BE1005196A0

BE1005196A0 - Compositions pharmaceutiques aqueuses de cromoglycate sodique.

Info

Publication number: BE1005196A0
Application number: BE9300223A
Authority: BE
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1992-07-07
Filing date: 1993-03-08
Publication date: 1993-05-18
Also published as: CA2090911A1; US5475023A; ITMI20011389A0; EP0587264B1; DE69300017D1; CA2090911C; FR2686513B1; GB9214390D0; IE930148A1; ITMI20011389A1; NO930781L; NO302398B1; DK0587264T3; JP2916340B2; JPH0672869A; NO930781D0; IE64551B1; FR2686513A1; EP0587264A1; DE69300017T2

Abstract

Composition pharmaceutiques comprenant une solution aqueuse sensiblement limpide, qui a une viscosité de moins de 10 mPa.s et qui contient 3,5 à 5% p/v de 1,3-bis (2-carboxychromon-5-yloxy) propane-2-ol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif et du glycérol, la concentration en ions des métaux des groupes IIA, IB, IIB et IVB du tableau périodique ou des métaux de transition étant inférieure à 20 ppm.La composition convient spécialement pour le traitement des affections de l'oeil.

Description

Compositions pharmaceutiques aqueuses de cromoalvcate sodicue.

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques et des procédés pour les préparer.

Le sel disodique du l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propane-2-ol, dit ci-après cromoglycate sodique, est connu comme hautement efficace dans le traitement d'états allergiques de l'oeil, du nez, du tractus gastro-intestinal et des poumons. Le brevet anglais n° l 399 834 décrit un procédé pour la préparation de solutions aqueuses limpides de cromoglycate sodique qui sont utiles pour le traitement de ces états.

La demande de brevet international n“ WO 90/13284 décrit des solutions de cromoglycate sodique qui sont rendues visqueuses par la présence d'un carbomère (un polymère de l'acide acrylique réticulé par un polyether polyalcénylique) comme agent modifiant la viscosité.

La demande de brevet européen EP-A-413 583 décrit des solutions aqueuses de cromoglycate sodique contenant entre autres plus de 20 ppm d'ions de métaux des groupes IIA, IB, IIB et IVB du tableau périodique et de métaux de transition.

Il est toutefois souhaitable que les compositions destinées au traitement des états allergiques, spécialement de ceux de l'oeil, contiennent le nombre minimum d'excipients nécessaires.

Néanmoins, dans les compositions pour le traitement de l'oeil, il est habituel de combiner une solution aqueuse de cromoglycate sodique avec un agent modifiant la tonicité pour atténuer l'irritation lors de l'administration du médicament. Le chlorure de sodium est largement utilisé comme agent modifiant la tonicité et son utilisation dans les solutions de cromoglycate sodique a été décrite dans le brevet anglais précité.

Bien que le chlorure de sodium puisse être utilisé comme agent modifiant la tonicité pour les solutions aqueuses de cromoglycate sodique lorque la concentration en cromoglycate sodique est relativement faible, la Demanderesse a découvert qu'à des concentrations plus élévées en cromoglycate sodique ou que lors d'un repos pendant une longue durée, cet excipient peut provoquer une précipitation indésirable du cromoglycate sodique. En particulier, le chlorure de sodium provoque une baisse de solubilité du cromoglycate sodique en solution aqueuse qui est spécialement inacceptable pour les concentrations en cromoglycate sodique de plus de 2% p/v. Ici et ailleurs dans le mémoire, la concentration en constituant actif est rapportée au point anhydre du cromoglycate sodique.

La Demanderesse a découvert que les agents non ioniques modifiant la tonicité sont beaucoup plus satisfaisants pour maintenir la solubilité du cromoglycate sodique aux concentrations élevées en solution aqueuse. Néanmoins, beaucoup des substances non ioniques qui sont décrites comme utiles à titre d'agents modifiant la tonicité se sont révélées avoir d'autres propriétés indésirables. Le polyéthylène glycol et le polypropylène glycol ont été décrits comme provoquant des réactions allergiques dans l'oeil chez certains patients. De surcroît, le polyéthylène glycol peut dans certains cas être incompatible avec les matières plastiques utilisées pour fabriquer le récipient pour le médicament. Les sucres, comme le lactose, le saccharose, le manitol et le sorbitol, sont de bons milieux de croissance pour les micro-organismes et, à ce titre, ne sont, en l'absence d'une concentration élévée d'un conservateur ou d'un stérilisant antimicrobien, pas des excipients d'usage idéal pour les compositions pharmaceutiques à administrer dans l'oeil.

La Demanderesse a découvert avec surprise que le glycérol peut être utilisé comme agent modifiant la tonicité pour les solutions aqueuses de cromoglycate sodique, laquelle substance ne possède aucune des propriétés indésirables précitées du chlorure de sodium, ni les propriétés indésirables des autres agents non ioniques modifiant la tonicité précités.

Par conséquent, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une solution aqueuse sensiblement limpide ayant une viscosité de moins de 10 mPa.s et contenant 3,5 à 5% p/v de l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propane-2-ol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif et du glycerol, la concentration en ions des métaux des groupes IIA, IB, IIB et IVB du tableau périodique ou des métaux de transition étant inférieure à 20 ppm.

La Demanderesse préfère que la composition contienne du cromoglycate sodique comme constituant actif.

La composition contient de préférence 4% p/v de constituant actif.

La composition doit contenir le glycerol comme agent modifiant la tonicité en une concentration appropriée pour l'administration dans l'oeil, par exemple de façon que la solution soit isotonique avec le liquide lacrymal.

Les liquides de l'organisme, notamment le sang et le liquide lacrymal, ont normalement une pression osmotique qui correspond à celle du chlorure de sodium à 0,9%.

Le chlorure de sodium à 0,9% peut être qualifié d'iso-osmotique (isotonique) avec les liquides physiologiques. La concentration en soluté peut être exprimée en osmoles ou milliosmoles, bien qu'il soit préférable d'exprimer les concentrations en osmolarité et osmolalité ou moles de particules de soluté; 1'osmolarité est la concentration exprimée par litre de solution et l'osmolalité est la concentration par kilogramme d'eau. L'osmolarité mesurée du chlorure de sodium aqueux à 0,9% p/v et du plasma est d'environ 290 millimoles par kilogramme.

Pour une composition comprenant 4% de cromoglycate sodique, la Demanderesse préfère que le glycerol soit utilisé à une concentration de 0,85 à 3,4% p/v, de préférence de 1,3 à 2,1% p/v et spécialement de 1,7% p/v. Le cromoglycate sodique a une tonicité d'environ 22 mosm par pour cent de concentration en solution. Dès lors, par exemple, aux concentrations inférieures en cromoglycate sodique, une quantité quelque peu plus importante d'agent modifiant la tonicité est appropriée.

La viscosité de la solution à la température ambiante doit être inférieure à 10 mPa.s, de préférence inférieure à 5 mPa.s. il est particulièrement préféré que la viscosité ne diffère pas appréciablement de celle de 1'eau.

De surcroît, la composition peut également contenir une proportion efficace d'un agent chélatant ou séquestrant pharmaceutiquement acceptable. Des agents chélatants ou séquestrants appropriés sont notamment la carboxyméthylcellulose sodique, l'acide citrique, tartrique ou phosphorique et les composés aminocarboxyliques, de préférence l'acide éthylènediaminetétraacêtique et ses sels, spécialement son sel disodique. D'autres exemples sont notamment la glycine et ses dérivés, par exemple la Ν,Ν-dihydroxyéthylglycine et ses sels, comme son sel de sodium.

La concentration de l'agent chélatant ou séquestrant peut varier considérablement, mais doit en tout cas être telle qu'elle assure qu’il n'y ait pas de précipitation des sels métalliques du constituant actif. Une concentration appropriée peut s'échelonner de 0,01% à 0,1%, bien que lorsque la concentration en ions métalliques est très faible (par exemple inférieure à 0,4 ppm), l’agent chélatant ou séquestrant puisse être supprimé, si la chose est souhaitée. Par le terme "ions métalliques", on entend les ions des métaux des groupes IIA, IB, IIB, IVB et des métaux de transition du tableau périodique. Les ions Pb2+» Ca2+, Mg2+, Fe2+, Fe3+ et Zn2+ sont particulièrement nuisibles en concentrations supérieures à 20 ppm.

La composition peut, si la chose est souhaitée, contenir une proportion efficace d'un agent conservateur ou stérilisant antimicrobien pharmaceutiquement acceptable. Des agents conservateurs antimicrobiens appropriés sont notamment les sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable. Les agents conservateurs préférés parmi les composés d'ammonium quaternaire sont les chlorures alcoylbenzyldiméthylammonium et leurs mélanges, par exemple celui connu sous le nom générique de "chlorure de benzalkonium". L'agent conservateur peut être utilisé à une concentration d'environ 0,005% à 0,1% p/v, de préférence de 0,005% à 0,05% p/v et le plus avantageusement d'environ 0,01% p/v. Un autre agent conservateur approprié est le chlorbutol. La concentration en chlorbutol de la solution doit être telle que la croissance des bactéries dans la composition soit inhibée. La Demanderesse a découvert que les concentrations appropriées en chlorbutol sont supérieures à 0,25% p/v, mais que la limite supérieure pour la concentration en chlorbutol est d'environ 0,6% p/v. D'autres agents conservateurs appropriés sont décrits dans le brevet anglais ηβ 1 399 834.

La composition peut être préparée par les moyens habituels pour la préparation des solutions stériles. Pour le confort d'utilisation, il est préféré d'ajuster le pH de la solution dans l'intervalle de 4,5 à 7,5, de préférence de 5,5 à 7,5, plus avantageusement de 6,0 à 7,0, le plus avantageusement de 6,2 à 6,8 et spécialement à 6,5.

Les compositions de l'invention sont indiquées pour le traitement de la kérato-conjonctivite vernale, des symptômes oculaires du rhume des foins, de l'infiltration marginale de la cornée et de façon générale des états allergiques de l'oeil. Typiquement, une dose de 1 ou 2 gouttes (à savoir d'environ 0,66 mg à 2,64 mg de constituant actif) dans l'oeil affecté jusqu'à 4 fois par jour est indiquée. En usage ophtalmique et nasal, les compositions sans conservateur peuvent être introduites dans des récipients pour application unique contenant 0,3 à 0,7 ml de solution (typiquement 10 à 35 mg de constituant actif) et les compositions avec conservateur peuvent être introduites dans des récipients multidoses (en matière plastique, par exemple en polyéthylène ou en verre) contenant 5 à 30 ml de solution.

Les compositions conformes à l'invention offrent l’avantage qu'elles sont plus stables, plus efficaces, agissent plus longtemps, sont moins allergisantes, exercent moins d'effets secondaires ou offrent d'autres propriétés avantageuses par comparaison avec d'autres compositions du constituant actif.

L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.

EXEMPLE 1,-

Solution en gouttes ophtalmiques sans agent conservateur. Cromoglycate sodique

Pharmacopée britannique 4,oo% p/v

Glycerol

Pharmacopée britannique 1,70% p/v

Edétate disodique

Pharmacopée britannique 0,01% p/v

Solution d'hydroxyde de sodium (Analar) : suivant besoin pour ajuster le pH à 6,5

Eau purifiée pour faire 100%

Procédé.

On dissout 1600 g de cromoglycate sodique et 4 g d’édétate sodique sous agitation dans 30 litres d'eau purifiée. On ajoute 680 g de glycérol et on ajuste le pH à 6,5 avec la solution aqueuse hydroxyde de sodium 0,1 M. On porte la solution à 40 litres avec un supplément d'eau, on la stérilise par filtration et on l'introduit dans des récipients à usage unique d'un volume minimun de 0,35 ml. EXEMPLE 2.-

Solution en gouttes ophtalmiques avec agent conservateur. Cromoglycate sodique

Pharmacopée britannique 2,00% p/v

Glycérol

Pharmacopée britannique 2,00% p/v

Edétate disodique

Pharmacopée britannique o,01% p/v

Solution de chlorure benzalkonium

Pharmacopée britannique 0,02% p/v

Solution d'hydroxyde de sodium (Analar) ; suivant besoin pour ajuster le pH à 6,3

Eau purifiée pour faire 100%

Procédé.

On dissout 800 g de cromoglycate sodique et 4 g d'édétate sodique sous agitation dans 30 litres d'eau purifiée. On ajoute 800 g de glycerol et 8 g de solution chlorure de benzalkonium et on ajuste le pH à 6,3 avec de la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 M. On porte la solution à 40 litres avec un supplément d'eau, on la stérilise par filtration et on l'introduit dans des récipients multidoses de 15 ml.

Claims

1. Composition pharmaceutique comprenant une solution aqueuse sensiblement limpide, caractérisée en ce qu'elle a une viscosité de moins de 10 mPa.s et contient 3,5 à 5% p/v de l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propane-2-ol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif et du glycérol, la concentration en ions des métaux des groupes IIA, IB, IIB et IVB du tableau périodique ou des métaux de transition étant inférieure à 20 ppm.

2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le constituant actif est le cromoglycate sodique.

3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la concentration en cromoglycate sodique est de 4% p/v.

4. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en glycérol se situe entre 0,85 et 3,4% p/v.

5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que la concentration en glycérol se situe entre 1,3 et 2,1% p/v.

6. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le pH se situe entre 4,5, et 7,5.

7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le pH se situe entre 6,0 et 7,0.

8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 4,0% p/v de cromoglycate sodique, 1,7% p/v de glycérol, 0,1% d'édétate disodique et suffisamment d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH de la solution à 6,5.

9. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend aussi une proportion efficace d'un agent conservateur ou stérilisant antimicrobien ou des deux.

10.- Emballage pharmaceutique comprenant une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il contient 10 à 35 mg de constituant actif sous forme dosée unitaire.