BE1001235A4 - Nouveaux derives azoliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. - Google Patents
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Abstract
Dérivés azoliques inhibiteurs de l'aromatase de formule dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un reste aryle ou hétéroaryle non substitué, mono- ou polysubstitué. R3 représente un reste alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle non substitué, mono- ou polysubstitué,un reste cycloalkyle, aryle ou hétéroryle condensé avec un cycle benzénique ou un groupe alcoxy et X représente CH ou N, et, au cas où R3 représente un méthyle et R1 et R2 représentent tous les deux un reste phényle, au moins un de ces restes phényle devra etre substitué.
Description
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EMI1.1
1 Nouveaux dérivés azoliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments
L'invention concerne de nouveaux dérivés azoliques, leur préparation, des préparations pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation.
L'invention se rapporte en particulier aux dérivés azoliques de formule I
EMI1.2
dans laquelle R. et R-sont identiques ou différents et représentent chacun un reste aryle ou hétéroaryle non substitué,
EMI1.3
mono- ou polysubstitué,R3 représente un reste alkyle, cycloalkyle, aryle, heteroaryl non substitué, mono- ou polysubstitué, un reste cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle condensé avec un cycle benzénique ou un groupe alcoxy et
X représente CH ou N, auquel cas. si R3 représente un méthyle et R1 et R2 représentent tous les deux un reste phényle, au moins un de ces restes phényle devra être substitue, ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acides.
Dans la formule ci-dessus, R, R et Rg en tant que restes aryles représentent en particulier un phényle, pos-
EMI1.4
sèdent en tant que restes hétéroaryles, de préférence 5 ou 6 e s chainons et comme hetero-atomes un ou plusieurs atomes de soufre ou d'azote. Les restes hétéroaryles non condensés représentent par exemple le reste thiényle ou pyridine, le reste hétéroaryle condensé représente par exemple le reste indolyle-2 ou indolyle-3.
Comme substituants pour R, et R2. il s'agit notamment d'atomes d'halogène, par exemple de F ou Cl. Une monosubstitution est préférable, en particulier en position p-
Des substituants pour le reste R3 en tant que reste aryle ou hétéroaryle sont par exemple un halogene, le groupe nitro, le groupe cyano, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcinyle inférieur, alkylthio inférieur, alkyl-
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sulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou alcoxy inférieur, éventuellement mono- ou polysubstitués par un halogène ou un phényle ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitué. Comme substituants, on préfère des atomes d'halo-
EMI2.1
gène, par exemple F ou Cl et CN.
R3 en tant que reste cycloalkyle, éventuellement condense avec du benzène possède avantageusement 5 à 7 atomes de C et est de préférence non substitué.
R3 en tant que reste alkyle possède avantageusement 1 ä 4 atomes de C et peut être substitué, par exemple par CN, un alcoxy, un benzyloxy ou par un groupe alcoxy- (mono, di ou tri) ethyleneoxy.
R3 en tant que groupe alcoxy possède avantageusement
EMI2.2
1 à 4 atomes de C.
Au cas où les restes R3 sont substitués, une monosubstitution est préférable.
Les groupes alkyles inférieurs présents comme substituants ou contenus dans les substituants possèdent avantageuse-
EMI2.3
ment 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcényles et alcinyles inférieurs possèdent jusqu'à 4 atomes de carbone.
Dans la formule I ci-dessus, les significations suivantes des symboles, seuls ou en combinaison, sont préférés : R, et R-sont P-F-ou en particulier P-Cl-phényle
X est CH R-possede les significations préférées susmentionnees et est notamment P-F-, p-c1- ou p-CN-phényle.
Conformément ä l'invention, on accède aux composés de formule I en acylant, selon des méthodes connues en soi, des composés de formule
EMI2.4
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dans laquelle X, Ri et R2 possèdent la signification ci-dessus, avec un acide carboxylique R3COOH ou un de ses dérivés réactifs.
Le procédé selon l'invention peut être réalisé par exemple par réaction d'un composé de formule II avec un halogénure d'acide approprié dans un solvant inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple dans une base organique ou minérale qui agit en meme temps comme fixateur d'acide, comme la pyridine, éventuellement avecadjonction d'un accele- rateur d'acylation, tel que la 4-diméthylaminopyridine. Pour l'acylation, on peut également faire réagir un composé de formule II avec un ester actif de l'acide R3COOH.
Par exemple, la réaction peut être effectuée à la température ambiante avec un ester de pyridyl-2-thiol dans un solvant inerte dans les conditions réactionnelles, par ex. dans un dialkyl (infé- rieur) carboxamide comme le diméthylformamide. On peut en outre faire réagir les composés de formule II avec R3COOH en présence de N-hydroxybenzotriazole et de dicyclohexylcarbodiimide. Le produit final peut être isolé du melange réactionnel selon des méthodes connues en soi et être éventuellement purifie.
Les produits de départ de formule II sont en partie nouveaux et peuvent être obtenus par exemple selon le Schema réactionnel suivant :
EMI3.1
Les produits de départ restants ainsi que les agents d'acylation sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou comme il est décrit dans les exemples.
Dans les exemples qui suivent, toutes les indications de température s'entendent en degrés Celsius et sont non corrigées.
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Exemple 1 : 2, 2-bis-(4-chlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-1- (4-chlorobenzoyl-amino)éthane
0, 34 ml de chlorure de 4-chlorobenzoyle sont ajoutes goutte à goutte, avec refroidissement par de la glace, à 670 mg de 2,2-bis- (4-chlorophényl)-2- (lH-imidazol-l-yl)-1 aminoéthane dans 4ml de pyridine seche. Le mélange est agité pendant 4 heures ä la température ambiante. Onverse sur une solution d'hydrogenocarbonate de sodium saturée froide et extrait avec de l'acetate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont lavées avec :'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et une solution de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées par évaporation. Le résidu cristallise par digestion avec de l'acetate d'éthyle et de l'ether diethylique. Cristaux incolores, pt. Fo : 241-244Q.
Le 2,2-bis- (4-chlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl)l-aminoéthane utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit : a)2,2-bis- (4-chlorophényl)aziridine
Une solution de Grignard à partir de 8, 45 g de magnésium et de 36 ml de bromobenzène dans 200 ml d'ether absolu est additionnée de 300 ml de toluène sec et l'ether est chassé par distillation jusqu'à obtention d'une température interne de 1070. 28, 8 g de p-chloracétophénone oxime dans 100 ml de toluène séché sont ä présent ajoutés goutte ä goutte à la solution bouillante, le mélange est chauffé au reflux pendant 1 1/2 heures et ensuite additionné, avec refroidissement par de la glace, de 300 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 20%.
Après la séparation de phase, la phase aqueuse est extraite par de l'ether. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées par évaporation. Le résidu huileux est Chromatographie sur gel de silice (0, 040 à 0, 063 mm) avec de l'éther de pétrole 60- 80* et un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (3/2).
. L'huile ainsi obtenue est caractérisée par le spectre RMN.
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EMI5.1
H-RMN ) ) (8H, m, 3 2 aromat.). b)
3,96 g de 2,2-bis- (4-chlorophényl) aziridine sont chauffés pendant 20 heures à 95 (en fusion) avec 5, 1 g d'imidazole. On reprend avec de l'acetate d'éthyle/eau et extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont lavées avec une solution d'acide tartrique à 0, 25% et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées par évaporation. Le résidu qui contient également, à côté du produit recherché, l'isomere de position 1, l-bis- (4-ch1orophenyl)- - 2- (lH-imidazol-l-yl)-l-aminoéthane, est séparé sur gel de silice (0, 040-0, 063 mm) avec le melange dichlorométhane/méthanol/éther de pétrole (20/1/5). On obtient une huile jaunebrun visqueuse.
1H-RMM(CDCl3): 1,40 (2H, large, -NH2); 3,90 (2H, s, -CH2) : 6, 9-7, 5 6H, m, aromat., imidazole) ; 7,68 (1H, imidazole)
Comme décrit dans l'exemple l, les composés de formule I suivants peuvent également être obtenus à partir des produits de départ correspondants :
EMI5.2
<tb>
<tb> exe@ <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> PF <SEP> C
<tb> 'ple-. <SEP> J- <SEP>
<tb> 2 <SEP> CH <SEP> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> # <SEP> 193-197
<tb> 3 <SEP> N <SEP> # <SEP> # <SEP> -"- <SEP> 158-162
<tb> 4 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> -CH3 <SEP> 178-182
<tb> 5 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> -C(CH3)3 <SEP> 131-136
<tb> 6 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> # <SEP> 220-224
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<tb>
<tb> exem <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> PF C
<tb> ple
<tb> 7 <SEP> CH <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> 144-146
<tb> cl <SEP> amorphe <SEP>
<tb> 8 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> #
<tb> H
<tb> 9 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> OC2H5 <SEP> amorphe
<tb> 10 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> CH <SEP> (CH3)-O-CH2# <SEP> amorphe
<tb> (Racémate)
<tb> 11 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> # <SEP> 253-256
<tb> H
<tb> 12 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> # <SEP> 233-235
<tb> 13 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> CH2 <SEP> (O-CH2-CH2)OCH3 <SEP> huile
<tb> 14 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> CH2-CN <SEP> 219-220
<tb> 15 <SEP> CH <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> 218-221
<tb> 16 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> # <SEP> 229-232
<tb> 17 <SEP> CH <SEP> @ <SEP> @ <SEP> CH3 <SEP> 181-183
<tb>
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Les composes de formule I ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés présentent, en expérimentation animale, d'interessantes propriétés pharmacodynamiques. Ils peuvent par consequent être utilisés comme médicaments. Les composés de formule 1 conformes à l'invention et leurs sels possèdent en particulier une action inhibitrice de l'aromatase.
Cette inhibition de l'aromatase peut par exemple être démontrée dans les tests suivants : 1.) Inhibition de l'aromatase in vitro
Des microsomes de placenta humain servent de source d'enzyme. Pour la préparation de ces microsomes, des placentas humains entiers sont, immédiatement après la éDéLIVRANCE, amenés refroidis au laboratoire, débarrassés du sana en excès par un rinçage poussé avec du saccharose 0, 25 M, puis däcoup s an mor- ceaux et aussitôt homogénéisés sous réfrigération (1 g d'organe + 1, 5 g de tampon au KCl/tris, pH 7, 4 ; Ultraturrax 3 x 10 S/0 C).
Après sédimentation des cellules partiellement brisées, des noyaux et des mitochondries à 200,7000 et 11OOg pendant 10 minutes chaque fois, la récupération de la fraction microsomiale s'opère par centrifugation du surnageant postmitochondrial à 105. 000 g/60 min. Le culot une fois lavé est ensuite mis en suspension dans un tampon KC1/tris isotonique jusqu'à une concentration de Cyt P-450 de 0,5 M.
La détermination de l'activiste aromatase s'effectue selon une méthode connue modifiée (Thompson E. A., Siiteri P. K.
1974, J. Biol. Chem. 249, 5364-5372) par emploi de. lp, ze H-androstenedione comme substrat, en presence d'un systeme re- générateur de NADPH. Les composés à examiner sont ajoutés à des concentrations de 0, 01 et 1 M. Après 30 minutes d'incubation à 37 C, on termine la réaction par melange avec un gros excès de chloroforme et sépare les phases aqueuse et organique.
EMI7.1
a H 0 qui La radioactivité de la phase aqueuse est se forme au cours de l'aromatisation de la J, 2ss 3H-andros- attribuée à 3H20 quitènedione en oestrone et sert de mesure pour 1'activité enzymatique.
Les composés qui inhibent l'aromatase de façon significative dans ces conditions d'essai sont ensuite évalués dans un domaine de concentration élargi en vue de la détermination des valeurs ICer) so concentration d'inhibition).
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Pour le composé de l'exemple 1, il a été trouvé dans cet essai une IC50 de 4, nM (pour la substance de comparaison, l'aminoglutethimide, l'IC... est de 700 nM).
2. Inhibition de l'ovulation
Des rats femelles ayant un cycle régulier reçoivent la substance ä tester aux alentours de 16 heures la veille de l'ovulation et aux environs de 11 heures le jour de l'ovulation. L'ovulation est déterminée par le dénombrement des oeufs dans le frottis vaqinal. L'10- HD =-dose d'inhibition orale pour le composé de l'exemple l est de 0,15 mg/kg.
Pour les substances de comparaison, l'aminoglutéthimide et
EMI8.2
la 4-hydroxyandrostèned1ona, les IOSO dans cet essai, à des valeurs au-dessus de 10 mg/kg.
3. Influence sur l'aromatase ovarienne et sur la production d'E2invivo
Des rats femelles adultes sont prétraités pendant 12 jours avec 25 IU/jour de PMSG (pregnant mare serum gonadotrophin) par voie sous-cutanée et le 13 eme jour la substance d'essai est administrée par voie orale à une concentration de 0. 032 à 10 mg/kg. Les rates sont sacrifiées 8, 24 et 48 heures plus tard, après quoi on prélève du sang et les ovaires. Des microsomes sont préparés à partir d'un ovaire de chaque animal et leur activité aromatase est déterminée comme décrit plus haut. L'oestradiol est extrait du deuxième ovaire et dosé quantitativement par RIA ; il en est de même de l'oestradiol provenant du sang.
Dans cet essai, l'ID- du composé de l'exemple l pour l'inhibition de l'aromatase dans l'ovaire se situait au-dessous de 0, 032 mg/kg après 24 heures (pour l'aminoglutéthimide > 5,6mg).
4. Effets subchroniques in vivo
La substance d'essai est administrée pendant 7 jours, une fois par jour, à de jeunes rats femelles âgés de 23 jours.
Du 4ème au 7ème jour, du propionate de testostérone est in- jecté en supp1ément par voie sous-cutanée. Le Seme jour, les animaux sont sacrifiés, le sang est recueilli et les utérus sont retires, nettoyés et pesés. Des administrations de testo-
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sterone provoquent une nette augmentation des poids des utérus, liée ä la conversion de la testostérone en oestradiol
EMI9.1
sous l'effet de l'aromatase. De ce fait, de l'hy- l'inhibitionpertrophie de l'uterus par une substance d'essai est une mesure précise de l'Inhibition de la production d'oestrogènes par l'aromatase pendant le traitement de sept jours.
Dans cet essai, l'IDc-pour le composé de l'exemple 1
EMI9.2
s'élevait 4 mg/kg/jour 5. Effets chroniques
Des tumeurs mammaires oestrogènodépendantes sont provoquées chez des rats par une seule administration orale de 7, 12-diméthylbenz [a] anthrac'ene (DMBA). Une fois que les tu-
EMI9.3
3 meurs ont atteint en moyenne une grosseur d'environ 1500 on met en route le traitement avec la substance à tester et le poursuit jusqu'à 6 semaines.
Le composé de l'exemple l inhibe nettement la croissance de la tumeur à 1 mg et 10 mg/kg p. o. par jour. La subs-
EMI9.4
tance de comparaison, l'aminoglutéthimide, est inefficace même ä 100 mg/kg par jour.
L'aromatase joue un rôle prédominant dans la bio- synthèse des oestrogènes chez les mammifères. Le blocage de cette enzyme par des inhibiteurs spécifiques peut induire un fort abaissement du taux normal de staroldes. Un tel abaissement chimique non effractif du taux de stéroIdes apparat, face à l'ablation chirurgicale d'organes producteurs d'hormones (prostate, ovaires, glandes surrénales), comme une alternative souhaitable et un complément pour le traitemmt des tumeurs stéroido-dépendantes, par exemple de la prosrate, du syndrome ovarien polykystique, du carcinome du sein, des ovaires, de l'endomètre, ainsi que de la maladie de Cushing.
Les composés de formule 1 peuvent par conséquent être utilisés comme inhibiteurs spécifiques appropriés de la synthèse des stéroides lors du traitement de plusieurs des
EMI9.5
tumeurs évoquées.
Pour les applications précitées, la dose ä employer varie bien entendu selon la substance utilisée, le mode d'administration et le traitement souhaité. Des résultats satis-
<Desc/Clms Page number 10>
faisants sont généralement obtenus avec une administration des composés de formule I à une dose d'environ 0, 15 ä 1, 5 mg/kg du poids de corps vif.
Pour les mammifères assez grands, la dose journalière appropriée se situe dans le domaine d'environ 10 à environ 100 mg.
Cette prise journalier peut s'effectuer en doses unitaires plus petites, 2 à 4 fois par jour. ou sous la forme retard. De ce fait, une dose unitaire appropriée contient pour les applications envisagées, ä cote de diluants ou d'exci- pients pharmaceutiquement acceptables, environ 2, 5 à environ 50 mg des composés de formule I. Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par voie enterale (par ex. par voie orale, sous forme de comprimés ou de capsules) ou par voie parentérale (par ex. sous forme de solutions ou de suspensions à injecter).
L'invention concerne également des préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Ces préparations, par exemple une solution ou un comprimé, peuvent être réalisées selon des méthodes connues par emploi des adjuvants et excipients usuels.
L'invention concerne en outre les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en vue de leur emploi comme médicaments notamment comme inhibiteurde l'aromatase.
Claims (10)
- REVENDICATIONS 1. Dérivés azoliques de formule I EMI11.1 dans laquelle R, et R-sont identiques ou différents et représentent chacun un reste aryle ou hete-roaryle non substitue, EMI11.2 mono- ou polysubstitué,R3 représente un reste alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle non substitué, mono- ou polysubstitué, un reste cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle condensé avec un cycle ben- EMI11.3 zénique ou un groupe alcoxy et X représente CH ou N, et. au cas où R3 représente un méthyle et R1 et R2 représentent tous les deux un reste phényle, au moins un de ces restes phényle devra etre substitué, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
- 2. Dérivés azoliques de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R-et R-sont identiques ou différents et représentent chacun un reste phényle eventuellement monosubstitue, R3 représente un groupe alkyle avec 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par CN, un alcoxy (C à C4)' un benzyloxy ou un alcoxy (c1 à c4)-(mono-, di- ou tri-)éthylèneoxy, un groupe alcoxy avec 1 ä 4 atomes de C, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe cycloalkyle avec 5 ä 7 atomes de C, éventuellement condensé avec un cycle benzénique ou un hétérocycle avec 5 ou 6 chainons,eventuel- lement condensé avec un cycle benzénique et contient comme hétéroatomes un ou plusieurs atomes de soufre ou d'azote, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
- 3. Dérivés azoliques selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels R1 et R2 représentent p-Cl-ou p-F-phényle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. <Desc/Clms Page number 12>
- 4. Dérivés azoliques selon l'uns des revendications 1 à 3, dans lesquels R represent p-F-, p-C-ou p-CN-phenyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
- 5. Le composé 2,2-bis (4-chlorophényl)-2- (lH-imida- zol-l-yl) -1- (4-chlorobenzoyl-amino) éthane, ainsi que ses sels d'addition d'acides.
- 6. procédé de préparation des dérivés azoliques de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on acyle, selon des méthodes connues en soi, des composés de formule EMI12.1 dans laquelle X, R, et R2 possèdent 1a siqnification indiquée dans la revendication 1, avec un acide carboxylique R3COOH où R3 possède la signification indiquée dans la revendication 1 ou avec un dérivé réactif de celui-ci.
- 7. Composés tels que définis dans une des revendications 1 à 5, destinés ä l'emploi comme médicaments.
- 8. Composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, destinés ä l'emploi comme inhibiteurs de l'aromatase.
- 9. Utilisation des composés selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation de médicaments inhibant l'aromatase.
- 10. Préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec un adjuvant ou un excipient pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.
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