JPH01283219A - 固体の急速に崩壊する剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、経口投与に適した、ジクロフェナック又はそ
の塩の水性懸濁液を製造する為の発泡性錠剤に関し、こ
の錠剤は有効製薬物の速効性又は持続性を与える。更に
本発明は水性水中この投与形態を崩壊することによって
得ることのできる懸濁液、発泡性錠剤中で超微粉砕化し
た形態で存在し且つそれから得ることのできる水性懸濁
液中で存在し更に又浸透性膨潤性を有するジクロフェナ
ック、又はその塩、該発泡性錠剤の調製方法及びその使
用に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕異った
構造を有する多様の医薬が、痛みを伴う炎症状態、例え
ばリニウマチの治療に対し有用であり、例えば非ステロ
イド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）が得る。水難溶性薬剤
、ジクロフェナックはこの種の薬剤に属し、同様に登録
商標ＶＯＬＴＡＲＢＮＯ（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）の名
称で入手できる水難溶性でそのナトリウム塩は水難溶性
である。

例えば胃の中で崩壊する錠剤、Ｎ５ＡＩＤｓの経口投与
形態は、局所的な過濃度としてあまりに遅い拡散という
問題を提起し更に、胃液内での有効薬物の不十分な分布
が、崩壊中に生じ長期の投与に於いて胃の粘膜に対する
刺激の危険性及び潰瘍の危険性を持たらす。この理由の
為、錠剤の形態にあるＮＳＡＩＤｓは食事の際に投与さ
れるべきであり、その結果通常拡散によってのみ行われ
る分布は、有効薬物の対流によりより速かに且つ均一に
生じる。

食事時間外で投与した場合でも、時間を無視して胃液中
で、有効゛成分の均一分散を与え且つこれにより増加し
た濃度により必要とされる胃の粘膜の刺激の危険性を減
少し得る、Ｎ５ＡＩＤＳの新規経口投与形態を提供する
必要性がある。この様な投与形態は１．加えて、食事を
取る事ができる迄に最初の投与を待つ必要もなく、痛み
の症状が発生した場合直ちに投与することにより鎮痛剤
としてのジクロフェナックのより有効な使用をもたらす
。

明確な鎮痛作用を有する難溶性Ｎ５ＡＩＤとしてアセチ
ルサリチル酸を含有する発泡性製剤は、例えば、安定化
剤として炭酸カルシウムを含有するアルカ−セルツアー
発泡性錠剤（バイエル社）から入手可能である。この様
な発泡性錠剤が溶解すると、中性の味覚を有する水溶性
カルシウム塩が形成する。この可溶性塩の水中での完全
分散は、溶液の摂取後、胃液中において急速な鎮痛作用
を開始し、多量の液体中低濃度の為、胃の粘膜の刺激の
危険性を減少する。

今日迄、類似の発泡性錠剤中に又粉末又は順粒の如き他
の急速に崩壊する製剤は、ＮＳ八へＤジクロフェナック
及びその塩に対し入手できなかった。

この理由は、この様な投与形態が崩壊した場合、有効成
分が、中性の味覚を有する水溶性塩の医薬的に適当な形
態に変換され得なかったからである。

通常、有効成分の苦い味は、その様な形、態を不適当な
ものにしている。

〔課題を解決する為の手段、発明の作用及び効果〕本発
明の目的は、難溶性の胃薬であるジクロフェナックに対
し新規且つ治療的により有効な製剤を提供することにあ
り、この製剤は急速に崩壊し且つ味覚を改良する。この
製剤は、崩壊の際その味覚を顕著なものとすることなく
水性相中有効成分の均一分散を持たらす。

この目的は、本発明によって達成され、本発明は水性懸
濁液を製造する為に発泡性錠剤の形態にある固体の、急
速に崩壊する投与形態に関しこれは経口投与に適し更に
水透過性の膨潤性コーチングを備えた超微粉砕化ジクロ
フェナック又はジクロフェナックの対応するコートされ
た医薬として許容され得る塩、並びに医薬として許容さ
れ得る付形剤を含有する。

本発明は発泡性製剤に適した好ましくは２００側よりも
より小さい平均粒形、更に１００廂よりもより小さい平
均粒形を有するジクロフェナック、沈殿防止剤更に又所
望により医薬付形剤を含有する発泡性錠剤に関する。

発泡性錠剤に対し水を添加すると、懸濁液が形成され、
炭酸ガスの発生を伴う。この懸濁液は固定の沈殿を伴う
ことなく、それを摂取するのに必要な約５〜１０分の時
間に渡って安定であり、更に中性のもしくは好ましい味
覚を有する。投与形態が崩壊した後、ジクロフェナック
は水中に懸濁でき更にジクロフェナックに高い透過性の
コーチング、例えばポリビニルピロリドン又はオイドラ
ギットＥタイプ（Ｒ６ｈｍ　ｐｈａｒｍａ）　のジメチ
ルアミノエチルメタクリレート／メタクリレートコポリ
マーのコーチングを適当な厚さで与えることにより胃の
中に放出され、このコーチングは胃液中で安定である。

活性薬物の急速な放出は、痛みの症状がそれが発生した
場合短期間に直ちに処理されるべきである時はいつでも
重要であり且つ作用の急速な開始がより高い用量で望ま
しく、一方胃の粘膜に対する刺激の危険性を実質に排除
すべきである。非口透過性のコーチング、例えばオイド
ラギットＥタイプのアクリレート／メタクリレートコポ
リマーの選択、更に所望によりより厚い厚みの選択は、
作用期間を延長すると共に胃の中の有効成分の放出を遅
らすことが可能である。長期の治療において抗すニウマ
チ薬としてジクロフェナックを用いる場合、有効薬物の
持続性は重要である。

何故ならそれらのより容易な且つより好都合の摂取によ
り、経口投与用のジクロフェナックの持続性放出を与え
る水性懸濁液は、抵抗性フィルムコーチングを有する通
常の錠剤に好都合にとって代わることができるからであ
る。本発明で用いられる語句及び表現は、本発明の範囲
内で次の様に提示される。

本発明の発泡性錠剤は、水中で崩壊し、３分以内、好ま
しくは１分以内で炭酸ガスの発生を伴い、僅かに濁った
水性の飲用に適した、中性のもしくはここちよい味覚を
有する有効薬物の懸濁液を与える。この懸濁液は発泡性
錠剤が完全に崩壊した後直接採取することができる。

発泡性錠剤は、ジクロフェナック、ｏ−（２゜６−ジク
ロロアニリノ）フェニル酢酸を遊離の形態で又はその医
薬として許容され得る塩として含有する。

特に好ましいジクロフェナックの塩は、ナトリウム及び
カリウム塩である（メタクインデックス、第１０版　Ｎ
ｏ、３０６６参照）。

超微粉砕化ジクロフェナックの塩は、２００ＪＭよりも
より小さい好ましくは１００μｍよりもより小さい好ま
しい平均粒形を有する。この粒形を有する粒子は、通常
の粉砕手段、例えば空気ジェットミル中、ボールミル又
はバイブレータ−ミル中で粉砕することにより得ること
ができる。超微粉砕化は、好ましくは超音波崩壊機、例
えばＪ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ狼（９）　、　１０４０−１０４５　（１９６５
）に記載された如きプランソンソニファイヤータイプを
有いる自体公知の方法により或いは又高速撹拌機、例え
ばホモレックスタイプの撹拌機（プログリアンドカンパ
ニーバーゼル）により市販の撹拌機を用いて懸濁液を撹
拌することにより行われる。

微細粒子のジクロフェナック、又はその医薬として許容
され得る塩には透過性、膨潤性コーチングが設けられ、
このコーチングは弾性状の材料か（ｌＯ） ら成り、この材料は例えば胃液又は間質性液体の如き水
性体液に対し或いは水に対し透過性であり、更に膨潤性
であり及び／又はこの体液に可溶性である。

水透過性の弾性のフィルム状材料は典型的には、ポリビ
ニルピロリドンの、又はポリビニルピロリドン及びポリ
ビニルアセテートのコポリマーとヒドロキシメチルセル
ロースとの親水性混合物、ポリビニルピロリドンとポリ
ソルベート、例えばポリソルベート８０との混合物、セ
ラックとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合
物、ポリビニルアセテート又はそれとポリビニルピロリ
ドンとのコポリマー、又は水溶性セルロース誘導体、例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及び水不溶性
エチルセルロースとの混合物である。これらの実際のコ
ーチング剤は、所望により他の補助剤、例えばタルク又
は湿潤剤、例えばツルベート（例えば適用を促進する為
）と混合して使用できる。

弾性のフィルム状材料は、特に１００００〜７００００
０の平均分子量を有する親水性ポリビニルピロリドン（
ｐｖｐ−ポビドン）、親水性の部分エーテル化セルロー
ス誘導体及び親水性ポリアクリレート、例えばアクリル
酸ポリマー又はアクリル酸／メタクリレートコポリマー
である。

親水性の部分的エーテル化セルロース誘導体の例は、１
超で且つ３未満の平均置換モル度（ＭＳ）並びに重合度
約１００〜５０００を有するセルロースの低級アルキル
エーテルである。

置換の程度は、グルコース単位当り低級アルコキシ基に
よりヒドロキシ基を置換した割合の程度である。置換の
平均モル度（Ｍ　Ｓ　）は平均値であり且つポリマー中
グルコース単位当り低級アルコキシ基の数を示す。

重合の平均度（ＤＰ）は又、平均値であり且つセルロー
スポリマー中のグルコース単位当りの平均数を示す。

セルロースの低級アルキルエーテルは、例えばセルロー
ス誘導体であり、これはグルコース単位のヒドロキシメ
チル基（第一ヒドロキシ基）で置換され、セルロース鎮
を形成し、更に成る場合には、第二番目の及び第三番目
の第二級ヒドロキシ基で０１〜Ｃ，アルキル基により、
好ましくはメチルもしくはエチルにより或いは又置換Ｃ
３〜Ｃ４アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチノペ３
−ヒトロキシーｎ−プロピル、カルボキシメチルもしく
は２−カルボキシエチルにより置換されている。

セルロースの適当な低級アルキルエーテルは、好ましく
はセルロース誘導体であり、これはグルコース単位のヒ
ドロキシメチル基（第一ヒドロキシ基）で、上述のＣ８
〜Ｃ４アルキルにより、或いは又置換０１〜Ｃ，アルキ
ル基により、更に第二番目更に又成る場合には第三番の
第二ヒドロキシ基でメチル又はエチル基により置換され
ている。

セルロースの好ましい低級アルキルエーテルは、メチル
セルロース（ＤＰ：約２００〜ｌ０ＱＱ、　ＭＳ　：約
１．４〜２．０）、エチルセルロース（ＤＰ：約１５０
〜１０００、ＭＳ：約１．２〜１．８）、例えば八ｑｕ
ａｃｏａｔ”タイプ（ＦＭＣ社）のセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース（ＤＰ：約１２０〜１２００、Ｍ
Ｓ：Ｌ、２〜１．５）、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＤＰ：約２００〜３０００、ＭＳ：約１．０〜３．０
）及ヒメチルヒドロキシブロピルセルロース（ＤＰ：約
２００〜１０００、ＭＳ：約１．４〜２．０）、例えば
Ｐｈａｒｍａｃ＋ｊａｔ’タイプのセルロース（シンエ
ラ社）である。

親水性ポリアクリレートは、約１．　ＯＸＩＯ３〜Ｉ　
ＯＸｌ０６の平均分子量を有し更にアクリル酸ポリマー
又はアクリル酸／メタクリル酸コポリマーから成る。ア
クリル酸及び／又はメタクリル酸モノマーの酸性基は０
１〜Ｃ４アルキル基、特にメチル及び／又はエチル基に
より部分的に又は完全にエステル化されており、このエ
ステル基は、親水性基、好ましくはトリメチルアンモニ
ウムエチルにより置換され得る。

好ましいポリアクリレートは、ロームファルマ社（Ｗｅ
ｉｔｅｒｓｔａｄｔ、ドイツ共和国〉から登録商標ｅｔ
＋ｏＲ八〇−ｔｉの名称で人手可能である。特に、好ま
しいものは、急速に崩壊し得るフィルムコーチング、例
えばアクリレート／メタクリレートコポリマー、特にエ
チルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー、
好ましくは８０００００の平均分子量を有するもの、例
えばＢ［ＩＤＲ八ＧへＴ　ＮＢ５０Ｄをもとにした膨潤
性タイプ、又はＢＬＩＤＲＡＧＩＴ　Ｂの如き胃液に溶
解し得るタイプの急速に崩壊するフィルムコーチングに
対しＥＵＤＲＡＧＩＴ商業形態のものである。胃液中で
溶解に抵抗するタイプ、例えばＥＩＪ［１ＲＡＧＩＴ　
Ｌ又はＳを用いる場合、持続性の放出が達成できる。

医薬として許容され得る付形剤は、例えば、水性懸濁液
を安定化させるのに適当であり且つコートされた有効薬
物ジクロフェナックの沈降を抑制する粘度指数向上剤で
あり、例えばカラヤゴムとして公知の天然の高分子、例
えばカラゲニン又はビスカリンＶｉｓｃａｒｉｎ”　　
（マリーンコロイド）タイプ、グアーゴム、例えばＭｅ
ｙｐｒｏｇａｔ＠タイプ（マイハルケミカル）のガラク
トマンナンス、特に標準タイプ３０．６０．９０．１２
０　、及び１５０の「マイプロゲート　（Ｍｅｙｐｒｏ
ｇａｔｓＯ）　Ｊ　、７　ラビアゴム、アルギン酸す）
　ＩＪウム又はトラガカント、半合成高分子、例えばア
ビセルＡｖｉｃｅｌＯタイプ（ＦＭＣ社）のマイクロク
リスクリンセルロース、上記のセルロースエーテル、例
えばメチルセルロース、エチルセルロース又はプロピル
セルロース、例えばヒドロキシ基又はカルボキシ基のよ
うな官能基と共に又は官能基なしで又はプロピレングリ
コールアルギネート、ポリオキシエチレン、例えばポリ
オプラス（Ｐｏｌｙｏｘ”　）（ユニオンカーバイド）
、カルボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ’　）　（グツド
リッチ）又はポリグリコール（Ｐｏ１．ｙｇｌｙｃｏｌ
”　）　（ダウケミカル）タイプ、カルボキシポリメチ
レン、例えばカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ＠）　（
グツドリッチ）タイプ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ
）　、例えばポリビオール（Ｐｏｌｙｖｉｏｌ’　）　
（ワーカ−）又はモビオール（ＭｏｗｉｏｌＯ）（ヘキ
スト）タイプ、又はポリビニルピロリ・トン（ｐｖｐ）
、例えばコリジオン（ＣｏｌｌｉｄｉｏｎＯ）（ＢへＳ
Ｐ）又はプラストン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ’　）　（ＧＡ
Ｆ）タイプから成る群から選ばれる合成高分子、又はコ
ロイドシリケート、例えばエアロジル（八ｅｒｏｓｉｌ
ｏ　）（テ゛グザ′）又はカビオジル（Ｃａｂ−ｏ−３
ｉｌ’　）　（カボット）タイプのコロイドシリカであ
る。

錠剤の調製に対し通常用いられている付形剤に加えて、
発泡性錠剤は二酸化炭素の源として作用する試剤並びに
二酸化炭素の放出を誘発する試剤を含有する。二酸化炭
素の源として作用する試剤は、カルボン酸の医薬として
許容され得るモノ−及び二塩基性塩、例えばアルカリ金
属カーボネイト又はアルカリ金属ビカーボネイト、例え
ば炭酸ナトリウムもしくはカリウム又は炭酸水素ナトリ
ウム、並びにアルカリ土類金属カーボネイト、例えば炭
酸カルシウムもしくはマグネシウム、又は炭酸グリシン
ナトリウムである。炭酸水素ナトリウムは、二酸化炭素
の源として好ましい。

二酸化炭素の放出を誘発する試剤は、好ましくは医薬と
して許容され得る有機酸並びにそれらの酸無水物又は酸
の塩であり、それらは固体の形であり更に二酸化炭素が
早期に発生することなく、コートされた活性薬物及び他
の上記の付形剤を含有する顆粒又は錠剤に製剤化できる
。

医薬として許容され得る酸は、例えば有機酸、例えば酒
石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸である。

好ましい酸はクエン酸である。

医薬として許容され得る酸無水物は、上記の有機酸の対
応する無水物であり、例えばクエン酸無水物又はコハク
酸無水物である。

医薬として許容され得る酸性の塩の例は、多塩基性酸の
固体塩であり、その酸の中には少くとも１以上の酸性機
能が存在しており、例えばリン酸水素ナトリウム又はリ
ン酸水素二ナトリウムである。

発泡性錠剤を製造する為、更に界面活性物質又は湿潤剤
（界面活性剤）も又使用でき、例えばアルキルスルフェ
ートタイプのアニオン界面活性剤、例えばｎ−ドデシル
フルフェートのナトリウム、カリウムもくしはマグネシ
ウム、又は脂肪酸／ポリヒドロキシアルコレートタイプ
の非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンモノステア
レート又はソルビタンパルミテート又はソルビタントリ
ステアレートである。

更に付形剤の例は、粉末状の充填剤であり、例エバラク
トース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デ
ンプン、例えばじゃがいもデンプン、ライススターチ、
コーンスターチ、小麦デンプン又はアミロペクチン、又
はセルロース、好ましいマイクロクリスタリンセルロー
スである。

更に成分は、発泡性錠剤の崩壊により得ることのできる
水性懸濁液の外観及び味を改良することができる。この
様な成分の例は、着色剤、糖又は甘味剤である。

着色剤の使用は、組成物の外観を高める為並びにその崩
壊の目的の為に有効である。薬局において使用が認めら
れている着色剤は、例えばカロチノイド、酸化鉄又はク
ロロフィルである。

糖及び甘味剤の例は、スクロース、キシリトール、Ｄ−
キシロース、Ｄ−グリコース、ソルビトール、マンニト
ール又はラクトース、並びにサッカリンナトリウム、ズ
ルチン、アンモニウムリジネート又はナトリウムザイク
ラメートである。

発泡性錠剤は、ジクロフェナックの固体粒子を超微粉砕
化し、この超微粉砕粒子に透過性、膨潤性のコーチング
を付与し更にコートされた組成物を錠剤化することによ
って調製され、この組成物には所望により医薬付形剤が
添加され得る。

上記コート剤による超微粉砕化ジクロフェナックのコー
チングは、微細粒状材料をコートする通常の技術、例え
ば水又は有機溶剤又はそれらの混合物、例えばエタノー
ル、イソプロパツール、アセトン又は塩化メチレン中に
所望の割合でコート剤を懸濁又は溶解させ次いで所望の
添加剤を添加　−することによって行うことができる。

この好ましい４〜６％の溶液又は懸濁液を、ジクロフェ
ナックの粉末又は他の付形剤とその混合物上に、例えば
公知の方法、例えば流動床中、例えばエアロマチイック
、ブラット又はヒュッテリン（キューゲルコーク−）シ
ステムを用いる、ウスター空気懸濁技術によるスプレー
コーチングによリスフレーされる。

炭酸水素ナトリウムの如き二酸化炭素を放出することの
できる試剤並びに二酸化炭素の放出を誘発する対応する
試剤、例えばクエン酸と混合することのできる流動性粒
剤は、溶剤をゆっくり且つ完全に除去し次いで残留物を
約５０〜２００′−の好ましい平均粒形にふるい分けす
ることにより得ることができる。

コートされた有効薬物の粒剤は、上記の酸並びに発泡性
錠剤の調製に必要な充填材、例えばラクトース及びセル
ロース並びに滑剤、例えばポリエチレングリコールと共
に上記の記載した方法で混合され次いで混合物を発泡性
錠剤に加圧する。付形剤の含量が高い為、錠剤機は、直
径的３．５　ｃｍ並びに最大約１　ｃｍの厚みの大型の
錠剤の製造に適したものが使用される。錠剤化は、湿気
がない条件下又は不活性ガス雰囲気中で行われる。錠剤
は箔内に個々に充填され得る。

本発明は好ましくは２００角未満の平均粒形を有し且つ
透過性、膨潤性の好ましくは１００角未満の厚さを有す
るコーチングを備えたジクロフェナック、発泡性製剤に
適当な付形剤、沈殿防止剤及び更に所望により医薬付形
剤を含有する発泡性錠剤に関する。

本発明を更に以下の実施例により非制限的に説明する。

〔実施例〕

例１ニ ジクロフェナックの発泡性錠剤（５０ｍｇ）ジクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇガラクト
マンナン　マイプロガツト　　　　　　３２ｍｇ（Ｍｅ
ｙｐｒｃ＋３ａｔ０１５０） コロイダル　シリカ　エアロジル　　　　　　　１ｍｇ
（Ａｅｒｏｓ’ｉ　１＠　２０’Ｏ） オイドラギット　（ＥｕｄｒａｇｉｔＯ）、　ＮＢ　３
０　Ｄ、固体　　７ｍｇポリエチレン　グリコール８０
００　　　　　　　　５０ｍｇ炭酸水素ナトリウム　　
　　　　　　　　　　８２５ｍｇクエン酸、無水酸　　
　　　　　　　　　　　１１６０ｍｇマイクロクリスタ
リン　セルロース　　　　　２００ｍｇアビセル（Ａｖ
＋ｃｅｌＯｐＨ１０２）４００ｍｇ ジクロフェナック、マイプロツト（Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ
’　）１５０ノ第一ノ部分及びｘ７ｏジル（Ａｅｒｏｓ
ｉｌ’　）２００の混合物を、オイドラギット　（εｕ
ｄｒａｇｉｔ’　）　　Ｎ　Ｅの水性分散液と共に流動
床中で散布し次いで乾燥する。コートされた有効薬物を
、ポリエチレングリコール８０００、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸、マイプロガツト（ＭｅｙｐｒｏｇａｔＯ
）１５０ノ第一ノ部分及びマイクロクリスタリンセルロ
ースから成る外側相と混合し次いで均質混合物を、通常
の錠剤機内で圧縮し発泡性錠剤（直径：１９ｍｍ、厚さ
：６＋＋＋＋＋＋）を得る。

例２ニ ジクロフェナックの発泡性錠剤＜５０ｍｇ）ジクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　　５３ｍｇガラクト
マンナン　マイプロガツト　　　　　　　３３ｍｇ（Ｍ
ｅｙｐｒｏｇａｔｏ１５０） オイドラギント　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ’　）ＮＥ　３０
　Ｄ、固体　　　７ｍｇ粉砕ラクトース　　　　　　　
　　　　　　　　４００ｍｇポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ’　Ｋ　３０）　　　　　　　　１０ｍｇポリエチ
レン　グリコール８０００　　　　　　　　５０ｍｇ炭
酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　７００ｍｇ
クエン酸、無水物　　　　　　　　　　　　　９７５ｍ
ｇマイクロクリスタリン　セルロース　　　　　　１０
０ｍｇ７セ’セ）しくへｖ＋ｃｅｌＯｐ旧０２）２４（
ｌＱｍｇ ジクロフェナック及びマイプロガツト（Ｍｅｙｐｒｏ−
ｇａｔ’　）　１５０の第一の部分の混合物を、流動床
中オイドラギット　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ’　）ＮＥ　３
０　［１の水性懸濁液でスプレーし次いで乾燥する。コ
ートされた有効薬物を、粉砕ラクトース及びＰＶＰ＠に
３０と混合し次いで混合物を水と共に造粒する。乾燥ニ
ーグー粒状物を、ポリエチレングリコール８０００、炭
酸ナトリウム、クエン酸、マイプロガツト（Ｍｅｙｐｒ
ｏ−呂ａｔＯ＞　１５０の第二の部分及びマイクロクリ
スタリンセルロースから外相と混合し、次いで混合物を
発泡性錠剤に圧縮する。

例３ニ ジクロフェナックの発泡性錠剤（５０ｍｇ）シクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇオイＹラ
ギット　（ＥｕｄｒａＢｉｔ’　）ＮＥ　３０　Ｄ、固
体　　　？＋＋＋ｇ粉砕ラクトース　　　　　　　　　
　　　　　　４００ｍｇポリビニルピロリド７（ＰＶＰ
’　Ｋ　３０）　　　　　　　　１０ｍｇポリエチレン
　グリコール８０００　　　　　　　　５０ｍｇ炭酸水
素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　７００ｍｇク
エン酸、無水物　　　　　　　　　　　　　　９５０ｍ
ｇジクロフェナック及びマイプロガツト（Ｍｅｙｐｒｏ
−ｇａｔＯ）１５０の混合物を、流動床中オイドラギ・
ント（Ｂｕｄｒａｇｉｔ’　）Ｎ［Ｅ　３０　Ｄの水性
懸濁液で散布し次いで乾燥する。コートされた有効薬物
を、粉砕ラクト−ス及びＩＩＶＰＯＫ　３０と共に混合
し次いで混合物を水と共に粒状化する。乾燥したニーダ
−粒状物（２へ） を、ポリエチレングリコール８０００、炭酸水素ナトリ
ウム、クエン酸、及びマイクロクリスタリンセルロース
から成る外側相と混合し次いで混合物を発泡性錠剤に圧
縮する。

例４ニ ジクロフェナックの発泡性錠剤（５０ｍｇ）ジクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇコロイダ
ル　シリカ　エアロジル　　　　　　　１ｍｇ（八ｅｒ
ｏｓｉｌｏ　２００） オイトラギット　（Ｂｕｄｒａｇｉｔｅ　）ＮＢ　３０
　Ｄ、固体　　７ｍｇポリエチレン　グリコール８００
０　　　　　　　　５０ｍｇ炭酸水素ナトリウム　　　
　　　　　　　　　８５５ｍｇクエン酸、無水物　　　
　　　　　　　　　　１２０５ｍｇマイクロクリスクリ
ン　セルロース　　　　　２００ｍｇアゼ′セル（八ｖ
ｉｃｅｌ’　ｐＨ１０２）２４０Ｏｎ＋ｇ ジクロフェナック、マイプロガツト（Ｍｅｙｐｒｏｇａ
ｔ’　）１５０及びエアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ’　）
２００の混合物を、流動床中、オイドラギット　（Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔｏ）　ＮＥ　３０の水性懸濁液で散布し次
いで乾燥する。コートされた有効薬物を、ポリエチレン
グリコール８０００、炭酸水素ナトリウム、クエン酸及
びマイクロクリスタリンセルロースから成る外側相を混
合し次いで均質混合物を錠剤機内で発泡性錠剤に圧縮す
る。

例５ニ ジクロフェナックの発泡性錠剤（５０ｍｇ）ジクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇガラクト
マンナン　マイプロガツト　　　　　　３２ｍｇ（Ｍｅ
ｙｐｒｏｇａｔ０１５０） コロイダル　シリカ　エアロジル　　　　　　　１ｍｇ
（Ａｅｒｏｓｉｌ’　２００） オイドラギット（Ｂｕｄｒａｇｉｔｅ　）ＮＢ　３０　
Ｄ、固体　　２５ｍｇポリエチレン　グリコール８００
０　　　　　　　　５０ｍｇ炭酸水素ナトリウム　　　
　　　　　　　　　　８２５ｍｇクエン酸、無水物　　
　　　　　　　　　　　１１４２ｍｇガラクトマンナン
　マイプロガツト　　　　　　７５ｍｇ（Ｍｅｙｐｒｏ
ｇａｔ’　１５０） マイクロクリスタリン　セルロース　　　　　２００ｍ
ｇアセセル（＾ｖ＋ｃｅｌ＠　ｐ旧０２）４００ｍｇ 発泡性錠剤の調製は例１と同様である。

例６： ジクロフェナックの発泡性錠剤（５０ｍｇ＞ジクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇガラクト
マンナン　マイプロガツト　　　　　　３３ｍｇ（Ｍｅ
ｙｐｒｏｇａｔ０１５０） コロイダル　シリカ　エアロジル　　　　　　　１ｍｇ
（Ａｅｒｏｓｉｌ’　２００） アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ’　）ＢＯＣ，固体　
　　　　２５ｍｇポリエチレン　グリコール８０００　
　　　　　　　５０ｍｇ炭酸水素ナトリウム　　　　　
　　　　　　　　８２５ｍｇクエン酸、無水物　　　　
　　　　　　　　　１１４２ｍｇマイクロクリスタリン
　セルロース　　　　　２００ｍｇアゼセ／ｌ／　（Ａ
ｖｉｃｅｌ’　ｐＨ１０２）４００ｍｇ ジクロフェナック、マイプロガツト　（Ｍｅｙｐｒｏ−
ｇａｔ”　）　１５０及びエアロジル（八ｅｒｏｓｉｌ
’　＞２００の混合物を、流動床中アクアコート（Ａｑ
ｕａｃｏａｔ’　）ＢＣＤ３０の水性懸濁液で散布し次
いで乾燥する。コートされた有効薬物をポリエチレング
リコール８０００、炭酸水素ナトリウム、クエン酸及び
マイクロクリスタリンセルロースから成る外側相と混合
し、次いて均質混合物を錠剤機中で圧縮し発泡性錠剤を
得る。

例７： ジクロフェナックの発泡性錠剤（５０ｍｇ）ジクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇガラ
クトマンナン　マイプロガツト　　　　　　３６．７ｍ
ｇ（Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ＠　１５０） コロイダル　シリカ　エアロジル　　　　　　　１．１
ｍｇ（Ａｅｒｏｓｉｌ’　２００） セルｏ−スＨＰＭ−６０３７ｙル”Ｊ−ト　　　　　　
５，５ｍｇ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ＠　） ポリエチレン　グリコール８０００　　　　　　　　５
０　　ｍｇ炭酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　
　　８５０　　■クエン酸、無水物　　　　　　　　　
　　　　１２０６．７ｍｇジクロフェナック、マイプロ
ガツト　（Ｍｅｙｐｒｏ−ｇａｔ’　）　１５０及びエ
アロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ”　）２００の混合物を、流
動床中、ファルマコート（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ＠）の
水性懸濁液で散布し次いで乾燥する。コートさく２９） れた有効薬物をポリエチレングリコール８０００、炭酸
水素ナトリウム、クエン酸及びマイクロクリスタリンセ
ルロースから成る外側相と混合し次いで均質混合物を錠
剤機中で圧縮し発泡性錠剤を得る。

例８ニ ジクロフェナックの発泡性錠剤（５０ｍｇ）ジクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇガラクト
マンナン　マイプロガツト　　　　　　３５＋ｎｇ（Ｍ
ｅｙｐｒｏｇａｔ”　１５０） コロイダル　シリカ　エアロジル　　　　　　　１ｍｇ
（Ａｅｒｏｓｉｌ’　２００） オイドラギット　（Ｂｕｄｒａｇｉｔ’　）ＮＢ　３０
　Ｄ　　　　　　５０ｍｇポリエチレン　グリコール８
０００　　　　　　　　５０ｍｇ炭酸水素ナトリウム　
　　　　　　　　　　　　８３０ｍｇクエン酸、無水物
　　　　　　　　　　　　　１１８４ｍｇ副製は例４調
製様に行う。

崩壊速度の測定 方法−ＵＳパズル、５Ｑｒｐｍ 媒質−６０分、０．１Ｎ　ＨＣＬ、　ｐＨ１，０−６０
分、ホスフェート緩衝剤、ｐＨ６，８結果ニジクロフエ
ナツクのパーセント　（％）６０分後　　　４ １２０分後　　５０ ２４０分後　　７７ ４２０分後　　９３ 例９ニ ジクロフェナックの発泡性錠剤（５０ｍｇ）ジクロフェ
ナック　　　　　　　　　　　　　４６．５ｍｇコロイ
ダル　シリカ　エアロジル　　　　　　１　　ｍｇ（Ａ
ｅｒｏｓｉ１０２００） ポリビニルピロリドンに３０　　　　　　　　　１０ｍ
ｇポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　０．
８ｍｇポリエチレン　グリコール８０００粉末　　　　
　６０　　ｍｇ炭酸水素ナトリウム　　　　　　　　　
　　　７００　　ｍｇクエン酸、無水物　　　　　　　
　　　　　１３４４．７ｍｇマイビトール　　　　　　
　　　　　　　　２００　ｍｇ４００ｍｇ ジクロフェナック、マイプロガツト（Ｍｅｙｐｒｏ−ｇ
ａｔ’　）　１５０及びエアロジル（八ｅｒｏｓｉｌＯ
）２００（７）混合物を、流動床中、ポリビニルピロリ
ドンＫ　３０及びポリソルベー）８０の水性懸濁液で散
布し次いで乾燥する。コートされた有効薬物を、ポリエ
チレングリコール８０００、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸及びマルビトールから成る外側相と混合し、次いで
均質混合物を錠剤機中で圧縮し発泡性錠剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、経口投与用の水性懸濁液を製造するための発泡性錠
   剤の形態にある固体の、急速に崩壊する投与形態であっ
   て、この投与形態は水透過性の膨潤性コーチングを備え
   た微細粒状ジクロフェナック又は、ジクロフェナックの
   対応してコートされた医薬として許容され得る塩並びに
   医薬として許容され得る賦形剤を含んでなる、前記投与
   形態。 ２、２００μｍよりもより小さい平均粒形を有し且つ、
   ポリビニルピロリドン、セルロースの低級アルキルエー
   テル又は浸透性、膨潤性アクリレート／メトクリレート
   コポリマーのコーチングを有する超微粉化ジクロフェナ
   ック、固体の発泡性製剤に適した付形剤、沈殿防止剤並
   びに所望により医薬的付形剤を含有する、特許請求の範
   囲第１項記載の発泡性錠剤。 ３、１００μｍよりもより小さい平均粒形を有する超微
   粉砕化ジクロフェナックを含有する、特許請求の範囲第
   ２項記載の発泡性製剤。 ４、浸透性エチルセルロース又はメチルヒドロキシプロ
   ピルセルロース、又は浸透性膨潤性エチルアクリレート
   ／メチルメタクリレートコポリマーのコーチングを備え
   た超微粉砕化ジクロフェナック、固体発泡性製剤に適し
   た付形剤、沈殿防止剤並びに所望により付形剤を含有す
   る、特許請求の範囲第２項又は第３項のいづれかに記載
   の発泡性製剤。 ５、２００μｍよりもより小さい平均粒形を有し且つ約
   ８０００００の平均分子量を有する浸透性、膨潤性アク
   リレート／メチルメタクリレートコポリマーのコーチン
   グを有する微細超微粉砕化ジクロフェナック、医薬とし
   て許容され得るカーボネート塩及び有機酸、沈殿防止剤
   としての冷水可溶のヒドロコロイド、更に所望により付
   形剤を含有する、特許請求の範囲第４項記載の発泡製剤
   。 ６、特許請求の範囲第１項の、固体の急速に崩壊する投
   与形態を水性水中で崩壊させることにより得ることので
   きるジクロフェナックの経口投与に適した水性懸濁液。 ７、浸透性、膨潤性エチルアクリエート／メチルメタク
   リレートコポリマー又はポリビニルピロリドンでコート
   された超微粉砕化ジクロフェナック。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の固体の急速に崩壊す
   る投与形態の調製方法であって、ジクロフェナックの固
   体粒子の超微粉砕化し、超微粉砕化ジクロフェナックに
   浸透性、膨潤性コーチングを付与し、次いでコートされ
   た有効製薬物を、医薬付形剤と共に製剤化することを含
   んで成る前記方法。 ９、経口投与用のジクロフェナックの水性懸濁液を得る
   為、特許請求の範囲第１項に記載の固体の急速に崩壊し
   得る投与形態の使用。 １０、ヒト又は動物の治療方法で使用するための、特許
   請求の範囲第１項記載の固体の、急速に崩壊し得る投与
   形態。 １１、ヒト又は動物の痛みの治療に使用するための特許
   請求の範囲第１項記載の固体の、急速に崩壊し得る投与
   形態。