BE1005808A5

BE1005808A5 - Medicaments pour traiter les troubles gastro-intestinaux.

Info

Publication number: BE1005808A5
Application number: BE9200815A
Authority: BE
Inventors: Andrew Alexander Mccolm
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1991-09-20
Filing date: 1992-09-18
Publication date: 1994-02-01
Also published as: HU211170A9; CY2012A; FR2682040B1; IT1262993B; FR2682040A1; GB2259647A; EP0533281A1; NO301456B1; ITRM920681A1; EP0533281B1; ITRM920681A0; GB9219749D0; IL103213A0; PT533281E; KR100257367B1; US5674858A; ES2188582T3; HK78197A; DE69232864T2; US5668130A

Abstract

L'invention concerne l'utilisation (i) de citrate de ranitidine bismuth et (ii) d'un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori en vue du traitement ou de la prévention de troubles gastrointestinaux. L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à la fois (i) et (ii) et des procédés pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant (i) et (ii).

Description


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  Médicaments pour traiter les troubles gastrointestinaux 
La présente invention concerne le traitement de troubles gastrointestinaux. De manière plus particulière, elle est relative à l'administration conjointe d'un sel formé entre la ranitidine et un complexe du bismuth avec un acide carboxylique, et d'antibiotiques. 



   Dans le mémoire descriptif du brevet UK publié   n    2220937A, nous décrivons et revendiquons des sels formés entre la ranitidine et un complexe du bismuth avec un acide carboxylique, plus particulièrement l'acide tartrique et, tout spécialement, l'acide citrique. Un sel de ce genre est le complexe de bismuth   (3)   et du 2hydroxy-l, 2,3-propanetricarboxylate de   N-/'2-/Y/'5-/'   (diméthylamino)   méthyl7-2-furanyl7mêthyl7thio7éthyl7-N'-mé-   thyl-2-nitro-l,   1-éthènediamine,   également connu sous le nom de citrate de ratinitine bismuth. 



   Les sels décrits dans le mémoire descriptif du 
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 brevet UK n  2220937A possèdent des propriétés antisécrétrices H2-antagonistes, associées à la ranitidine, alliée à une activité antibactérienne contre Helicobacter pylori (antérieurement Campylobacter pylori). En outre, ces sels possèdent des propriétés cytoprotectrices et manifestent une activité contre les pepsines gastriques humaines avec une inhibition préférentielle de la pepsine 1, une pepsine isozyme associée à l'ulcère peptique.

   Les sels décrits dans le mémoire descriptif du brevet UK   n  2220937A   possèdent une combinaison particulièrement avantageuse de propriétés pour le traitement de troubles gastrointestinaux, plus particulièrement des maladies à ulcères peptiques et d'autres états gastroduodénaux, par exemple la gastrite et la dyspepsie non ulcéreuse. 



   Nous avons montré que l'activité antibactérienne du citrate de ranitidine bismuth contre des organismes 

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 Helicobacter pouvait être notablement augmentée par l'administration conjointe du composé avec un ou plusieurs antibiotiques. 



   Selon l'un de ses aspects, la présente invention a par conséquent pour objet (i) l'utilisation de citrate de ranitidine bismuth et (ii) d'un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori pour la fabrication de médicaments pour l'usage simultané, séparé ou séquentiel, en vue du traitement ou de la prévention de troubles gastrointestinaux. 



   L'expression"trouble gastrointestinal"telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire désigne une maladie ou tout autre trouble des voies gastrointestinales, y compris, par exemple, un trouble qui ne se manifeste pas par la présence d'ulcérations de la muqueuse gastrique (par exemple gastrite, dyspepsie non ulcéreuse, maladie du reflux oesophagien et troubles de la motilité gastrique) une maladie peptique ulcéreuse (par exemple une maladie à ulcère gastrique et duodénal). 



   On administre de préférence le citrate de ranitidine conjointement avec un ou deux antibiotiques, mais, dans des cas particulièrement difficiles, trois antibiotiques peuvent être nécessaires. 



   On peut utiliser une large gamme d'antibiotiques conformément à la présente invention, y compris, par exemple, les antibiotiques du type des nitroimidazoles (par exemple tinidazole ou métronidazole), des tétracyclines (par exemple tétracycline, doxycycline et minocycline), des pénicillines (par exemple amoxycilline, ampicilline et mezlocilline), des céphalosporines (par exemple céfachlor, céfadroxil, céphradine, céfuroxime, céfuroxime axétil, céphalexine, céfpodoxime proxétil, 
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 céftazidime et céftriaxone), des carbopénèmes (par exemple imipénème et méropénème), des aminoglycosides (par exemple parmonycine), des antibiotiques du type des 

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 macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine et azithromycine), des antibiotiques du type des lincosamides (par exemple clindamycine),

   des 4-quinolones (par exemple ofloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine et norfloxacine), des rifamycines (par exemple la rifampicine), la nitrofurantoine et des dérivés de l'acide 10-   (1-hydroxyéthyl) -ll-oxo-azatricycloj7.   2.0. 0.3.   8/undéc-2-   ène-2-carboxylique décrits dans le mémoire descriptif du brevet européen publié   n  0416953   et le mémoire descriptif de la demande de brevet internationale publiée   n      W092/03437.   



   On préfère dans l'ensemble des antibiotiques que l'on peut administrer par la voie orale. A titre d'exemples d'antibiotiques de ce genre, on peut citer le métronidazole, la tétracycline (plus spécialement sous forme de chlorhydrate de tétracycline), l'amoxycilline, le céfuroxime axétil et la clarithromycine. 



   Les combinaisons préférées comprennent le citrate de ranitidine bismuth et le métronidazole ; le citrate de ranitidine bismuth et la tétracycline ; le citrate de ranitidine bismuth et le céfuroxime axétil ; le citrate de ranitidine bismuth et l'amoxycilline ; le citrate de ranitidine bismuth et la clarithromycine ; le citrate de ranitidine bismuth, le métronidazole et l'amoxycilline ; le citrate de ranitidine bismuth, le métronidazole et la tétracycline ; et le citrate de ranitidine bismuth, la tétracycline et la clarithromycine. 



   Des combinaisons de citrate de ranitidine bismuth et de céfuroxime et de citrate de rantidine bismuth, de céfuroxime et de métronidazole, sont également préférées. 



   Des combinaisons tout particulièrement avantageuses comprennent le citrate de ranitidine bismuth administré conjointement avec du métronidazole, de la tétracycline, du métronidazole ou de amoxycilline, ou du métronidazole 

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 et de la tétracycline. De telles combinaisons ont fait preuve d'un effet antibactérien synergique contre Helicobacter pylori in vitro et contre Helicobacter mustelae in vivo dans des furets.

   Ainsi, par exemple, au cours d'études de combinaison in vivo, on a constaté que l'administration conjointe de citrate de ranitidine bismuth avec un ou deux antibiotiques tels qu'énumérés plus haut, produisait un niveau d'activité antibactérienne contre Helicobacter mustelae qui était meilleur que celui manifesté par les ingrédients actifs individuellement, ou, dans le cas de l'administration conjointe avec deux antibiotiques, celle montrée par les deux antibiotiques ensemble. 



   On administre de préférence le citrate de ranitidine bismuth et le ou les antibiotiques de préférence conjointement sous la forme de compositions pharmaceutiques séparées pour l'utilisation simultanée et/ou séquentielle. En alternative, on peut administrer le citrate de ranitidine bismuth et le ou les antibiotiques sous forme d'une composition pharmaceutique unique à usage oral, comprenant des proportions efficaces des ingrédients actifs. 



   Par conséquent, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un produit contenant (i) du citrate de ranitidine bismuth et (ii) deux ou plus de deux antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori, sous forme d'une préparation combinée destinée à l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle pour traiter ou prévenir des troubles gastrointestinaux. 



   Lorsque l'on administre le citrate de ranitidine bismuth et le ou les multiples antibiotiques sous forme de préparations séparées, chacun des antibiotiques peut être commodément fourni de la manière connue des spécialistes et/ou commercialement pour les composés concernés. L'administration à la fois du citrate de ranitidine 

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 bismuth et du ou des antibiotiques par la voie orale est le mode d'administration préféré, bien que le ou les antibiotiques, lorsque cela se révèle approprié, peuvent également être donnés par une autre voie, par exemple parentérale (par exemple intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée). 



   On peut commodément présenter le citrate de ranitidine bismuth sous forme de comprimés (y compris des comprimés pouvant être mâchés), des gélules (que ce soit du type dur ou mou), ou sous forme d'une préparation liquide, comme on le décrit, par exemple, dans le mémoire descriptif des brevets UK nos. 2220937A et 2248185A. Dans l'ensemble, on préfère des comprimés. 



   Comme on l'a précédemment mentionné, on peut administrer le citrate de ranitidine bismuth et le ou les antibiotiques sous forme d'une composition pharmaceutique unique destinée à l'usage oral. Ainsi, selon un autre aspect de la présente invention, cette dernière a pour objet une composition pharmaceutique, destinée à l'usage par la voie orale en médecine humaine ou vétérinaire, qui comprend du citrate de ranitidine bismuth et un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori. On peut présenter ces compositions d'une manière classique en utilisant des excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables, selon que les besoins l'exigent.

   Ainsi, on peut préparer la composition par des méthodes classiques avec des excipients ou véhicules supplémentaires, comme des liants (par exemple amidon de mais prégélatinisé, polyvinylpyrrolidone ou hydroxypropylméthylcellulose), les charges (par exemple lactose, cellulose microcristalline ou phosphate hydrogéné de calcium), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc ou silice), des agents de désintégration (par exemple amidon ou amidon glycolate de sodium), ou des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de 

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 sodium). On peut ajouter un sel alcalin du type décrit dans le mémoire descriptif du brevet UK   n  2248185A   ou améliorer la vitesse de désintégration et/ou de la dissolution de la composition. On peut enroiber les comprimés par des procédés bien connus des spécialistes.

   Les préparations peuvent aussi contenir des agents aromatisants, colorants et/ou édulcorants, selon les besoins. 



   On peut préparer les compositions selon les techniques classiques bien connues de l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, on peut mutuellement mélanger le citrate de ranitidine bismuth et le ou les antibiotiques, si on le souhaite, avec des excipients appropriés. 



  On peut préparer des comprimés, par exemple, par compression directe d'un tel mélange. On peut préparer des gélules en introduisant le mélange en même temps que les excipients convenables dans des gélules en gélatine, en utilisant une machine de remplissage convenable. 



   Lorsque l'on administre le citrate de rantidine bismuth et le ou les antibiotiques sous forme de composition pharmaceutique unique destinée à l'usage oral, on préfère que la composition se présente sous la forme d'une gélule ou, plus particulièrement, d'un comprimé. 



   Des compositions pharmaceutiques orales à faible densité de tassement, comprenant un agent pharmaceutique contenant du bismuth soluble, y compris du citrate de ranitidine bismuth, comprenant éventuellement aussi un antibiotique inhibiteur de Helicobacter pylori, ont été récemment décrites dans le mémoire descriptif de la demande de brevet internationale   n    W092/11849. Par conséquent, selon un autre de ses aspects, la présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'usage oral, qui comprend du citrate de ranitidine bismuth et un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori où la densité de 

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 tassement de la composition n'est pas inférieure à 1 g/ml. 



   Les compositions à utiliser conformément à la présente invention peuvent, si on le souhaite, être présentées sous forme d'un emballage ou d'un dispositif distributeur qui contient une ou plusieurs doses unitaires contenant les ingrédients actifs. L'emballage peut, par exemple, être constitué par une feuille de métal ou de matière plastique, comme un conditionnement du type blister. Lorsque le citrate de ranitidine bismuth et le ou les multiples antibiotiques sont destinés à l'administration sous forme de compositions séparées, on peut les présenter sous la forme de, par exemple, un conditionnement multiple (par exemple double). 



   Ainsi, conformément à un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet un conditionnement à récipients multiples à utiliser pour le traitement ou la prévention de troubles gastrointestinaux, l'un des récipients contenant du citrate de ranitidine bismuth et le ou les autres contenant un antibiotique inhibiteur de Helicobacter pylori. 



   Les doses auxquelles on peut administrer le citrate de ranitidine bismuth et le ou les multiples antibiotiques à l'homme (par exemple d'un poids corporel d'approximativement 70 kg), dépendent du mode d'administration de l'antibiotique et de la nature et de la gravité de l'état à traiter. Il faut comprendre qu'il peut être nécessaire de faire varier la dose de manière routinière en fonction de l'âge et du poids du patient. 



   Une dose proposée de citrate de ranitidine bismuth à utiliser conformément à la présente invention varie de 150 mg à 1,5 g, de préférence de 200 à 800 mg par dose unitaire. On peut administrer la dose unitaire, par exemple, 1 à 4 fois par jour. 



   On peut commodément administrer le ou les multiples 

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 antibiotiques à des doses qui varient dans la plage de dosage normale à laquelle le ou les composés sont thérapeutiquement efficaces, ou en doses supérieures si on le souhaite. Le ou les antibiotiques peuvent être administrés une ou plusieurs fois par jour selon qu'il convient. 



   Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé de traitement ou de prévention de troubles gastrointestinaux chez un être humain ou un animal, caractérisé en ce que l'on administre au sujet concerné des proportions efficaces de citrate de ranitidine bismuth et d'un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori
Les procédés conformes à la présente invention comprennent l'administration du ou des antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori et de citrate de ranitidine bismuth que ce soit concurramment ou non concurramment.

   Comme on l'utilise dans le présent mémoire, l'administration concourante signifie que les agents sont administrés dans les 24 heures les uns par rapport aux autres, tandis que l'administration non concourante signifie que les agents sont administrés les uns à part des autres en périodes séparées de plus de 24 heures. Lorsque les agents sont administrés concurramment, il peut être préférable de les administrer en l'espace d'environ 1 heure les uns par rapport aux autres ou, plus avantageusement, en l'espace d'environ 5 minutes les uns par rapport aux autres. 



   Pour les procédés selon la présente invention, la durée d'administration des agents au cours d'un dosage concourant ou non concourant variera en fonction du trouble gastrointestinal spécifique à traiter. Cependant, un régime typique consisterait à administrer le citrate de ranitidine bismuth pendant 4 à 8 semaines et d'administrer au cours de cette période un ou plusieurs 

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 antibiotiques pendant 1 à 2 semaines. 



   Comme on l'a mentionné plus haut, certaines combinaisons de citrate de ranitidine bismuth et d'antibiotiques ont révélé l'existence d'un effet synergique in vitro contre Helicobacter pylori et in vivo contre Helicobacter mustelae. 



  Méthodologie de synergie in vitro
On a mesuré la synergie en fonction du taux de mortalité observé en concentrations bactéricides minimales (MBC) en utilisant la méthode au panneau contrôleur de microtitrage    bidimensionnel.   Le panneau contrôleur est obtenu en diluant sériellement l'agent A avant l'addition aux plaques. On dilue ensuite l'agent B dans les puits contenant A jusqu'à un volume final de 50 , ul. On inocule ensuite chaque puits de 50 ul de H. pylori cultivé dans un bouillon et on incube les plaques à   37 C.   On prélève ensuite des échantillons des plaques au bouts de 24,48 et 72 heures pour déterminer la croissance de H. pylori en utilisant une échelle quantitative 0-6. On a ensuite déterminé les concentrations inhibitrices fractionnaires (FIC) à partir d'isobologrammes bidimensionnels.

   Un indice FIC moyen inférieur à synergie
Pour confirmer la synergie, des études temps mort utilisant les combinaisons apparemment efficaces ont ensuite été réalisées dans des bouillons de culture de 3 ml. 
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  Indice FIC = FICA + FICB où FICA = MBCn presence e B MBCA et FICB =MBCen présence de. A MBC, 

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 Méthodologie de synergie in vivo
On a traité des furets naturellement colonisés par H. mustelae par soit du citrate de ranitidine (24 mg/kg), de l'amoxycilline et du métronidazole (10 mg/kg et 20 mg/kg respectivement), soit par la combinaison des 3 agents. On a administré les composés par la voie orale trois fois par jour pendant 28 jours, à l'exception du métronidazole (jour 0-9 seulement). On a vérifié la fréquence de colonisation apparente à partir de biopsies antrales gastriques obtenues par endoscopie avant, pendant et après la phase thérapeutique. Une biopsie de culture-positive signifie que le composé est toujours colonisé. 



  Résultats
In vitro, la combinaison du citrate de ranitidine bismuth et de tétracycline, de métronidazole, d'amoxycilline ou de céfuroxime a manifesté un effet synergique. en effet, la combinaison du citrate de ranitidine bismuth et de tétracycline ou de métronidazole a donné un indice FIC moyen inférieur à 0,5. 



   In vivo, la combinaison du citrate de ranitidine bismuth et du métronidazole et de l'amoxycilline s'est révélée être supérieure au citrate de ranitidine bismuth seul ou aux antibiotiques seuls et a conduit à l'éradication de 2 infections sur 6. Les groupes traités par le citrate de rantidine seul ou les antibiotiques seuls n'ont pas donné d'éradication mais révélèrent une bonne suppression. L'élimination du métronidazole du régime après 10 jours de dosage a donné une rechute subséquente d'infections le jour 28, particulièrement dans le cas du groupe traité au métronidazole/amoxycilline. 



  Références 1. Berenbaum, M. C., Applied Microbiology 16 : 890-895, 

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1968. 



  2. McLaren, A and McDowell, S. R., Irish Journal of
Medical Science, 5th Workshop on Gastroduodenal
Pathology and Helicobacter pylori, p98 (1992).

Claims

Revendications 1. Utilisation de (i) citrate de ranitidine bismuth et (ii) de un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori pour la fabrication de médicaments destinés à l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle pour traiter ou prévenir des troubles gastrointestinaux.
2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que les composés (i) et (ii) sont présentés sous forme de compositions séparées pour l'usage précité.
3. Produit contenant des composés (i) et (ii) tels que définis dans la revendication 1, sous forme d'une préparation combinée en vue de l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle pour traiter ou prévenir des troubles gastrointestinaux.
4. Composition pharmaceutique, destinée à l'usage oral, caractérisée en ce qu'elle comprend à la fois un composé (i) et un composé (ii) tels que définis dans la revendication 1, en même temps qu'un excipient ou véhicule pharmaceutique.
5. Utilisation, produit ou composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que (ii) est constitué par un ou plusieurs antibiotiques choisis parmi le métronidazole, la tétracycline, l'amoxycilline, le céfuroxime axétil et la clarithromycine.
6. Utilisation, produit ou composition suivant la revendication 5, caractérisé en ce que (ii) est choisi parmi le métronidazole, la tétracycline, le céfuroxime axétil, l'amoxycilline, la clarithromycine, le métronidazole et l'amoxycilline, le métronidazole et la tétracycline et la tétracycline et la clarithromycine.
7. Utilisation, produit ou composition suivant la <Desc/Clms Page number 13> revendication 6, caractérisé en ce que (ii) est choisi parmi le métronidazole, la tétracycline, le métronidazole et l'amoxycilline et le métronidazole et la tétracycline.
8. Utilisation ou produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que (ii) est choisi parmi le céfuroxime et le céfuroxime et le métronidazole.
9. Utilisation ou produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les composés (i) et (ii) se présentent sous des formes qui conviennent à l'administration orale.
10. Utilisation ou produit suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé (i) se présente sous forme d'un comprimé.
11. Conditionnement à récipients multiples à utiliser pour le traitement ou la prévention de troubles gastrointestinaux, l'un des récipients contenant (i) et les ou les autres récipients contenant (ii) comme définis dans les revendications précédentes.
12. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, ou un conditionnement suivant la revendication 11, en association avec des instructions pour l'utilisation à la fois de (i) et de (ii) pour le traitement ou la prévention de troubles gastrointestinaux.
13. Procédé de préparation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que l'on mélange mutuellement (i) et (ii), si on le souhaite, avec des excipients appropriés.
14. Procédé de traitement ou de prévention de troubles gastrointestinaux chez l'homme ou chez l'animal, caractérisé en ce que l'on administre au sujet concerné des proportions efficaces de composés (i) et (ii) tels que définis dans les revendications précédentes.
15. Composition pharmaceutique, destinée à l'adminis- <Desc/Clms Page number 14> tration par la voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend à la fois (i) du citrate de ranitidine bismuth et (ii) un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori, où la densité de tassement de la composition n'est pas inférieure à l g/ml.