LU86135A1 - Nouvelles formulations galeniques a base de bromocriptine - Google Patents

Description

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La présente invention a pour objet de nouvelles formulations galéniques à base de bromocriptine et appropriées pour l'instillation oculaire, par exemple dans le traitement du glaucome.

5 La bromocriptine (également connue sous le nom de 2-bromo- oi-ergocryptine et commercialisée sous forme de mésylate sous la marque déposée Parlodel ou Pravidel - cf. Merck Index, lOème édition, 1386) est un médicament dopaminergique connu. Plus récemment, la bromocriptine s'est révélée être d'une utilité potentielle dans 10 le traitement du glaucome, comme il résulte de son aptitude a provoquer une baisse de la pression intra-oculaire en fonction de la dose et du temps après instillation locale dans l'oeil du lapin à des concentrations comprises entre 0,001 et 1,0 % [(cf. Potter et coll., Fed. Proc. 41^ (4) 1057, Abstract 4599 (1982) et Curr. Eye 15 Res. 2 (5), 281 - 288 (1981-82)], ainsi qu'une baisse significative de la pression intra-oculaire sans modification du diamètre de la pupille après administration par voie orale chez des sujets volontaires à des doses de 1,25 mg (Mekki et coll., Lancet 1983/1, 1250 - 1251).

20 En dépit de cette utilité potentielle, l'utilisation de la bromocriptine dans le traitement du glaucome se heurte à l'absence de toute forme appropriée pour l'administration pratique dans cette indication. En effet, administrée par voie orale la bromocriptine exerce ses autres propriétés pharmacologiques, par exemple une activité dopaminergique générale et une inhibition de la sécré-25 tion de la prolactine. Il va de soi que ces activités seraient tout a fait indésirables pour des sujets souffrant uniquement d'un glaucome.

Pour le traitement du glaucome, il est évident de choisir 30 une forme topique permettant l'instillation oculaire directe. Toutefois, pour son application pratique en clinique, une telle forme exige que les critères nécessaires de stabilité, de compliance du patient au traitement et de tolérance ainsi que la possibilité générale d'utilisation par le patient soient réunis. En ce qui con-35 cerne la bromocriptine, l'élaboration de formes destinées a l'instillation oculaire directe qui remplissent les critères énoncés ci- - 2 - dessus, se heurte à l'insolubilité élevée bien connue de ce médicament et de ses sels d'addition d'acides. En particulier, la bromocriptine, par exemple sous forme mésylate, se révèle insuffisamment soluble dans les milieux habituellement employés pour l'instilla-5 tion oculaire, par exemple dans les formulations de gouttes ophtalmiques, pour permettre le développement d'un système d'administration pratique du médicament. Dans de tels milieux, la bromocriptine Λ précipite rapidement lorsqu'elle est sous forme de base ou sous forme de sel, si bien qu'une telle formulation doit être préparée extemporanément et instillée immédiatement dans l'oeil.

Ce problème est soulevé par Potter dans l'article cité précédemment, qui utilise du mésylate de bromocriptine dans du glucose aqueux à 5 %. Une instillation rapide était primordiale pour que le médicament agisse. Et dans un article ultérieur faisant état 15 de l'utilisation d'un système pour gouttes ophtalmiques à base de bromocriptine comprenant corme véhicule un mélange thiomersal/poly-vinylpyrrolidone/acide méthanesulfonique/NaCl à 10 % (Lancet, 4 février 1984, 287 - 288), le même auteur attire spécifiquement l'attention sur la tolérance insatisfaisante rencontrée par le patient. 20 II est évident que ce type de système serait tout a fait inapproprié pour une thérapie régulière ou 1'auto-application par le patient. Le développement d'un système d'administration permettant une conservation pendant une longue période, une utilisation et une administration commodes ainsi qu'une compliance du patient 25 au traitement et une tolérance acceptable pour le patient est essentiel pour l'utilisation pratique en thérapeutique de la bromocriptine dans le traitement du glaucome. L'absence de systèmes classiques utilisables a rendu nécessaire la recherche d'une approche innovatrice du problème.

30 Selon la présente invention, on a maintenant trouvé de fa çon surprenante que lorsque l'on utilise du chlorure de benzal-konium comme agent de conservation dans des préparations lyophyli-sées de bromocriptine, il est possible d'obtenir des lyophylisats qui, par reconstitution dans un milieu isotonique, par exemple par 35 dissolution, donnent des formulations parfaitement appropriées pour * t - 3 - l'instillation oculaire, c'est-à-dire qui sont bien tolérées lorsqu'elles sont appliquées dans l'oeil et qui sont stables de façon surprenante à la température ambiante pendant de longues périodes, c'est-a-dire des périodes de plusieurs jours ou davantage.

5 La présente invention concerne par conséquent un système d'administration de la bromocriptine, c'est-à-dire comprenant un lyophylisat et un véhicule isotonique, qui convient parfaitement pour l'instillation oculaire et qui peut être conservé pendant de longues périodes, c'est-à-dire plusieurs mois ou plusieurs années, 10 permettant ainsi sa conservation et son transport. Par ailleurs, ce système peut, aussi bien par le médecin que par le patient, être mis sous sa forme finale pour l'instillation oculaire (par reconstitution du lyophylisat avec le véhicule isotonique). De plus, étant donné que les formulations obtenues par reconstitution sont 15 elles-mêmes stables, comme indiqué ci-dessus, le système de l'invention permet également l'instillation rapide sans qu'une technique d'administration particulière soit nécessaire (par exemple en relation avec la rapidité d'instillation), avec pour conséquence une supériorité de la biodisponibilité et‘de l'efficacité du médi-20 cament. Les lyophylisats de l'invention et les formulations pouvant être préparées directement à partir de ces lyophylisats permettent de résoudre les difficultés que représentaient notamment la compliance du patient au traitement, la tolérance et la possibilité d'utilisation rencontrées auparavant.

25 Sous son aspect le plus large, la présente invention con cerne: un lyophylisat comprenant: i) la bromocriptine ou un sel d'addition d'acides de ce composé comme substance active, ledit lyophylisat étant capable de reconstitution dans un véhicule isotonique pour 30 fournir une formulation stable appropriée pour l'instillation oculaire, par exemple dans le traitement du glaucome.

On notera que la condition selon laquelle les formulations obtenues par reconstitution du lyophylisat de l'invention doivent être appropriées pour l'instillation oculaire, implique que les 35 constituants individuels du lyophylisat (par exemple le sel particulier lorsqu'un sel d'addition d'acide de la bromocriptine est * t - 4 - utilisé en tant que i), ainsi que les autres composants, par exem-- pie les composants iii) et iv) décrits ci-après), et le véhicule utilisé pour la reconstitution, soient eux-mêmes acceptables pour l'instillation oculaire après la reconstitution, c'est-à-dire 5 qu'ils soient acceptables aux concentrations finales obtenues après reconstitution. Les sels d'addition d'acides de la bromocriptine répondant à ce critère sont ceux généralement connus comme étant appropriés pour l'utilisation en relation avec des médicaments qui doivent être appliqués par voie topique dans l'oeil; un tel sel est 10 par exemple le mésylate. Ces sels ont généralement une activité et une biodisponibilité du même ordre ou d'un ordre similaire que le composé sous forme de base.

Les formulations obtenues par reconstitution des lyophyli-sats de l'invention sont stables, c'est-à-dire peuvent être conser-15 vées à la température ambiante pendant des périodes supérieures à 5 ou 7 jours, et par exemple jusqu'à 10 jours, sans aucune détérioration observable telle que décoloration ou précipitation, en particulier sans perte significative de substance active, par exemple par précipitation ou décomposition. Ainsi, les formulations selon 20 l'invention et comprenant du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation peuvent être conservées à 5°C pendant des périodes de 7 ou 14 jours, jusqu'à 21 jours ou plus, ou à la température ambiante pendant des périodes de 5 ou 7 jours, jusqu'à 10 jours ou plus, sans aucune altération observable telle que décoloration ou 25 précipitation, et en particulier sans perte significative déterminable de substance active telle que le mésylate de bromocriptine, par exemple par précipitation ou par décomposition, de telles pertes demeurant dans des limites acceptables, c'est-à-dire de l'ordre de 10 % au plus.

30 Ceci est en contraste avec des formulations équivalentes obtenues par reconstitution de lyophylisats comprenant d'autres agents de conservation, par exemple le thiomersal, équivalents aux lyophylisats de l'invention.

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Les formulations obtenues par reconstitution des lyophyli-sats de l'invention et comprenant du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation sont mieux acceptées par le patient et présentent en particulier une tolérance améliorée après l'instillation 5 oculaire, par rapport aux formulations obtenues par reconstitution de lyophylisats contenant d'autres agents de conservation, par exemple le thiomersal, comme l'ont démontré les résultats des tests d'irritation aiguë de l'oeil chez les animaux, ou la tolérance observée chez le patient ou rapportée par ce dernier à l'occasion de 10 tests effectués en clinique.

Conformément à ce qui précède, la présente invention concerne sous un aspect plus spécifique: un lyophylisat comme défini précédemment comprenant ii) du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation, ainsi que: 15 un lyophylisat comprenant i) la bromocriptine ou un sel d'addition d'acide de ce composé comme substance active, et ii) du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation, ledit lyophylisat étant capable de reconstitution dans un véhicule isotonique pour donner une formulation appropriée pour l'instillation oculaire, par exem-20 pie dans le traitement du glaucome.

Dans les lyophylisats de l'invention, i) est de préférence du mésylate de bromocriptine. Les lyophylisats préférés de l'invention contiennent du chlorure de benzalkonium comme seul agent de conservation. Le chlorure de benzalkonium est le nom employé commu-25 nément pour désigner un mélange connu de sels d'amonium quaternaires de formule généralisée C6H5-CH2-NR(CH3)2»C1, dans laquelle R signifie des groupes alkyle en Cg-Cis - cf. Fiedler-Lexikon der Hilfsstoffe, 2ème édition, Vol. I, p. 169.

Les lyophylisats particulièrement préférés selon l'inven-30 tion comprennent: iii) un acide lyophylisable, i) un sel d'addition d'acide de la bromocriptine avec ledit acide, et iv) une matrice pour lyophylisat (lesdits composants i), iii) et iv) devant forcément répondre aux critères énoncés plus haut exigés pour 1'i nsti11ati on oculai re).

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Dans les lyophylisats de l'invention, le composant iii) préféré est l'acide méthane-sulfonique, i) étant le mésylate de bromocriptine.

Les composants iv) préférés sont en particulier les matri-5 ces polymères telles que les polyvinylpyrrolidones. Les polyvinyl-pyrrolidones appropriées pour être utilisées comme matrices sont connues et sont disponibles sur le marché, par exemple sous la marque déposée Kolli don - cf. Fiedler-Lexikon der Hilfsstoffe, 2ème édition, Vol. I, pp. 526 et 527 et Vol. II, pp. 748 - 750. Une 10 polyvinylpyrrolidone préférée pour l'utilisation dans les lyophyli sats de la présente invention est le produit commercialisé sous la marque Kollidon 17 PF par la société BASF A6, 6700 Ludwigshafen/RG, RFA.

Les composants i) et ii) sont de préférence présents dans 15 les lyophylisats de l'invention dans un rapport d'environ 1:0,1 à 2,0, plus particulièrement dans un rapport d'environ 1:0,5 à 1,5, tout particulièrement dans un rapport d'environ 1:1 partie en poids par rapport à la quantité de bromocriptine base dans i). L'acide iii) est présent avantageusement en une quantité telle que la for- 20 mulation obtenue par reconstitution ait un pH compris entre environ 3,5 et environ 4,5, de préférence un pH d'environ 4,0.

Les composants i) et iii) sont avantageusement présents dans un rapport d'environ 1:0,1 à 1,0, de préférence dans un rapport compris entre 1:0,1 et 0,5 environ, plus particulièrement dans 25 un rapport d'environ 1:0,3 partie en poids par rapport à la quantité de bromocriptine base dans i). Les composants i) et iv) sont avantageusement présents dans un rapport d'environ 1:25 à 500, de préférence d'environ 1:50 a 200, en particulier d'environ 1:100 parties en poids par rapport à la quantité de bromocriptine base dans i).

30 Les lyophylisats de l'invention contiennent avantageuse ment entre environ 0,1 et environ 5,0 %, de préférence entre environ 0,5 et environ 2,0 %, plus spécialement environ 1,0 % en poids de bromocriptine base ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de ce composé.

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Pour les besoins de l'instillation oculaire, les lyophyli-sats de l'invention sont mis avantageusement sous une forme unitaire fixe, c'est-a-dire sous forme de portions distinctes, chacune d'entre elles contenant une quantité préalablement déterminées de 5 lyophylisat, et par conséquent une quantité préalablement déterminée· de substance active, par exemple le mésylate de bromocriptine. Chaque forme unitaire fixe est destinée a la reconstitution en utilisant un volume déterminé au préalable d'un véhicule isotonique, ce qui permet d'obtenir une formulation pour l'instillation 10 oculaire comprenant la substance active, par exemple le mésylate de bromocriptine, à une concentration préalablement déterminée.

Chaque forme unitaire fixe comprend avantageusement entre environ 1,0 et environ 100 mg de lyophylisat, destiné par exemple 15 à la reconstitution dans un véhicule isotonique, dans un rapport par exemple d'environ 1 mg de lyophylisat: environ 0,05 a environ 0,01 ml de véhicule, de préférence dans un rapport d'environ 1 mg de lyophylisat à environ 0,04 ou plus particulièrement 0,02 ml de véhicule. Une forme unitaire fixe appropriée peut comprendre par 20 conséquent 100 mg de lyophylisat pour la reconstitution dans 4 ou 2 ml de véhicule, ou 50 mg pour la reconstitution dans 2 ou 1 ml de véhicule. Lorsque le lyophylisat contient par exemple environ 1 % en poids de bromocriptine base ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de ce composé, la formulation obtenue pour 25 l'instillation contient (l'équivalent de) environ 0,025 % ou environ 0,05 % de bromocriptine base.

De manière appropriée, la formulation reconstituée sera administrée sous forme de gouttes, par exemple sous la forme d'un traitement a une seule goutte, chaque goutte contenant par exemple 30 environ 0,05 ml, ou encore par exemple environ 0,02 à environ 0,08 ml. La formulation obtenue par reconstitution a donc par exemple un volume de 1,0 ml, ce qui permet d'effectuer par exemple environ 20 traitements individuels. Lorsque la formulation reconstituée doit être administrée à un seul patient, par exemple en plusieurs fois 35 sur une période de plusieurs jours, il est primordial que la formulation demeure stable pendant toute la période de traitement et - 8 - dans ce contexte, en termes de stabilité des formulations reconstituées, la présente invention revêt une importance toute particulière.

Comme cela a été indiqué précédemment, ces formes unitai-5 res fixes peuvent par exemple comprendre la quantité nécessaire de lyophylisat dans une ampoule séparée ou dans une chambre séparée d'un dispositif d'instillation oculaire à chambres jumelées par exemple comme décrit ci-après.

Les lyophylisats de l'invention peuvent être préparés se-10 Ion les techniques classiques de lyophylisation connues dans ce domaine, par exemple en mettant intimement un composé i) comme défini précédemment et un composé ii) comme défini précédemment, avantageusement ensemble avec un composé iii) comme défini précédemment et un composé iv) comme défini précédemment, en solution ou en sus-15 pension dans un milieu aqueux, par exemple dans de l'eau distillée a usage pharmaceutique, et en lyophylisant la solution oui a suspension obtenue.

Pour l'instillation, les lyophylisats de l'invention sont reconstitués dans un véhicule isotonique, par exemple une solution 20 isotonique. Pour l'utilisation dans la pratique, par conséquent, les lyophylisats sont fournis à l'utilisateur, c'est-à-dire à la personne qui va procéder à l'instillation, par exemple le patient, avec le véhicule isotonique dans lequel le lyophylisat doit être reconstitué.

25 Selon une autre forme de mise en oeuvre, la présente in vention concerne également un kit, un conditionnement ou un dispositif distributeur contenant ou comprenant a) un lyophylisat selon la présente invention et b) un véhicule isotonique approprié pour l'instillation oculaire, les composés a) et b) se trouvant séparé-30 ment dans ledit système.

Le véhicule b) peut comprendre par exemple un sucre isotonique, par exemple une solution de glucose. Le véhicule b) comprend de préférence une solution isotonique de sel. Il comprend de préférence une solution isotonique de chlorure de sodium.

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Le lyophylisat a) et le véhicule b) sont de préférence tous les deux présents sous une forme unitaire fixe dans ledit kit, conditionnement ou dispositif distributeur, la quantité de b) dans chaque forme unitaire fixe étant suffisante pour reconstituer 5 une forme unitaire fixe de i). Les quantités et les proportions relatives de a) et de b) appropriées correspondent à celles décrites précédemment.

Les kits, conditionnements et dispositifs distributeurs appropriés comprennent, comme indiqué ci-dessus, par exemple les 10 composants a) et b) dans des récipients séparés. Selon une autre possibilité, les composants a) et b) sont mis dans des chambres ou des compartiments séparés d'un même récipient. De préférence, les kits, conditionnements ou dispositifs distributeurs sont également pourvus de moyens destinés a faciliter la réunion dudit lyophylisat 15 a) et dudit véhicule b), par exemple lorsque a) et b) se trouvent dans les compartiments séparés d'un même récipient, par exemple une pipette ou un dispositif similaire. Lorsque a) et b) sont maintenus dans des chambres ou des compartiments séparés d'un même récipient, ce dernier peut avoir par exemple la forme d'un réservoir pour dis-20 positif distributeur de gouttes pour les yeux a chambres jumelées, analogue au réservoir des seringues a chambres jumelées, dans lequel a) et b) sont maintenus séparés avant d'être utilisés et ledit réservoir étant pourvu de moyens permettant de réunir rapidement a) et b) et de les agiter pour provoquer la reconstitution. De tels 25 récipients sont connus dans la technique. Habituellement, le réservoir est fourni séparément et est pourvu de moyens permettant de fixer à l'une des extrémités le dispositif distributeur, par exemple un compte-gouttes pour les yeux, et/ou des moyens permettant d'introduire un piston plongeur a l'autre extrémité. Selon une va-30 riante, le réservoir est divisé en deux compartiments par une paroi intermédiaire élastique mobile à l'intérieur du réservoir, par exemple en matière plastique ou en caoutchouc. Le réservoir comporte sur le coté un conduit allant de la paroi intermédiaire vers l'extrémité du réservoir où doit être adapté le compte-gouttes.

35 Lorsqu'on actionne le piston, la paroi intermédiaire est déplacée - 10 - jusqu'à une position adjacente du conduit, au-delà de l'entrée du conduit. Dans cette position, le conduit permet la communication entre les deux compartiments. Si l'on continue d'actionner le piston, le contenu du compartiment comprimé par le piston est propulsé 5 dans le compartiment comportant le compte-gouttes. Une nouvelle action sur le piston après avoir mélangé le contenu des deux compartiments, provoque l'écoulement de la formulation par le compte-gouttes. Pour la mise en oeuvre de la présente invention, a) se trouve de préférence dans le compartiment comportant le compte-10 gouttes et b) dans l'autre compartiment.

La présente invention concerne également une préparation pour l'instillation oculaire qui comprend un lyophylisat selon l'invention reconstitué dans un véhicule isotonique comme décrit précédemment.

15 Les exemples suivants illustrent la présente invention:

Exemples 1. Lyophylisat de bromocriptine 20

Ingrédients Quantité A) Mésylate de bromocriptine 1,806 g B) Eau distillée env. 2,5 litres 25 C) Acide méthanesulfonique à 10 % 4,8 g D) Kollidon 17 PF 150,0 g

El) Chlorure de benzalkonium l,575*g dans E2) Eau distillée 20,0 g F) Eau distillée q.s.p. 3,0 litres * plus un excès de 5 % en raison des pertes durant l'opération.

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Sous agitation, on met A en suspension dans B et on ajoute ensuite C, puis D. On dissout El dans E2 en chauffant légèrement et on ajoute E^ + E2 à A + B + C + D. On ajoute enfin F au volume final indiqué, et on soumet le tout a une double filtration en utili-5 sant un appareil de filtration Milli pore 142 mm et un filtre Pal 1 Ultipore, NM 0,2 my, la seconde filtration étant effectuée sous une pression de 0,5 bar (point d'ébullition = 2,6 bar). On verse le filtrat obtenu par portions de 2,0 ml dans des flacons d'une contenance de 10 ml et on le lyophylise en utilisant un appareil 10 Usifroid SMH. On introduit ensuite du gaz dans les flacons et on les ferme dans un séchoir à congélation. Toute l'opération est effectuée dans des conditions stériles appropriées. Chaque flacon contient du lyophylisat de bromocriptine selon l'invention comprenant A, C, D et El dans les quantités suivantes: A) 1,204 mg (1,147 15 mg de mêsylate = 1 mg de base; la quantité de mésylate comprend un excès de 5 %); C) 0,32 mg; D) 100 mg; El) 1,05 mg.

2. Véhicule isotonique 20 Comme véhicule isotonique pour la reconstitution du lyo phylisat mentionné ci-dessus, on emploie une solution isotonique de NaCl a usage pharmaceutique. On met cette solution dans des flacons sous une forme unitaire fixe. Chaque flacon contient 2 ou 4 ml de véhicule.

25 3. Reconstitution de 1 avec 2

On effectue la reconstitution du lyophylisat 1 avec le véhicule 2 en introduisant ce dernier dans les flacons qui contien-30 nent 1, par exemple au moyen d'une seringue ou d'une pipette et, si nécessaire, en secouant. On obtient une solution limpide incolore ayant un pH d'environ 3,63 et une concentration en bromocriptine base de 0,05 % ou 0,025 % environ, la solution étant appropriée pour l'instillation oculaire.

- 12 - 4. Essai de stabilité

La détermination de la stabilité des lyophylisats selon l'invention après la reconstitution, est, de façon appropriée, ef-5 fectuée conformément aux méthodes classiques, en utilisant par exemple des compositions d'essai qui contiennent le lyophylisat 1 dissous dans 10 ml de véhicule isotonique décrit au point 2. On a constaté que ces compositions sont essentiellement stables, par exemple qu'elles peuvent être conservées jusqu'à 3 semaines a 5°C 10 et jusqu'à 10 jours à température ambiante, sans détérioration ou précipitation visibles. Dans un tel essai, on a trouvé que la perte de substance active, par exemple par décomposition telle que déterminée par la technique HPLC courante, était par exemple de Tordre de 10 % ou moins après 10 jours à environ 21°C, ou de Tordre de 5 % 15 ou moins après 21 jours à environ 5°C.

»,

Claims (16)

1. Un lyophylisat comprenant i) la bromocriptine ou un sel d'addition d'acide de ce 5 composé comme substance active, ledit lyophylisat étant capable de reconstitution dans un véhicule isotonique pour donner une formulation stable appropriée pour l'instillation oculaire.

2. Un lyophylisat selon la revendication 1 comprenant 10 ii) du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation.

3. Un lyophylisat comprenant i) la bromocriptine ou un sel d'addition d'acide de composé comme substance active, et ii) du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation, 15 ledit lyophylisat étant capable de reconstitution dans un véhi- isotonique pour donner une formulation appropriée pour l'instillation oculaire.

4. Un lyophylisat selon les revendications 2 ou 3 comprenant ii) du chlorure de benzalkonium comme unique agent de conserva- 20 tion.

5. Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 comprenant iii) un acide lyophylisable, i) un sel d'addition d'acide de la bromocriptine avec ledit 25 acide, et iv) une matrice pour lyophylisat.

6. Un lyophylisat selon Tune quelconque des revendications 1 a 4, caractérisé en ce que i) est le mésylate de bromocriptine, iii) est l'acide méthane-suifonique et iv) signifie une matrice po-30 lymère.

7. Un lyophylisat selon la revendication 6, caractérisé en ce que iv) est une polyvinylpyrrolidone. » - 14 -

8.- Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 2 a 7, caractérisé en ce que i) et ii) sont présents dans un rapport d'environ 1:0,1 a 2,0 parties en poids par rapport à la quantité de bromocriptine base dans i).

9. Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 5 a 8, caractérisé en ce que i) et iii) sont présents dans un rapport d'environ 1:0,1 a 1,0 partie en poids par rapport a la quantité de bromocriptine base dans i).

10. Un lyophylisat selon Tune quelconque des revendications 5 10 à 9, caractérisé en ce que i) et iv) sont présents dans un rapport d'environ 1:25 à 500 parties en poids par rapport a la quantité de bromocriptine base dans i).

11. Un lyophylisat selon l’une quelconque des revendications 1 a 10, caractérisé en ce qu'il comprend entre environ 0,1 et 15 environ 5,0 % en poids de bromocriptine base ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de ce composé.

12. Un lyophylisat selon Tune quelconque des revendications 1 a 11, caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme unitaire fixe comprenant entre environ 1,0 et environ 100 mg de 20 lyophylisat par forme unitaire.

13. Un kit, conditionnement ou dispositif distributeur contenant ou comprenant a) un lyophylisat selon Tune quelconque des revendications 1 à 12 et b) un véhicule isotonique approprié pour l'instillation oculaire, les composants a) et b) se trou-25 vant séparément dans ledit kit, conditionnement ou dispositif distributeur.

14. Un kit, conditionnnement ou dispositif distributeur selon la revendication 13, caractérisé en ce que le véhicule b) comprend une solution isotonique d'un sel anionique. 30 15.- Une formulation pour l'instillation oculaire, caractérisée en ; ce qu'elle comprend a) un lyophylisat selon Tune quelconque des revendications 1 a 12, reconstitué dans b) un véhicule c isotonique tel que défini à la revendication 13 ou 14. U - 15 -

16.- Un kit, conditionnement, dispositif distributeur ou formulation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, comprenant a) et b) dans le rapport environ 1 mg de a): environ 0,05 à environ 0,01 ml de b).

17. Un kit, conditionnement, dispositif distributeur ou formulation selon la revendication 16, caractérisé en ce que a) comprend environ 1,0 % en poids de bromocriptine base ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de ce composé.