rasch freigebende Schicht wird in zwei Dosierungsformen verwendet, die verschiedene langsam freigebende Schichten aufweisen. Die längsam freigebenden Schichten sind (a) eine langsam freigebende Schicht mit 10% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 9 200, 4% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 241 900, 3% Hydroxypropylcellulose, 2% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300, 80,5% PPAHCI und 0,5% Magnesiumstearat, und (b) eine langsam freigebende Schicht mit 4% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 241 900, 3% Hydroxypropylcellulose, 12% Hydroxypropylmethyleellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300, 80,5% PPAHCI und 0,5% Magnesiumstearat. Das Gewicht

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der langsam freigebenden Schicht beträgt 62,11 mg und das Gewicht der rasch freigebenden Schicht beträgt 31,25 mg. Das rasch und langsam freigebende Bilaminat wird von einer Wand mit einem Schlitzdurchgang auf jeder Fläche umgeben. Die rasch freigebende Schicht gibt 25 mg PPAHCI innerhalb eines kurzen Zeitraums frei und die langsam freigebende Schicht gibt 50 mg PPAHCI über einen verlängerten Zeitraum frei.

Eine Ausführungsform der Erfindung befaßt sich mit der Verabreichung eines wirksamen Arzneimittels an ein Lebewesen, wie beispielsweise einen Menschen. Das Verfahren zur Verabreichung eines wirksamen Arzneimittels bei einer geregelten Geschwindigkeit umfaßt die folgenden Stufen: (A) Verabreichung einer Dosierungsform an ein Lebewesen, wobei die Dosierungsform (1) eine Wand, die wenigstens teilweise eine semipermeable polymere Masse, die gegenüber dem Durchgang von Flüssigkeit durchlässig ist und praktisch undurchlässig gegenüber dem Durchgang des Arzneimittels, und wobei die Wand (2) ein inneres Lumen umgibt; (3) eine sich rasch lösende Schicht in dem Lumen, welche aus der Dosierungsform in 1 Minute bis 2 Stunden abgegeben wird; (4) eine langsam freigebende Schicht in dem Lumen, die aus der Dosierungsform in 1 1/2 Stunden bis 24 Stunden abgegeben wird; (5) ein Arzneimittel in der rasch freigebenden Schicht; (6) ein Arzneimittel in der langsam freigebenden Schicht, wobei das Arzneimittel das gleiche oder ein abweichendes Arzneimittel von dem in der rasch freigebenden Schicht ist; (7) Auslaßeinrichtungen durch die Wand, welche die rasch freigebende Schicht mit dem Äußeren der Dosierungsform verbinden, wobei die Auslaßeinrichtung so ausgebildet ist, daß sie die rasch freigebende Schicht von der Dosierungsform in 1 Minute bis 2 Stunden abgibt, umfaßt; (B) das Aufnehmen von Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in jede Schicht bei einer durch die Permeabilität der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand bestimmten Geschwindigkeit zur kontinuierlichen Veränderung der Schicht zu einer abgebbaren Formulierung und die Abgabe der Schicht unter hydrostatischem Druck aus der Dosierungsform an das Lebewesen zur Verabreichung des Arzneimittels unter Erzeugung eines therapeutischen Ergebnisses.

Die neue Dosierungsform der Erfindung umfaßt Mittel zur Erzielung einer präzisen Freigabegeschwindigkeit an das Anwendungsmilieu, während gleichzeitig der Rezipiert eine wirksame Therapie erfährt. Obgleich die Merkmale der Erfindung mit Bezug auf derzeit bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und dargelegt wurden, ergibt sich dem Fachmann klar, daß verschiedene Modifikationen, Veränderungen, Zusätze und Weglassungen in der erläuterten und beschriebenen Dosierungsform vorgenommen werden können, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen.

Claims

Patentansprüche

1. Dosierungsform zur Abgabe eines Wirkstoffs an ein Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch

(a) eine Wand, die wenigstens teilweise eine semipermeable Zusammensetzung aufweist, die für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig ist, und im wesentlichen undurchlässig für den Durchgang des Wirkstoffs, wobei die Wand umgibt und begrenzt:

(b) eine Kammer,

(c) eine Schicht in der Kammer, welche innerhalb eines kurzen Zeitraums abgegeben wird,

(d) eine Schicht in der Kammer, welche innerhalb eines langen Zeitraums abgegeben wird,

(e) einen Wirkstoff, gewählt aus gleichen ungleichen Wirkstoffen in der Schicht (c) und der Schicht (d) und

(f) Auslaßeinrichtungen in der Wand, die mit der Außenumgebung der Dosierungsform und mit der Schicht, die innerhalb eines kurzen Zeitraums abgegeben wird, in Verbindung stehen, wobei die Auslaßeinrichtungen hinsichtlich Größe und Form so ausgebildet sind, daß die Abgabe der Schicht innerhalb des kurzen Zeitraums durch die Auslaßeinrichtung an das Anwendungsmilieu gewährleistet ist.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anwendungsmilieu ein Ma-gen-Darm-Trakt ist und die Dosierungsform zur oralen Verabreichung an den Magen-Darm-Trakt ausgebildet ist.

3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Auslaßeinrichtung in der Wand aufweist, welche der Schicht, die über einen langen Zeitraum abgegeben wird, gegenüberliegt, wobei die Auslaßeinrichtung hinsichtlich Form und Größe so ausgebildet ist, daß die Abgabe der Schicht durch die Auslaßeinrichtung an das Anwendungsmilieu über einen längeren Zeitraum gewährleistet ist.

4. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht, die innerhalb eines kurzen Zeitraums abgegeben wird, eine Gelzusammensetzung aufweist, und die Schicht, die über einen langen Zeitraum abgegeben wird, .eine davon verschiedene Gelzusammensetzung aufweist.

5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht, die innerhalb eines kurzen Zeitraums abgegeben wird, eine Ceilulosemasse aufweist, und die Schicht, die innerhalb eines langen Zeitraums abgegeben wird, eine davon verschiedene Ceilulosemasse aufweist.

6. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Auslaßeinrichtung länger als breit ist.

7. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht, die innerhalb eines kurzen Zeitraums abgegeben wird, anfänglich in Kontakt mit der Schicht steht, die innerhalb eines langen Zeitraums abgegeben wird.

8. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht, die innerhalb eines kurzen Zeitraums abgegeben wird, parallel zu der Schicht, die innerhalb eines langen Zeitraums abgegeben wird, verläuft.

9. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht, die

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10. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht, die innerhalb eines langen Zeitraums abgegeben wird, wenigstens eine poiymere Substanz aufweist, die ein größeres Molekulargewicht ergibt als eine poiymere Substanz in der Schicht, die innerhalb eines kurzen Zeitraums abgegeben wird.

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innerhalb eines langen Zeitraums abgegeben wird, dicker ist als die Schicht, die innerhalb eines kurzen Zeitraums abgegeben wird,