BE1001706A3 - Forme d'administration solide, a desagregation rapide, du diclofenac. - Google Patents
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Abstract
Forme d'administration solide à désagrégation rapide, caractérisée en ce qu'elle contient du Diclofenac finement broyé portant un revêtement perméable et gonflable à l'eau, ou un sel correspondant acceptable pour l'usage pharmaceutique et portant un tel revêtement, et des produits auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Description
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"Forme d'administration solide, A désagrégatton rapide, du Diclofenac".
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L'invention concerne des comprimés effervescents conçus pour la préparation d'une suspension aqueuse pour l'administration perorale du Diclofenac ou de sels de ce médicament et permettant une liberation immédiate ou retardée de la substance active ; 18 suspen- sion obtenue par désagrégation de cette forme d'administration en phase aqueuse ; le Diclofenac ou l'un de ses sels à l'état finement broyé et portant un revêtement permeable et gonflable, qui est contenu dans le comprime effervescent ou dans la suspension aqueuse préparée à partir de ce comprime ; des procédés de préparation des comprimés effervescents et leur utilisation.
Pour le traitement des maladies inflammatoires douloureuses, par exemple des rhumatismes, on dispose à présent de divers medicaments de natures variées, et en particulier d'anti-inflammatoires non-steroldiques (NSAID). Dans ce groupe de substances actives, on trouve le Diclofenac, peu soluble dans l'eau, et son sel de sodium, egalement peu soluble, sous la marque commerciale VOLTAREN (de la firme Ciba-Geigy).
Les formes d'administration perorales des antiinflammatoires non-steroldiques, telles que les comprimes qui se désagrègent dans l'estomac, posent des problèmes car, lors de la désagreation, il peut se produire une surconcentration locale résultant d'une diffu-
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sion lente et d'une dispersion incomplète de la substance active dans le sue gastrique, avec des risques d'irritation de la muqueuse gastrique et d'ulcères lors d'une administration prolongée. Les comprimes contenant ces medicaments doivent done être absorbés aux repas afin que la repartition de la substance active, qui autrement ne relève que de la diffusion, se produise plus rapidement et plus régulièrement par convection.
11 existe un besoin en nouvelles formes d'administration orales des medicaments anti-inflammatoires non-steroldiques assurant, indépendamment du moment de l'absorption, même dans le cas d'absorption en dehors des repas, une répartition régulière de la substance active dans le sue gastrique, et amoindrissent done les risques d'attaque de la muqueuse gastrique résultant d'une concentration trop forte. Ces formes d'administration devraient permettre en outre une utilisation plus avantageuse. du Diclofenac en tant qu'analgésique, en ce qu'elles permettraient l'absorption exactement au moment où les états douloureux apparaissent, sans attendre un repas.
Dans le cas de l'acide acétylsalicylique, qui est un anti-inflammatoire non-steroidique peu soluble à activité analgésique marquee, on dispose depuis longtemps de compositions effervescentes, par exemple les comprimés effervescents Alka-Seltzer (de la firme Bayer AG) contenant du carbonate de calcium en tant que produit auxiliaire. A la dissolution de ces comprimés effervescents, il se forme le sel de calcium soluble dans l'eau et à goût neutre. La répartition parfaite de ce sel soluble dans l'eau provoque, après dispersion de la solution dans le suc gastrique, un effet analgésique rapide avec peu de risque d'attaque de la muqueuse gastrique en raison de la faible concentration du médicament dans un grand volume de liquide.
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Dans le cas du médicament anti-inflammatoire non-steroldique Diclofenac et également de ses sels, on ne disposait pas jusqu'à maintenant d'une composition effervescente analogue appropriée ni d'ailleurs d'une autre composition a désagrégation rapide, par exemple de poudre ou de granulés, car à la désagrégation de ces formes d'administration, la substance active ne peut pas être convertie en la forme thérapeutique appropriée de sel soluble dans l'eau a goot neutre. D'une manière ge- neurale, le goût amer de la substance active contenue dans ces compositions est mal accepté par le patient.
La presente invention vise à la mise au point d'une nouvelle composition, plus avantageuse du point de vue thérapeutique, pour la substance active peu soluble dans l'eau Diclofenac, composition qui se désagrégerait rapidement et aurait des propriétés gustatives amelio- rées. A la désagrégation, cette composition devrait assurer une répartition uniforme de la substance active en
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phase aqueuse, sans que son goût amer soit percu.
Ce but a été atteint conformément à l'invention dans une forme d'administration solide, se désagrégeant rapidement, consistant en comprimés effervescents permettant de préparer une suspension aqueuse pour l'administration perorale, ces comprimés contenant du Diclofenac finement broyé et portant un revetement gonflable, permeable a l'eau, ou un sel correspondant acceptable pour l'usage pharmaceutique également revetu, ainsi que des produits auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique.
L'invention concerne de préférence des compri-
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mes effervescents contenant du Diclofenac à une dimen- sion de particule moyenne inférieure a 200 um, plus spécialement inferieure à 100 pm, des produits auxiliaires convenant pour des compositions effervescentes, des produits auxiliaires de suspension et le cas échéant
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d'autres produits auxiliaires pharmaceutiques.
Lorsqu'on ajoute de l'eau aux comprimes effervescents, on obtient, avec dégagement de C02 gazeux, une suspension stable sans sédimentation de la matière solide dans la durée d'environ 5 à 10 minutes necessaire pour l'absorption de la suspension, et qui a un goftt neutre ou agréable. Un revêtement a haute perméabilité, par exemple de polyvinylpyrrolidone ou d'un copolymere methacrylate de diméthylaminoéthyle/ester méthacrylique soluble dans le suc gastrique, du type du produit du
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commerce EUDRAGIT E (de la firme Röhm Pharma) à une épaisseur de couche appropriée, fait que le Diclofenac, après désagrégation de la forme d'administration, passe en suspension dans l'eau et est libéré dans l'estomac.
La liberation rapide de la substance active présente de l'importance lorsqu'on doit traiter des états douloureux dans un court délai après leur apparition et qu'on souhaite le déclenchement rapide de l'activite a forte dose en évitant autant que possible les risques d'attaque de la muqueuse gastrique. En choisissant un revêtement à faible perméabilité, par exemple d'un copolymère ester acrylique/ester méthacrylique du type du produit du commerce EUDRAGIT NE, avec le cas échéant une plus forte épaisseur de couche, on peut retarder la libération de la substance active dans l'estomac et prolonger en conséquence la durée d'action. La liberation retardée de la substance active présente de l'intérêt lorsque le Diclofenac est utilisé en tant qu'agent anti-rhumatismal dans une therapie de longue durée.
Les suspensions aqueuses administrables par voie orale, a libération retardée du Dic1ofenac, offrent, en raison d'une absorption plus facile et plus commode, une alternative avantageuse aux comprimes usuels a couche de vernis résistante.
Les expressions utilisées ci-dessus et ci-après
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doivent être comprises, dans le cadre de la description de l'invention, de la manière suivante :
Les comprimes effervescents selon l'invention se désagrègent avec dégagement de CO2 gazeux dans l'eau en une durée de 3 minutes et de préférence d'1 minute.
11 se forme alors une suspension aqueuse légèrement trouble, buvable, de la substance active, à goût neutre ou meme agréable. La suspension doit être absorbée immé- diatement après la désagrégation complete des comprimes effervescents.
Le Diclofenac, acide o-(2,6-dichloranilino)phénylacétique est contenu dans les comprimés effervescents à l'état d'acide libre ou de sel acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Un sei acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac consiste en particulier en un sel de metal alcalin, par exemple le sel de sodium : cf. Merck Index, 10ème édition, nO 3066, ou le sel de potassium.
Le Diclofenac finement broyé a de préférence une dimension de particule moyenne inférieure à 200/um ; en fait, il est plus spécialement micronisé a une dimension de particule inférieure à 100 um. Pour obtenir des particules à cette dimension, on exploite les techniques de broyage usuelles, par exemple le broyage dans un broyeur a jet d'air, un broyeur à billes ou un broyeur a vibrations, ou bien on exploite le procédé connu en soi du désintégrateur à ultra-sons, par exemple du type Branson Sonifier, tel que décrit par exemple dans J. Pharm.
Sei. jazz (9) 1040-45 (1965), ou bien on agite une suspension à l'aide d'un agitateur à grande vitesse, par exemple d'un agitateur du type Homorex de la firme Brogli et Compagnie, Bâle, Suisse.
Sur le Diclofenac ou l'un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, à l'état finement broyé, on applique un revêtement perméable et gonflable
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qui consiste en une matière filmogène élastique perméable a l'eau ou aux liquides corporels aqueux tels que le suc gastrique ou le suc intestinal, et qui est gonflable et/ou soluble dans ces liquides.
Les matières filmogènes élastiques perméables a l'eau consistent par exemple en melanges hydrophiles de polyvinylpyrrolidone ou d'un copolymere de la vinylpyrrolidone et de l'acétate de vinyle avec de l'hydroxy- propylméthylcellulose, en melanges de polyvinylpyrrolidone et d'un polysorbate, par exemple le produit du commerce Polysorbat 50, en mélanges de gomme laque et d'hy- droxypropylméthylce1lu1ose, d'acétate de polyvinyle ou de copolymeres de l'acetate de vinyle avec de la polyvinylpyrrolidone, ou en mélanges de dérivés cellulosiques solubles dans l'eau tels que l'hydroxypropylméthyl- cellulose, et d'éthylcellulose insoluble dans l'eau.
Ces produits de revêtement peuvent si on le désire etre utilisés en mélange avec d'autres produits auxiliaires tels que du tale, des agents mouillants, par exemple des sorbates (servant par exemple à faciliter l'application).
Les matières filmogènes élastiques peuvent consister en particulier en une polyvinylpyrrolidone hydrophile (PVP-Povidons, au poids moléculaire moyen d'environ 10 000 à 700 000), en dérivés cellulosiques partiellement éthérifiés et hydrophiles et en polyacrylates hydrophiles, par exemple des polymères de l'acide acrylique ou des copolymères acide acrylique/ester méthacry- lique.
Les dérivés cellulosiques partiellement etherifiés et hydrophiles consistent par exemple en éthers alkyliques inférieurs de la cellulose a un degré de substitution molaire moyen (MS) supérieur a 1 et inférieur à 3, et a un degré de polymérisation moyen d'environ 100 à 5000.
Le degré de substitution constitue une mesure
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du nombre des groupes hydroxy par motif de glucose qui sont remplacés par des groupes alcoxy inférieur. Le degré de substitution molaire moyen (MS) est une valeur moyenne et donne donc le nombre des groupes alcoxy infe- rieur par motif de glucose du polymère.
Le degré de polymérisation moyen (DP) est egalement une valeur moyenne et indique le nombre moyen de motifs de glucose dans le polymère cellulosique.
Les ethers alkyliques inférieurs de la cellulose sont par exemple des dérivés de la cellulose qui sont substitués sur le groupe hydroxymethyle (groupe hydroxy primaire) du motif de glucose formant les chaines de cellulose et le cas échéant sur le deuxième et le troisième groupe hydroxy secondaire par des groupes alkyle en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle, ou par des groupes alkyle en C1-C4 substitués, par exemple des groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxy-n-propyle, carboxyméthyle ou 2-carboxyethyle.
Les éthers alkyliques inférieurs de la cellulose qui conviennent sont avantageusement des dérivés de la cellulose qui sont substitués sur le groupe hydroxymethyle (groupe hydroxy primaire) du motif de glucose par les groupes alkyle en C1-C4 ou alkyle en C1-C4 substitués en question et sur le deuxième groupe hydroxy secondaire et éventuellement le troisième par des groupes méthyle ou éthyle.
Parmi les éthers alkyliques inferieurs de la cellulose qui conviennent, on citera en particulier la methylcellulose, l'ethylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose, la methylhydroxypropylcellulose, l'ethyl- hydroxyethylcellulose, l'hydroxyethylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose (a l'état de sel, par exemple de sel de sodium) ou la méthylcarbo- xyméthylcellulose (également a l'état de sel, par exemple à l'état de sel de sodium).
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Les ethers alkyliques inférieurs de la cellulose qui sont préférés sont la methylcellulose (DP : environ 200 à 1000, MS : environ 1, 4 a 2, 0), l'ethylcellulose (DP : environ 150 à 1000, MS : environ 1, 2 a 1, 8), par exemple le produit du commerce Aquacoat (de la firme FMC Corp.), l'hydroxyethylcellulose (DP : environ 120 à 1200, MS : environ 1, 2 à 2, 5), l'hydroxypropyl- cellulose (DP : environ 200 à 3000, MS : environ 1, 0 à
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3, 0) et la méthylhydroxypropylcellulose (DP : environ 200 à 1000, MS : environ 1, 4 a 2, 0), par exemple le produit du commerce Pharmacoat (de la firme Shin Etsu Corp. ).
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Les polyacrylates hydrophiles ont un poids moleculaire moyen d'environ 1, 0 x 105 à 1, 0 x 106 et con- sistent en polymères de l'acide acrylique ou en copolymères acide acrylique/acide méthacrylique. Les groupes acides de l'acide acrylique et/ou méthacrylique monomères sont estérifiés en totalité ou en partie par des groupes alkyle en C1-C4, en particulier des groupes méthyle et/ou éthyle, et ces groupes ester peuvent également être rempla-cés par des groupes hydrophiles, en
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particulier des groupes triméthylammonium-éthyle.
Les polyacrylates préférés sont les produits du commerce vendus sous la marque générique EUDRAGIT de la firme Röhm Pharma Weiterstadt, RFA. On apprécie tout spécialement les formes commerciales d'EUDRAGIT prévues pour pellicules de revêtement à désagrégation rapide, par exemple les types perméables et gonflables à base de copolymères ester acrylique/ester méthacrylique, en particulier un copolymère acrylate d'éthyle/méthacry1ate de méthyle, de préférence au poids moleculaire moyen de 800 000, comme le produit de marque EUDRAGIT NE 30 D, ou les types solubles dans le suc gastrique comme le produit de marque EUDRAGIT E. Lorsqu'on utilise des types résistants au suc gastrique comme l'EUDRAGIT L ou S, on provoque un retard à la liberation.
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Les produits auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique sont en particulier des substances accroissant la viscosité et qui conviennent pour la stabilisation des suspensions aqueuses en empêchant la Sedimentation de la substance active revêtue, le Diclofenac, par exemple des macromolécules naturelles qu'on désigne sous le nom de gommes karaya, par exemple du type gomme carragheen, ou le produit du commerce Viscarin de la firme Marine Colloid, des gommes guar, par exemple des galactomannanes du type du produit du commerce Meyprogat de la firme Meyhall Chemical, en particulier les " ! 1eyprogat" des types standards 30, 60, 90, 120 et 150, la gomme arabique, l'alginate de sodium ou la gomme adragante, des macromolécules semi-synthétiques, par exemple de la cellulose microcristalline du type du produit du commerce Avicel de la firme FMC Corp.,
les éthers cellulosiques mentionnés ci-dessus tels que la méthyl-, l'ethyl-ou la propyl-cellulose, portant éventuellement des groupes fonctionnels tels que des groupes hydroxy ou carboxy, ou encore l'alginate du propylène-glycol, des macromolécules synthétiques des groupes des polyoxyethylènes, par exemple les produits du commerce Polyox de la firme Union Carbide, Carbowax de la firme Goodrich ou Polyglycol de la firme Dow Chemical, des carboxypolyméthylènes, par exemple le produit du commerce Carbopol de la firme Goodrich, de l'alcool polyvinylique (PVA) par exemple le produit du commerce Polyviol de la firme Wacker ou Mowiol de la firme Hoechst, ou de la polyvinylpyrrolidone (PVP) par exemple le produit du commerce Kollidon de la firme BASF ou Plasdone de la firme GAF, ou des silicates colloidaux,
par exemple une silice colloidale telle que le produit du commerce Aerosil de la firme Degussa ou Cab-o-sil de la firme Cabot.
Outre les produits auxiliaires utilises habituellement pour le preparation des comprimés, les com-
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primés effervescents contiennent un agent capable de libérer du C02 ainsi qu'un produit provoquant le dégagement du C02. Les produits capables de libérer du CO ? sont des sels mono-et di-basiques de l'acide carbonique acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple des bicarbonates ou des carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou encore des carbonates de métaux alcalinterreux, par exemple du carbonate de calcium ou de magnesium, ou du glycine-carbonate de sodium. On préfère le bicarbonate de sodium.
Les produits provoquant le dégagement de CO ? sont de préférence des acides organiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, leurs anhydrides ou leurs sels acides, qui sont a l'état solide et peuvent entre introduits avela substance active revêtue et les autres produits auxiliaires mentionnés dans des granulés ou des comprimés sans provoquer de dégagement prématuré de COp.
Les acides acceptables pour l'usage pharmaceutique sont par exemple des acides organiques tels que les acides tartrique, malique, fumarique, adipique, succinique, ascorbique ou maléique. On préfère l'acide citrique.
Les anhydrides acceptables pour l'usage pharmaceutique sont les anhydrides correspondant aux acides organiques qu'on vient de mentionner, par exemple l'anhydride citrique ou l'anhydride succinique.
Les sels acides acceptables pour l'usage pharmaceutique consistent par exemple en sels solides d'acides polybasiques dans lesquels il y a au moins encore une fonction acide, par exemple le phosphate monosodique ou le phosphate disodique.
On peut encore ajouter à la preparation des comprimés effervescents d'autres substances tensioactives ou agents mouillants, c'est-a-dire des agents
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tensio-actifs, par exemple des agents tensio-actifs anioniques du type des alkylsulfate, par exemple le n-dodécylsulfate de sodium, de potassium ou de magnesium, ou des agents tensio-actifs non ioniques du type des esters d'acides gras et de polyalcools comme le monostearate ou le monopalmitate de sorbitanne ou le tristearat de sorbitanne.
Parmi les autres produits auxiliaires, on citera par exemple les matières de charge pulvérulentes telles que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, par exemple la fécule de pommes de terre, l'amidon de riz, l'amidon de mals, l'amidon de ble ou l'amylopectine ou la cellulose, en particulier la cellulose microcristalline.
D'autres produits auxiliaires permettent d'amé- liorer l'aspect et les propriétés gustatives de la suspension aqueuse obtenue a la désagrégation des comprimés effervescents, par exemple des colorants, des sucres ou des agents édulcorants.
Les colorants peuvent servir à la fois à amélio- rer l'aspect et à caractériser une composition. Parmi les colorants qui conviennent et qui sont autorisés pour l'utilisation en pharmacie, on citera par exemple les caroténoides, les oxydes de fer et la chlorophylle.
Les sucres et agents édulcorants consistent par exemple en saccharose, xylitol, D-xylose, D-glucose, sorbitol, mannitol ou lactose, et respectivement sel de sodium de la saccharine, dulcine, glycyrrhizinate d'ammonium ou cyclamate de sodium.
Pour la préparation des comprimes effervescents, on broie finement les particules solides de Diciofenac, on applique un revêtement perméable et gonflable et on met a l'état de comprimés, éventuellement en ajoutant des produits auxiliaires pharmaceutiques.
Le revêtement du Diclofenac micronisé par les
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produits de revêtement mentionnés ci-dessus peut être realise par des techniques de revêtement usuelles pour les matières en particules fines : ainsi par exemple, on dissout ou on met en suspension le produit de revêtement, à la proportion voulue, dans l'eau ou un solvant organique ou un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple dans l'ethanol, l'isopropanol, l'acetone ou le chlorure de méthylène et on ajoute le cas échéant des produits auxiliaires.
Cette solution ou dispersion, de préférence à une concentration de 4 à 6 %, est appliquée par pulvérisation sur la poudre de Diclofenac ou sur des mélanges pulvérulents contenant aussi des produits auxiliaires, par exemple selon des procédés connus tels que l'enrobage par atomisation en couche fluidisee selon Wurster, par exemple selon les systèmes Aeromatic, Glatt ou Hüttlin (revêtement de billes).
Par élimination lente et complète du solvant et tamisage du residu a une dimension de particule moyenne préférée d'environ 50 a 200. um, on obtient des granulés qui s'écoulent bien, qu'on peut mélanger avec les produits auxiliaires capables de libérer du COp, comme le bicarbonate de sodium, et avec les produits correspondants provoquant la liberation du COp, par exemple l'acide citrique.
Les granulés consistant en la substance active revêtue peuvent être mélangés comme décrit ci-dessus avec les produits auxiliaires nécessaires pour leur préparation et d'autres produits auxiliaires tels que mentionnés ci-dessus ainsi que des matières de charge telles que le lactose et la cellulose, des agents lubrifiants tels que le polyethylene-glycol, et le mélange peut être mis à la presse sous la forme de comprimés effervescents.
En raison de la forte teneur en produits auxiliaires, on utilise des machines a comprimés convenant à la fabrication de gros comprimés, d'un diamètre allant jusqu'a en-
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viron 3, 5 cm et d'une épaisseur allant jusqu'a environ 1 cm. Le cas échéant, on comprime a l'abri de l'humidité ou en atmosphère de gaz inerte. Les comprimes peuvent être emballes individuellement dans des feuilles.
L'invention concerne de preference des comprimes effervescents contenant du Diclofenac a une dimension de particule moyenne inférieure a 200. um, portant un revetement permeable et gonflable, en particulier a une dimension de particule inferieure a 100 um, des produits auxiliaires convenant pour les compositions effervescentes, des produits auxiliaires de suspension et le cas échéant d'autres produits auxiliaires pharmaceutiques.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois limiter son cadre.
Exemple 1
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<tb>
<tb> Comprimé <SEP> effervescent <SEP> contenant <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> de <SEP> Diclofenac
<tb> Diclofenac <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> ; <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> silice <SEP> colloidale <SEP> (Aerosil <SEP> 200) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Eudragit <SEP> NE <SEP> 30 <SEP> D <SEP> solide <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 8 <SEP> 000 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 825 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1160 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> (Avicel
<tb> PH <SEP> 102) <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
On pulverise en couche fluidisee un mélange du Dic1ofenac,
de la première portion de Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une dispersion aqueuse de l'Eudragit NE 30 D puis on sèche. On melange avec la substance active enrobée la phase extérieure consistant en polyethylene-glycol 8000, bicarbonate de sodium, acide citrique, la deuxième portion de Meyprogat 150 et la
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cellulose microcristalline et on met le melange homogène a l'état de comprimés effervescents (diamètre 19 mm, épaisseur 6 mm) sur une machine à comprimes usuelle du commerce.
Exemple 2
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<tb>
<tb> Comprimé <SEP> effervescent <SEP> contenant <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> de <SEP> Diclofenac
<tb> Diclofenac <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> Eudragit <SEP> NE <SEP> 30 <SEP> D <SEP> solide <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> broyé <SEP> 400 <SEP> mg
<tb> polyvinylpyrrolidone <SEP> (PVP <SEP> K <SEP> 30) <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 8000 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 700 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 975 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> (Avicel
<tb> PH <SEP> 102)
<SEP> 100 <SEP> mg
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
On pulverise en couche fluidisee un mélange du Diclofenac et de la première portion de Meyprogat 150 par une dispersion aqueuse de l'Eudragit NE 30 D puis on sèche. On mélange la substance active enrobée avec le lactose broyé et le PVP K 30 et on met a l'état de granulés par addition d'eau. Les granulés de malaxage séchés sont mélangés avec la phase extérieure consistant en le polyethylene-glycol 8 000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique, la deuxième portion de Heyprogat 150 et la cellulose microcristalline et mis à la presse à l'état de comprimés effervescents.
Exemple 3
EMI14.2
<tb>
<tb> Comprimé <SEP> effervescent <SEP> contenant <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> de <SEP> Diclofenac
<tb> Diclofenac <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> Eudragit <SEP> NE <SEP> 30 <SEP> D <SEP> solide <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> broyé <SEP> 400 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
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<tb>
<tb> polyvinylpyrrolidone <SEP> (PVP <SEP> K <SEP> 30) <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 8000 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 700 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 900 <SEP> mg
<tb> cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 102)
<SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
On pulvérise en couche fluidisee un melange du Diclofenac et du Meyprogat 150 par une dispersion aqueuse de l'Eudragit NE 30 D puis on sèche. On mélange la substance active enrobée avec le lactose broyé et le PVP K 30 et on met à l'état de granulés avec addition d'eau. On mélange les granulés de malaxage séchés avec la phase extérieure consistant en le polyéthylène-glycol 8000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique et la cellulose microcristalline et on met à la presse à lité- tat de comprimes effervescents.
Exemple 4 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac-
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<tb>
<tb> sodium
<tb> Diclofenac-sodium <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 32 <SEP> mg
<tb> silice <SEP> colloidale <SEP> (Aerosil <SEP> 200) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Eudragit <SEP> NE <SEP> 30 <SEP> D <SEP> solide <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> polyethylene-glycol <SEP> 8000 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 855 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1205 <SEP> mg
<tb> cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 102) <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
On pulverise en couche fluidisée un mé1ange du Diclofenac-sodium, du Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une dispersion aqueuse de l'Eudragit NE 30 D puis on sèche.
On melange la substance active enrobée avec la phase extérieure consistant en le polyéthylène-glycol
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8000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique et la cellulose microcristalline et on met le melange homogene à l'état de comprimé effervescent à la machine à comprimes.
Exemple 5 Comprimé revêtu contenant 50 mg de Diclofenac
EMI16.1
<tb>
<tb> Diclofenac <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 32 <SEP> mg
<tb> silice <SEP> colloidale <SEP> (Aerosil <SEP> 200) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Eudragit <SEP> NE <SEP> 30 <SEP> D <SEP> solide <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 8000 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 825 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1142 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 102) <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
Les comprimés revêtus sont prepares comme de-
EMI16.2
crit dans l'exemple 1.
Exemple 6 Comprime effervescent contenant 50 mg de Diclofenac
EMI16.3
<tb>
<tb> Diclofenac <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> silice <SEP> colloidale <SEP> (Aerosil <SEP> 200) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Aquacoat <SEP> ECD <SEP> solide <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 8000 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 850 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1196 <SEP> mg
<tb> cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 102) <SEP> 200 <SEP> m
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
On pulverise en couche fluidisée un melange du Diclofenac, du Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une dispersion aqueuse de 1'Aquacoat ECD 30 puis on sèche.
On mélange avec la substance active enrobée la phase
<Desc/Clms Page number 17>
extérieure consistant en le polyéthylène-glycol 8000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique et la cellulose microcristalline et on met le mélange homogène a l'etat de comprimes effervescents sur une machine a comprimes.
Exemple 7 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac
EMI17.1
<tb>
<tb> Diclofenac <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 36, <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> silice <SEP> colloidale <SEP> (Aerosil <SEP> 200) <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> cellulose-HPM-603 <SEP> (Pharmacoat) <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 8000 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 850 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1206, <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> cellulose <SEP> microcristalline
<tb> Avicel <SEP> PH <SEP> 102) <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
On pulvérise en couche fluidisee un melange du Diclofenac, du Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une solution aqueuse du Pharmacoat puis on sèche.
On melange avec la substance active enrobée la phase extérieure consistant en le polyéthylène-glycol 8000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique et la cellulose microcristalline et on met le mélange homogène à l'état de comprimés effervescents à la machine à comprimés.
Exemple 8 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac
EMI17.2
<tb>
<tb> Diclofenac <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 150) <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> silice <SEP> colloldale <SEP> (Aerosil <SEP> 200) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Eudragit <SEP> NE <SEP> 30 <SEP> D <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 8000 <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 830 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1184 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb> cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avicel <SEP> PH <SEP> 102) <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
Les comprimes effervescents sont préparés comme décrit dans l'exemple 4.
Mesure de la vitesse de dissolution Methode USP à la pale, 50 tours/minute Milieu - t 60 minutes, HC1 0, 1 N, pH 1, 0 - t 60 minutes, tampon phosphate pH 6, 8 Résultats :
EMI18.2
<tb>
<tb> % <SEP> du <SEP> Diclofenac
<tb> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 60 <SEP> minutes <SEP> 4
<tb> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 120 <SEP> minutes <SEP> 50
<tb> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 240 <SEP> minutes <SEP> 77
<tb> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 420 <SEP> minutes <SEP> 93
<tb>
Exemple 9 Comprimé effervescent contenant 46, 5 mg da Diclofenac
EMI18.3
<tb>
<tb> Diciofenac <SEP> 4b, <SEP> ? <SEP> mg
<tb> galactomannane <SEP> (Meyprogat <SEP> 160) <SEP> 37 <SEP> mg
<tb> silice <SEP> colloldale <SEP> (Aerosil <SEP> 200) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> polyvinylpyrrolidone <SEP> K <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> 0,
<SEP> 8 <SEP> mg
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 8000 <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 700 <SEP> mg
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1344, <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> habit <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2400 <SEP> mg
<tb>
On pulverise en couche fluidisee un melange du Diclofenac, du Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone K 30 et du Polysorbat 80, puis on sèche. Avec la substance active enrobée, on mélange la phase extérieure consistant en le polyethylene-glycol 8000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique et le Malbit et on met le melange homogene a l'état de comprimés effervescents sur une machine à comprimés.
Claims (11)
- EMI19.1- REVENDICATIONSForme d'administration solide à desagregation rapide, consistant en comprimes effervescents pour préparation d'une suspension aqueuse à administrer par voie orale, de Diclofenac, caractérisée en ce qu'elle contient du Diclofenac finement broyé portant un revetement permeable et gonflable à l'eau, ou un sel correspondant acceptable pout l'usage pharmaceutique et portant un tel revêtement, et des produits auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique.
- 2 - Forme d'administration selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient du Diclofenac micronise à une dimension de particule moyenne infe- rieure à 200 um, portant un revêtement de polyvinylpyrrolidone, d'un éther alkylique inférieur de la cellulose ou d'un copolymère ester acrylique/ester méthacrylique permeable et gonflable, des produits auxiliaires convenant pour les compositions effervescentes solides, des produits auxiliaires de suspension et le cas échéant d'autres produits auxiliaires pharmaceutiques.
- 3 - Forme d'administration selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient du Diclofenac micronisé à une dimension de particule moyenne inférieure EMI19.2 à 100/um.
- 4-Forme d'administration selon la revendica- tion 2 ou 3, caractérisé en ce qu'elle contient du Diclofenac micronisé portant un revêtement perméable d'ethylcellulose ou de methylhydroxypropylcellulose, d'un copolymère acrylate d'éthyle/méthacrylate de méthyle perméable et gonflable, des produits auxiliaires convenant pour les compositions effervescentes solides, des produits auxiliaires de suspension et le cas échéant d'autres produits auxiliaires.
- 5 - Forme d'administration selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient du Dic10fenac <Desc/Clms Page number 20> finement broyé à une dimension de particule moyenne inférieure à 200/um, portant un revêtement d'un copolymere acrylate d'éthyle/méthacrylate de méthyle permeable et gonflable à un poids moleculaire moyen d'environ 800 000, un sel de l'acide carbonique acceptable pour l'usage pharmaceutique et un acide organique, un hydrocollolde soluble dans l'eau froide en tant que produit auxiliaire de suspension et le cas échéant d'autres produits auxiliaires.
- 6 - Suspension aqueuse pour l'administration perorale du Diclofenac, caractérisée en ce qu'elle a été obtenue par désagrégation en phase aqueuse d'une forme d'administration solide ä désagrégation rapide selon la revendication 1.
- 7 - Diclofenac micronisé, caractérisé en ce qu'il porte un revêtement d'un copolymere acrylate d'é- thyle/méthacry1ate de méthyle perméable et gonflable, ou de polyvinylpyrrolidone permeable et gonflable.
- 8 - Procédé de préparation de la forme d'administration solide à désagrégation rapide selon la revendication 1, caractérise en ce que l'on broie finement les particules solides de Diclofenac, on leur applique un revêtement perméable et gonflable et on met à l'état de comprimés avec adjonction de produits auxiliaires pharmaceutiques.
- 9-Utilisation d'une forme d'administration solide à désagrégation rapide selon la revendication 1 pour la preparation d'une suspension aqueuse pour l'administration perorale du Diclofenac.
- 10 - L'utilisation thérapeutique de la forme d'administration solide à désagrégation rapide selon la revendication 1 en médecine humaine et veterinaire.
- 11 - L'utilisation selon la revendication 10 pour le traitement des états douloureux.
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